Циннаризин - Cinnarizine

Циннаризин
Cinnarizine.svg
Клинические данные
Торговые наименованияСтугерон, Стунарон, Цинарин
AHFS /Drugs.comМеждународные названия лекарств
Маршруты
администрация		Устный
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетический данные
Устранение период полураспада3–4 ч
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.005.514 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC26ЧАС28N2
Молярная масса368.524 г · моль−1
3D модель (JSmol )
  (проверять)

Циннаризин является антигистаминный препарат и блокатор кальциевых каналов из дифенилметилпиперазин группа.[1] Его назначают при тошноте и рвоте из-за морская болезнь[2] или другие источники, такие как химиотерапия,[3] головокружение,[4] или Болезнь Меньера.[5]

Циннаризин был впервые синтезирован как R1575 Янссен Фармацевтика в 1955 году. Непатентованное название происходит от циннамил заместитель на одном из атомов азота в сочетании с общим окончанием «-ризин» для «антигистаминных / церебральных (или периферических) вазодилататоров».[6] Он недоступен в США и Канаде. Он также был назван одним из наиболее часто используемых лекарств от морской болезни в Британии. Королевский флот.[7]

Медицинское использование

Циннаризин преимущественно используется для лечения тошноты и рвоты, связанных с

1. морская болезнь,[2]

2. головокружение,[4]

3. Болезнь Меньера,[5] или

4. Синдром Когана.[8] Фактически, это один из немногих избранных лекарств, которые показали положительный эффект при хроническом лечении головокружения и тиннитус, связанный с болезнью Меньера.[9] Однако из-за повышенного уровня сонливости, вызванного лекарством, оно, как правило, имеет ограниченное применение у пилотов и летных экипажей, которые должны быть надежно бдительными.[2] В клиническом исследовании (n = 181) лечение циннаризином снизило частоту возникновения умеренного головокружения на 65,8% и крайнего головокружения на 89,8%.[4]

Полукружный канал вестибулярной системы - поперечный разрез. Это место действия циннаризина против головокружения.

Он действует, вмешиваясь в передачу сигнала между вестибулярный аппарат из внутреннее ухо и рвота центр гипоталамус ограничивая активность вестибулярных волосковых клеток, посылающих сигналы о движении.[10] Несоответствие обработки сигналов при движении внутреннего уха рецепторы и зрительные чувства упраздняются, так что уменьшается спутанность мозга, независимо от того, движется ли человек или стоит. Рвота при укачивании может быть физиологическим компенсаторным механизмом мозга, который удерживает человека от движения, чтобы он мог приспособиться к восприятию сигнала, но истинная эволюционная причина этого недуга в настоящее время неизвестна.[11]

При проблемах с равновесием и головокружении циннаризин обычно принимают два или три раза в день в зависимости от количества каждой дозы, а при лечении укачивания таблетку принимают не менее чем за два часа до поездки, а затем снова каждые четыре часа во время путешествия. .[12] Однако недавнее исследование 2012 года, в котором сравнивали эффекты циннаризина и трансдермального скополамин для лечения морской болезни, пришел к выводу, что скополамин значительно более эффективен и имеет меньше побочных эффектов, чем циннаризин.[13] Это привело к выводу, что трансдермальный скополамин, вероятно, является лучшим вариантом для лечения укачивания у морских экипажей и других морских путешественников.

Помимо лечения головокружения, циннаризин также можно рассматривать как ноотропный препарат из-за его сосудорасширяющих способностей (из-за блокады кальциевых каналов), которые происходят в основном в головном мозге, а также из-за того, что он также используется как лабиринтное седативное средство.[14][15] Циннаризин подавляет поступление кальция в красные кровяные тельца, что увеличивает эластичность клеточной стенки, тем самым увеличивая их гибкость и делая кровь менее вязкой.[8] Это позволяет крови более эффективно проходить через суженные сосуды, доставляя кислород в поврежденные ткани.[8] Также эффективно сочетается с другими ноотропами, в первую очередь пирацетам; в такой комбинации каждый препарат усиливает действие другого в повышении снабжения мозга кислородом.[16] Исследование на животных, сравнивающее эффективность циннаризина и флунаризин (производное циннаризина в 2,5-15 раз сильнее [17] для лечения преходящих глобальных церебральных ишемия было обнаружено, что циннаризин помогает улучшить функциональные нарушения при ишемии, но не помогает при повреждении нейронов.[18] С другой стороны, флунаризин предлагал большую защиту нейронов, но был менее эффективным в лечении последующих поведенческих изменений.[18]

