Пептид, родственный гену кальцитонина - Calcitonin gene-related peptide

кальцитонин-родственный полипептид альфа
Идентификаторы
СимволКАЛКА
Альт. символыCALC1
Ген NCBI796
HGNC1437
OMIM114130
RefSeqNM_001741
UniProtP06881
Прочие данные
LocusChr. 11 p15.2
родственный кальцитонину полипептид, бета
Идентификаторы
СимволCALCB
Альт. символыCALC2
Ген NCBI797
HGNC1438
OMIM114160
RefSeqNM_000728
UniProtP10092
Прочие данные
LocusChr. 11 п14.2-п12

Пептид, родственный гену кальцитонина (CGRP) является членом кальцитонин семья пептиды, который у человека существует в двух формах: α-CGRP и β-CGRP, также известный как CGRP I и CGRP II.[1] CGRP I или α-CGRP - это 37-аминокислота нейропептид и образуется из альтернативное сращивание[2] гена кальцитонина / CGRP, расположенного на хромосома 11. CGRP II или β-CGRP менее изучены. У человека β-CGRP отличается от α-CGRP тремя аминокислотами и кодируется отдельным геном в том же районе.[3] Семейство CGRP включает кальцитонин (CT), адреномедуллин (AM) и амилин (AMY).[4] В этой статье описаны основные функции CGRP, а также источники производства и синтеза. Он также знакомит с рецепторами и регуляцией CGRP, уделяя особое внимание системам человека и млекопитающих.

Функция

CGRP производится как в периферийных, так и в центральных нейроны.[5] Это мощный пептид сосудорасширяющее средство и может функционировать в передаче ноцицепция.[6][7] в спинной мозг, функция и экспрессия CGRP могут различаться в зависимости от места синтеза. CGRP происходит в основном из клеточных тел двигательные нейроны при синтезе в брюшной рог спинного мозга и может способствовать регенерации нервной ткани после травмы. И наоборот, CGRP происходит из ганглия задних корешков, когда он синтезируется в дорсальном роге спинного мозга, и может быть связан с передачей боли.[8] В сосудистой системе тройничного нерва тела клеток на тройничный узел являются основным источником CGRP. Считается, что CGRP играет роль в сердечно-сосудистом гомеостазе и ноцицепции. В сердце CGRP действует хронотропно, увеличивая частоту сердечных сокращений.[9] Помимо этих атрибутов, известно, что CGRP модулирует вегетативную нервную систему и играет роль в приеме пищи.[10]

CGRP оказывает умеренное влияние на гомеостаз кальция по сравнению с его обширным действием в других областях, таких как вегетативная нервная система.

Аппетит

Как нейропептид CGRP действует как подавитель аппетита и способствует секреции желудочного сока.[9] Он также участвует в температурном гомеостазе, увеличивает частоту сердечных сокращений и играет роль в паракринном высвобождении гормонов гипофиза.[9] Из-за этих характеристик было сказано, что CGRP действует больше как нейротрансмиттер, чем как гормон. [9]

Рецепторы

CGRP опосредует свои эффекты через гетеромерный рецептор, состоящий из Рецептор, связанный с G-белком называется рецептором кальцитонина, подобным рецептору (CALCRL ) и белок, модифицирующий активность рецептора (RAMP1 ).[11] Рецепторы CGRP обнаруживаются по всему телу, что позволяет предположить, что этот белок может модулировать различные физиологические функции во всех основных системах (например, респираторный, эндокринный, желудочно-кишечный, невосприимчивый, и сердечно-сосудистый ).[12] Внеклеточная петля номер 2 является фундаментальной для индуцированной лигандом активации с ключевыми взаимодействиями R274 / Y278 / D280 / W283.[13]

Регулирование

Регуляция гена пептида, связанного с геном кальцитонина (CGRP), частично контролируется экспрессией сигнальный путь митоген-активируемых протеинкиназ (MAPK),[14] цитокины Такие как TNFα [15] и iNOS.[16]

5HT1 рецептор агонисты, Такие как суматриптан, увеличивают внутриклеточный кальций, что вызывает снижение активности промотора CGRP.[14]