Дополнительно циннаризин можно использовать в аквалангисты без повышенного риска Центральная нервная система кислородное отравление что может привести к судорогам и является высоким риском при погружениях с кислородом в замкнутом цикле.[19] Это также актуально для дайверов, которым потенциально может потребоваться гипобарическая декомпрессионная терапия, при которой используется высокое давление кислорода, а также на них может повлиять любой риск кислородного отравления ЦНС, вызванный циннаризином. Тем не менее, циннаризин не увеличивает риск токсичности, и, по сути, данные даже свидетельствуют о том, что циннаризин может быть полезным, помогая отсрочить токсичность O2 в центральной нервной системе.[19]Есть также свидетельства того, что циннаризин может использоваться как эффективное противоастматическое средство при регулярном приеме.[20]

Циннаризин также оказался ценным препаратом второй линии при идиопатических заболеваниях. уртикарный васкулит.[21]

Сторона последствия

Побочные эффекты, возникающие при приеме циннаризина, варьируются от легких до довольно тяжелых. Возможные побочные эффекты включают сонливость, потоотделение, сухость во рту, головную боль, проблемы с кожей, летаргию, раздражение желудочно-кишечного тракта, реакции гиперчувствительности, а также проблемы с движением / ригидность мышц и тремор.[12] Поскольку циннаризин может вызвать сонливость и помутнение зрения, важно, чтобы пользователи убедились, что их реакция нормальная, прежде чем управлять автомобилем, работать с механизмами или выполнять любую другую работу, которая может быть опасной, если они не полностью бдительны или не могут хорошо видеть.[2]

Циннаризин также вызывает острые и хронические заболевания. паркинсонизм[17] из-за его сродства к рецепторам D2, что сильно противоречит его действительной полезности для улучшения нейроздоровья. Антагонистические эффекты циннаризина в отношении дофаминовых рецепторов D2 в полосатом теле приводят к симптомам депрессии, тремора, ригидности мышц, поздней дискинезии и акатизии, которые характеризуются как лекарственная болезнь Паркинсона и является второй ведущей причиной болезни Паркинсона.[17] Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что это один из метаболитов циннаризина, С-2, который играет активную роль в развитии лекарственной болезни Паркинсона.[22] Также следует отметить, что примерно 17 из 100 новых случаев болезни Паркинсона связаны с приемом циннаризина или флунаризина,[1] что делает циннаризин и лекарственную болезнь Паркинсона серьезной проблемой. К группе особого риска относятся пожилые пациенты, в частности женщины, и пациенты, которые принимали препарат в течение длительного времени.[23] Есть также данные, свидетельствующие о том, что пациенты с семейной историей болезни Паркинсона или с генетической предрасположенностью к этому заболеванию с большей вероятностью разовьют лекарственную форму этого заболевания в результате циннаризин лечение.[24]

Помимо антагонизма D2-рецепторов, лечение циннаризином также приводит к снижению пресинаптического допамина и серотонина, а также к изменениям везикулярного транспорта дофамина.[1] Terland et al.[1] показали, что при длительном лечении циннаризином концентрации препарата становятся достаточно высокими, чтобы они мешали протонному электрохимическому градиенту, необходимому для упаковки дофамина в пузырьки. Циннаризин, pKa = 7,4, действует как протонофор, что предотвращает MgATP-зависимую выработку электрохимического градиента, важного для транспорта и хранения дофамина в везикулах, и тем самым снижает уровни дофамина в нейронах базальных ганглиев и приводит к симптомам Паркинсона.[1]

Кроме того, сообщалось о нескольких случаях передозировки циннаризина у детей и взрослых, с эффектами, включающими ряд симптомов, таких как сонливость, кома, рвота, гипотония, ступор и судороги.[25] Когнитивные осложнения, вероятно, являются результатом антигистаминного действия циннаризина, тогда как двигательные эффекты являются результатом антидофаминергических свойств. В случае передозировки пациента следует доставить в больницу для выявления возможных неврологических осложнений.