Рецептор CGRP обнаружен в миелинизированном аксоне A-волокон, который необходим для специфичности лиганда и функции рецептора. Рецептор CGRP имеет три субъединицы: белок 1, модифицирующий активность рецептора (RAMP1), кальцитонин-подобный рецептор (CLR) и белок компонента рецептора (RCP).[17] Сложный центральный рецептор представляет собой связанный с G-белком рецептор, подобный рецептору кальцитонина (CALCRL), который необходим для CGRP и адреномедуллина (рецепторы AM). Для функции CGRP CALCRL должен совпадать с RAMP1, где расположен лиганд-связывающий домен CGRP. Он также включает два цитоплазматических белка, которые связываются с CALCRL-RAMP1, чтобы сформировать сигнальную трансдукцию. CALCRL содержит субъединицу Gα, которая активирует аденилатциклазу и цАМФ-зависимые сигнальные пути. Рецептор-опосредованная трансдукция увеличивает внутриклеточный цАМФ, активирующий протеинкиназу А, что приводит к фосфорилированию нескольких мишеней, включая калий-чувствительные АТФ-каналы (КАТФ-каналы), киназы, связанные с внеклеточными сигналами, и факторы транскрипции, такие как цАМФ-чувствительный элемент-связывающий белок (CREB). В гладких мышцах нервно-сосудистой области повышение цАМФ при активации CGRP приводит к расширению кровеносных сосудов. Хроническое воздействие CGRP вызывает деградацию лизосом.[18]

Исследование

Дальнейшая информация: Антагонист рецепторов пептидов, связанных с геном кальцитонина

Сообщалось о повышенных уровнях CGRP в мигрень и заболевание височно-нижнечелюстного сустава пациенты, а также множество других заболеваний, таких как сердечная недостаточность, гипертония и сепсис.[19][20][21][22][23][24][25]

Появляется все больше свидетельств того, что CGRP может быть выгодный в предупреждении развития артериальной гипертензии и сердечно-сосудистых патологий, связанных с артериальной гипертензией.[26] Профилактическая терапия пептидами, связанными с геном кальцитонина (CGRP), может иметь неизвестные последствия для фертильности у женщин детородного возраста. Это вызывает особую озабоченность, поскольку женщины (16,6%) более генетически предрасположены к мигрени, чем мужчины (7,5%).[27]

Доклинические данные свидетельствуют о том, что во время мигрень, активировали первичные сенсорные нейроны (ноцицепторы менингеальной оболочки) в тройничный узел высвобождают CGRP из периферически выступающих нервных окончаний, расположенных внутри мозговые оболочки.[28][25] Затем этот CGRP связывается и активирует рецепторы CGRP, расположенные вокруг менингеальных сосудов, вызывая вазодилатацию, тучная клетка дегрануляция и плазма экстравазация.[12][28][29][30] Наблюдения за людьми также подтвердили роль CGRP в патофизиологии мигрени. Активация первичных сенсорных нейронов в сосудистой системе тройничного нерва у человека может вызывать высвобождение CGRP. Во время некоторых приступов мигрени повышенная концентрация CGRP может быть обнаружена как в слюне, так и в плазме, взятой из внешней яремной вены.[12][28][29][30] Кроме того, внутривенное введение альфа-CGRP может вызвать головную боль у людей, предрасположенных к мигрени.[31][25]

Лекарства

Сейчас на рынке появились новые лекарства, содержащие антитела либо против самого CGRP, либо против его рецептор. Они называются моноклональными антителами (MAB) и представляют собой большие молекулы, которые не проникают через гематоэнцефалический барьер.[32] Обычно они не метаболизируются в печени и оказывают незначительное прямое влияние на метаболизм более традиционных низкомолекулярных препаратов.[33] Они также имеют относительно длительный период полураспада в организме, но их следует вводить парентерально (предпочтительно путем инъекции) из-за очень плохой абсорбции из пищеварительного тракта.[34] Доказано, что они эффективны у людей, которые испытывают мигренозные головные боли как с аурой, так и без нее, как эпизодические, так и хронические. Это первый класс профилактических препаратов, изначально разработанный и одобренный для людей с мигренью.[25] Моноклональный означает, что все антитела сделаны из одного и того же генетического материала, хотя разные МАТ могут происходить из разных источников, например из клеток яичников хомячка, из дрожжевых клеток или из культур гуманизированных клеток. Антитела также изготавливают повторно, чтобы сделать их все идентичными, что приводит к сложным и относительно дорогостоящим производственным линиям. Антитела - это белки, которые противодействуют или мешают очень специфическим частям другого белка или участку, где белок должен связываться с рецептором. Чаще всего используется для предотвращения или борьбы с инфекциями.[35]

Первый, одобренный FDA, называется эренумаб (торговое название Aimovig), производится фармацевтическими компаниями Amgen and Novartis. Он взаимодействует с рецептором CGRP. Его вводят один раз в месяц в дозе 70 или 140 мг. Сообщалось о небольшом количестве побочных эффектов (большинство из которых связано с реакциями в месте инъекции), и у пациентов наблюдалось значительное снижение мигрени.[36][37]

Второй, одобренный FDA, называется Fremanezumab (торговое название Ajovy), выпускается фармацевтической компанией Teva. Он взаимодействует с белком CGRP, экспрессия которого связана с приступами мигрени. Его можно проводить ежемесячно или каждые три месяца, предоставляя пользователям возможности. Испытания показали уменьшение количества дней мигрени более чем на 50% у тех, кто ответил. Во время испытаний было несколько значительных побочных эффектов, большинство из которых были связаны с реакциями в месте инъекции.[38][39]

Третий, одобренный FDA, называется галканезумаб (торговое название Emgality), производится компанией Eli Lilly. Он взаимодействует с белком CGRP, экспрессия которого связана с приступами мигрени. Его вводят один раз в месяц, после первого месяца - двойную дозу. Основные побочные эффекты - реакции в месте инъекции.[40][41]

Одобрено FDA в феврале 2020 г. ubrogepant пероральный препарат, производимый компанией Allergan.

Также FDA одобрило в феврале 2020 года, эптинезумаб (Vyepti) - это внутривенное профилактическое средство от мигрени, производимое Lundbeck.