Фармакокинетика

Циннаризин чаще всего принимают перорально в форме таблеток, при этом частота и количество дозировок варьируются в зависимости от причины приема лекарства. При попадании внутрь вещество абсорбируется довольно быстро и достигает максимальной концентрации в плазме через 1-3 часа после приема.[26][27][28] Cmax, максимальный уровень лекарственного средства в исследуемой области (обычно в плазме крови) был измерен как 275 +/- 36 нг / мл, где tmax, количество времени, в течение которого лекарственное средство присутствует в максимальном количестве в крови. , составляло 3,0 +/- 0,5 часа.[27] AUC∞, ( площадь под кривой экстраполированный на бесконечность), который можно использовать для оценки биодоступность, составила 4437 +/- 948 (нг.ч / мл).[27] Период полувыведения колеблется от 3,4 до 60 часов в зависимости от возраста.[28] Однако средний конечный период полувыведения у молодых добровольцев, которым вводили 75 мг циннаризина, составил 23,6 +/- 3,2 часа.[27]

Исследование, в котором здоровым добровольцам вводили 75 мг циннаризина дважды в день в течение двенадцати дней, показало, что циннаризин действительно накапливается в организме с коэффициентом накопления в равновесном состоянии 2,79 +/- 0,23.[27] Однако AUCТ для этого количества времени (Т = 12 дней) существенно не отличался от AUC∞, который был оценен для введения разовой дозы. Как очень слабо основной, а также липофильный соединение с низкой растворимостью в воде, циннаризин способен пересекать гематоэнцефалический барьер путем простого распространения.[29][30] Именно благодаря этому свойству он может оказывать влияние на церебральный кровоток в головном мозге.[31]

Биодоступность циннаризина, вводимого перорально, обычно низкая и непостоянная из-за высокой вероятности разложения.[30] Однако было обнаружено, что при внутривенном введении в липидной эмульсии были достигнуты лучшие фармакокинетические характеристики и распределение в тканях.[32] Введение липидной эмульсии имело более высокую AUC и более низкий клиренс, чем форма раствора, что означает повышенную биодоступность циннаризина, что позволяет улучшить терапевтический эффект.[32] Фармакокинетика плазмы циннаризина, вводимого внутривенно, следует трехкомпонентной модели: сначала идет фаза быстрого распределения, затем фаза более медленного распределения и заканчивается очень медленным элиминацией.[32] Vss (кажущийся объем распределения в устойчивом состоянии) для введения липидной эмульсии был в 2 раза ниже (6,871 +/- 1,432 л / кг), чем у циннаризина, вводимого в растворе (14,018 +/- 5,598 л / кг), и было обнаружено, что значительно меньше циннаризина попадает в легкие и мозг в условиях липидной эмульсии.[32] Это важно, потому что это снизит вероятность токсических побочных эффектов в Центральная нервная система.

Фармакодинамика

Циннаризин классифицируется как селективный антагонист кальциевых ионных каналов Т-типа, управляемых напряжением, поскольку его связывание блокирует каналы и сохраняет их инертность.[8][23] Он имеет значение Ki (ингибирующая константа) 22 нМ.[33] Также известно, что антигистаминный, антисеротонинергический и антидофаминергический эффекты,[23] связывание с гистаминовыми рецепторами H1 и дофаминергическими (D2) рецепторами.[22] IC50 (полумаксимальная ингибирующая концентрация) циннаризина для ингибирования сокращения гладких мышц составляет 60 мМ.[34] и было показано, что это лекарство предпочтительно связывается со своими кальциевыми каналами-мишенями, когда они находятся в открытой, а не в закрытой конформации.[35] При лечении тошноты и укачивания ранее предполагалось, что циннаризин оказывает свое действие, подавляя кальциевые токи в каналах, управляемых напряжением. вестибулярные волосковые клетки II типа во внутреннем ухе.[5] Однако более свежие данные подтверждают идею о том, что при фармакологически значимых уровнях (0,3–0,5 мкМ) циннаризин уменьшает вестибулярное головокружение не путем блокирования кальциевых каналов, а, скорее, путем ингибирования калия (K+) токи, которые активируются повышенным гидростатическим давлением на волосковые клетки.[10] Верно, что циннаризин также устраняет токи кальция в вестибулярных волосковых клетках; просто это происходит только при более высоких концентрациях лекарства (3 мкМ).[10] Подавление этих токов работает, чтобы уменьшить головокружение и тошноту, вызванную движением, за счет ослабления чрезмерной реактивности вестибулярных волосковых клеток, которые отправляют информацию о балансе и движении в мозг.