Рекомендации

  1. ^ Рассел Ф.А., Кинг Р., Смилли С.Дж., Коджи X, Brain SD (октябрь 2014 г.). «Пептид, связанный с геном кальцитонина: физиология и патофизиология». Физиологические обзоры. 94 (4): 1099–142. Дои:10.1152 / физрев.00034.2013. ЧВК  4187032. PMID  25287861.
  2. ^ Амара С.Г., Джонас В., Розенфельд М.Г., Онг Е.С., Эванс Р.М. (июль 1982 г.). «Альтернативный процессинг РНК при экспрессии гена кальцитонина генерирует мРНК, кодирующие различные полипептидные продукты». Природа. 298 (5871): 240–4. Bibcode:1982Натура.298..240А. Дои:10.1038 / 298240a0. PMID  6283379. S2CID  24188834.
  3. ^ Резаэян А.Х., Исокане Т., Нисибори М., Чиба М., Хираива Н., Йошизава М., Ясуэ Х. (октябрь 2009 г.). «Количество транскриптов alphaCGRP и betaCGRP в тканях мышей на различных стадиях развития и их участки тканевой экспрессии». Мозг и развитие. 31 (9): 682–93. Дои:10.1016 / j.braindev.2008.10.011. PMID  19062206. S2CID  21635386.
  4. ^ Эдвинссон Л. (май 2017 г.). «Тригемино-сосудистый путь: роль рецепторов CGRP и CGRP при мигрени». Головная боль. 57 Дополнение 2 (S2): 47–55. Дои:10.1111 / голов.13081. PMID  28485848.
  5. ^ Розенфельд М.Г., Мермод Дж. Дж., Амара С. Г., Суонсон Л. В., Савченко П. Е., Ривье Дж. И др. (1983). «Производство нового нейропептида, кодируемого геном кальцитонина, посредством тканеспецифического процессинга РНК». Природа. 304 (5922): 129–35. Bibcode:1983Натура.304..129р. Дои:10.1038 / 304129a0. PMID  6346105. S2CID  4322278.
  6. ^ Brain SD, Williams TJ, Tippins JR, Morris HR, MacIntyre I (1985). «Пептид, родственный гену кальцитонина, является сильнодействующим вазодилататором». Природа. 313 (5997): 54–6. Bibcode:1985Натура.313 ... 54Б. Дои:10.1038 / 313054a0. PMID  3917554. S2CID  4329128.
  7. ^ Маккаллох Дж., Уддман Р., Кингман Т.А., Эдвинссон Л. (август 1986 г.). «Пептид, родственный гену кальцитонина: функциональная роль в регуляции мозгового кровообращения». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 83 (15): 5731–5. Bibcode:1986ПНАС ... 83.5731М. Дои:10.1073 / пнас.83.15.5731. ЧВК  386363. PMID  3488550.
  8. ^ Chen LJ, Zhang FG, Li J, Song HX, Zhou LB, Yao BC и др. (Январь 2010 г.). «Экспрессия пептида, родственного гену кальцитонина, в передних и задних рогах спинного мозга после травмы плечевого сплетения». Журнал клинической неврологии. 17 (1): 87–91. Дои:10.1016 / j.jocn.2009.03.042. PMID  19969463. S2CID  29249307.
  9. ^ а б c d Норман А, Генри Х, Литвак Г. (2014). Гормоны. Амстердам: Эльзевир. п. 202. ISBN  978-0-12-369444-7.
  10. ^ Норман А, Генри Х, Литвак Г. (2014). Гормоны. Амстердам: Эльзевир. С. 201–204. ISBN  978-0-12-369444-7.
  11. ^ Пойнер Д.Р., Секстон П.М., Маршалл I, Смит Д.М., Квирион Р., Борн В. и др. (Июнь 2002 г.). «Международный союз фармакологии. XXXII. Пептиды, родственные гену кальцитонина млекопитающих, рецепторы адреномедуллина, амилина и кальцитонина». Фармакологические обзоры. 54 (2): 233–46. Дои:10.1124 / пр.54.2.233. PMID  12037140. S2CID  17302944.
  12. ^ а б c Арулмани У., Маассенванденбринк А., Вильялон К.М., Саксена ПР (октябрь 2004 г.). «Пептид, родственный гену кальцитонина, и его роль в патофизиологии мигрени». Европейский журнал фармакологии. 500 (1–3): 315–30. Дои:10.1016 / j.ejphar.2004.07.035. PMID  15464043.
  13. ^ Вулли MJ, Simms J, Mobarec JC, Reynolds CA, Poyner DR, Conner AC (октябрь 2017 г.). «Понимание молекулярных функций второй внеклеточной петли (ECL2) рецептора пептида, связанного с геном кальцитонина (CGRP), с использованием комплексного подхода к мутагенезу» (PDF). Молекулярная и клеточная эндокринология. 454: 39–49. Дои:10.1016 / j.mce.2017.05.034. PMID  28572046. S2CID  13779528.
  14. ^ а б Дарем П.Л., Руссо А.Ф. (февраль 2003 г.). «Стимуляция энхансера пептида, связанного с геном кальцитонина, с помощью митоген-активируемых протеинкиназ и подавление лекарственным средством от мигрени в нейронах тройничных ганглиев». Журнал неврологии. 23 (3): 807–15. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.23-03-00807.2003. ЧВК  6741928. PMID  12574409.
  15. ^ Шеферс М., Свенссон К.И., Соммер С., Соркин Л.С. (апрель 2003 г.). «Фактор некроза опухоли-альфа вызывает механическую аллодинию после перевязки спинномозгового нерва путем активации p38 MAPK в первичных сенсорных нейронах». Журнал неврологии. 23 (7): 2517–21. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.23-07-02517.2003. ЧВК  6742090. PMID  12684435.
  16. ^ Ли Дж., Резюме Ваузе, Дарем, Польша (февраль 2008 г.). «Стимуляция пептида, связанного с геном кальцитонина, синтеза оксида азота и высвобождения из глиальных клеток тройничного ганглия». Исследование мозга. 1196: 22–32. Дои:10.1016 / j.brainres.2007.12.028. ЧВК  2268710. PMID  18221935.
  17. ^ Дин М., Корренти Э., Камм К., Келдерман Т., Папетти Л., Рубио-Бельтран Э. и др. (Сентябрь 2017 г.). «Блокирование CGRP у пациентов с мигренью - обзор плюсов и минусов». Журнал головной боли и боли. 18 (1): 96. Дои:10.1186 / s10194-017-0807-1. ЧВК  5612904. PMID  28948500.
  18. ^ Эдвинссон Л., Хаанес К.А., Варфвиндж К., Краузе Д.Н. (июнь 2018 г.). «CGRP как цель новых методов лечения мигрени - успешный перевод из лаборатории в клинику». Обзоры природы. Неврология. 14 (6): 338–350. Дои:10.1038 / с41582-018-0003-1. PMID  29691490. S2CID  13810025.
  19. ^ Buzzi MG, Bonamini M, Moskowitz MA (1995). «Нейрогенная модель мигрени». Цефалгия. 15 (4): 277–80. Дои:10.1046 / j.1468-2982.1995.1504277.x. PMID  7585923. S2CID  1403941.
  20. ^ Гото К., Мияути Т., Хомма С., Охшима Н. (июнь 1992 г.). «Пептид, родственный гену кальцитонина, в регуляции сердечной функции». Летопись Нью-Йоркской академии наук. 657 (1): 194–203. Bibcode:1992НЯСА.657..194Г. Дои:10.1111 / j.1749-6632.1992.tb22768.x. PMID  1637085. S2CID  43409084.
  21. ^ Joyce CD, Fiscus RR, Wang X, Dries DJ, Morris RC, Prinz RA (декабрь 1990 г.). «Уровни пептидов, связанных с геном кальцитонина, повышены у пациентов с сепсисом». Хирургия. 108 (6): 1097–101. PMID  2247835.
  22. ^ Эдвинссон Л., Гоудсби П.Дж. (октябрь 1994 г.). «Нейропептиды при мигрени и кластерной головной боли». Цефалгия. 14 (5): 320–7. Дои:10.1046 / j.1468-2982.1994.1405320.x. PMID  7828188. S2CID  29949980.
  23. ^ Ferrari MD, Saxena PR (июнь 1993 г.). «О серотонине и мигрени: клинический и фармакологический обзор». Цефалгия. 13 (3): 151–65. Дои:10.1046 / j.1468-2982.1993.1303151.x. PMID  8395342. S2CID  23099581.
  24. ^ Гоудсби П.Дж., Эдвинссон Л. (июнь 1994 г.). «Человеческие доказательства активации тригемино-сосудистой системы при кластерной головной боли in vivo. Нейропептидные изменения и эффекты терапии острых приступов». Мозг. 117 (Pt 3) (3): 427–34. Дои:10.1093 / мозг / 117.3.427. PMID  7518321.
  25. ^ а б c d Теппер С. «Что нужно знать о новых вариантах лечения мигрени с помощью CGRP». Американский фонд мигрени. Получено 23 февраля 2019.
  26. ^ Рассел Ф.А., Кинг Р., Смилли С.Дж., Коджи X, Brain SD (октябрь 2014 г.). «Пептид, родственный гену кальцитонина: физиология и патофизиология». Физиологические обзоры. 94 (4): 1099–142. Дои:10.1152 / физрев.00034.2013. ЧВК  4187032. PMID  25287861.
  27. ^ Пеллези Л., Герцони С., Пини Л.А. (ноябрь 2017 г.). «Взгляд на моноклональные антитела против CGRP при мигрени: клинические данные на сегодняшний день». Клиническая фармакология в разработке лекарств. 6 (6): 534–547. Дои:10.1002 / cpdd.345. ЧВК  5697612. PMID  28409893.
  28. ^ а б c Дарем, Польша (июнь 2006 г.). «Пептид, связанный с геном кальцитонина (CGRP) и мигрень». Головная боль. 46 Дополнение 1 (Дополнение 1): S3-8. Дои:10.1111 / j.1526-4610.2006.00483.x. ЧВК  3134175. PMID  16927957.
  29. ^ а б Гоудсби П.Дж., Эдвинссон Л., Экман Р. (август 1990 г.). «Высвобождение вазоактивного пептида во внемозговое кровообращение человека во время мигрени». Анналы неврологии. 28 (2): 183–7. Дои:10.1002 / ana.410280213. PMID  1699472. S2CID  12568270.
  30. ^ а б Эдвинссон Л. (2006). «Нейрональные сигнальные вещества как биомаркеры мигрени». Головная боль. 46 (7): 1088–94. Дои:10.1111 / j.1526-4610.2006.00502.x. PMID  16866713. S2CID  24433430.
  31. ^ Лассен Л.Х., Хадерслев П.А., Якобсен В.Б., Иверсен Х.К., Сперлинг Б., Олесен Дж. (Февраль 2002 г.). «CGRP может играть причинную роль в мигрени». Цефалгия. 22 (1): 54–61. Дои:10.1046 / j.1468-2982.2002.00310.x. PMID  11993614. S2CID  24779840.
  32. ^ Pardridge WM (декабрь 2017 г.). «Доставка биопрепаратов через гематоэнцефалический барьер с помощью технологии молекулярных троянских коней». BioDrugs. 31 (6): 503–519. Дои:10.1007 / s40259-017-0248-z. PMID  29067674. S2CID  9282946.
  33. ^ Ферри Н., Беллоста С., Балдессин Л., Бочча Д., Раканьи Г., Корсини А. (сентябрь 2016 г.). «Фармакокинетика взаимодействия моноклональных антител». Фармакологические исследования. 111: 592–599. Дои:10.1016 / j.phrs.2016.07.015. PMID  27438459.
  34. ^ Ван В., Ван Э. К., Бальтазар Дж. П. (ноябрь 2008 г.). «Фармакокинетика и фармакодинамика моноклональных антител». Клиническая фармакология и терапия. 84 (5): 548–58. Дои:10.1038 / clpt.2008.170. PMID  18784655. S2CID  7994962.
  35. ^ Банк J (16.01.2018). «CGRP: что вам нужно знать». Национальный фонд головной боли. Получено 23 февраля 2019.
  36. ^ Розенберг Дж. «FDA одобрило эренумаб, первый ингибитор CGRP для профилактики мигрени». AJMC.com. Получено 23 февраля 2019.
  37. ^ Латтанци С., Бриго Ф., Тринка Э., Верньери Ф., Коррадетти Т., Добран М., Сильвестрини М. (март 2019 г.). «Эренумаб для профилактического лечения мигрени: систематический обзор и метаанализ эффективности и безопасности». Наркотики. 79 (4): 417–431. Дои:10.1007 / s40265-019-01069-1. PMID  30793254. S2CID  67790108.
  38. ^ «FDA одобрило второе лечение мигрени против CGRP». Американский фонд мигрени. Получено 23 февраля 2019.
  39. ^ Bigal ME, Rapoport AM, Silberstein SD, Walter S, Hargreaves RJ, Aycardi E (ноябрь 2018 г.). «От LBR-101 до Fremanezumab от мигрени». Препараты ЦНС. 32 (11): 1025–1037. Дои:10.1007 / s40263-018-0579-4. PMID  30311143. S2CID  52962394.
  40. ^ «Lilly's Emgality ™ (галканезумаб-gnlm) получает одобрение FDA США для профилактического лечения мигрени у взрослых». Лилли. Получено 23 февраля 2019.
  41. ^ Баранина Ю.Н. (ноябрь 2018). «Галканезумаб: первое глобальное одобрение». Наркотики. 78 (16): 1769–1775. Дои:10.1007 / s40265-018-1002-7. PMID  30378008. S2CID  53107438.

внешняя ссылка