Действие циннаризинаЦель действия
Антагонист кальциевых ионных каналовКальциевые каналы Т-типа
АнтигистаминныйРецепторы H1
Антисеротинергический5-HT2 рецепторы[36]
АнтидофаминергическийРецепторы D2

Устранение

После приема циннаризин полностью метаболизируется в организме, а метаболиты выводятся на одну треть с мочой и на две трети с твердыми отходами.[8]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c d е Терланд О., Флэтмарк Т. (июнь 1999 г.). «Паркинсонизм, вызванный лекарственными средствами: циннаризин и флунаризин являются мощными разобщителями вакуолярной H + -АТФазы в везикулах хранения катехоламинов». Нейрофармакология. 38 (6): 879–82. Дои:10.1016 / с0028-3908 (98) 00233-0. PMID  10465691. S2CID  40061724.
  2. ^ а б c d Николсон А.Н., Стоун Б.М., Тернер С., Миллс С.Л. (июнь 2002 г.). «Центральные эффекты циннаризина: ограниченное использование в летном экипажах». Авиация, космос и экологическая медицина. 73 (6): 570–4. PMID  12056673.
  3. ^ Уайлдер-Смит Ч., Шимке Дж., Остервальдер Б., Сенн Х. Дж. (1991). «Циннаризин для профилактики тошноты и рвоты при химиотерапии платиной». Acta Oncologica. 30 (6): 731–4. Дои:10.3109/02841869109092448. PMID  1958394.
  4. ^ а б c Pianese CP, Hidalgo LO, González RH, Madrid CE, Ponce JE, Ramírez AM, Morán LM, Arenas JE, Rubio AT, Uribe JO, Abiuso J, Hanuch E, Alegría J, Volpi C, Flaskamp R, Sanjuán AP, Gómez JM , Эрнандес Дж., Педраса А., Кихано Д., Мартинес С., Кастаньеда Дж. Р., Герра О. Дж., Ф. Г. В. (май 2002 г.). «Новые подходы к лечению периферического головокружения: эффективность и безопасность двух антагонистов кальция в 12-недельном многонациональном двойном слепом исследовании». Отология и невротология. 23 (3): 357–63. Дои:10.1097/00129492-200205000-00023. PMID  11981396. S2CID  23282116.
  5. ^ а б c Arab SF, Düwel P, Jüngling E, Westhofen M, Lückhoff A (июнь 2004 г.). «Ингибирование потенциал-зависимых кальциевых токов в вестибулярных волосковых клетках II типа циннаризином». Архив фармакологии Наунин-Шмидеберг. 369 (6): 570–5. Дои:10.1007 / s00210-004-0936-3. PMID  15138660. S2CID  27410833.
  6. ^ «Использование основ при выборе международных непатентованных наименований (INN) для фармацевтических субстанций 2011» (PDF). ВОЗ. Получено 2015-03-12.
  7. ^ Люцертини М., Миранте Н., Касагранде М., Тривеллони П., Лугли В. (май 2007 г.). «Влияние циннаризина и cocculus indicus на симуляционную болезнь». Физиология и поведение. 91 (1): 180–90. Дои:10.1016 / j.physbeh.2007.02.008. PMID  17434541. S2CID  45239084.
  8. ^ а б c d е Дека, C.V.R. (2006). «Роль циннаризина в периферическом головокружении». Смотровая площадка Vertigo. 4 (1): 2–4.
  9. ^ Ganança MM, Caovilla HH, Munhoz MS, Ganança CF, da Silva ML, Serafini F, Ganança FF (2007). «Оптимизация фармакологической составляющей комплексной балансовой терапии». Бразильский журнал оториноларингологии. 73 (1): 12–8. Дои:10.1016 / с1808-8694 (15) 31116-2. PMID  17505593.
  10. ^ а б c Haasler T, Homann G, Duong Dinh TA, Jüngling E, Westhofen M, Lückhoff A (декабрь 2009 г.). «Фармакологическая модуляция высвобождения медиатора путем ингибирования зависимых от давления потоков калия в вестибулярных волосковых клетках». Архив фармакологии Наунин-Шмидеберг. 380 (6): 531–8. Дои:10.1007 / s00210-009-0463-3. PMID  19830405. S2CID  1845935.
  11. ^ Йейтс Б.Дж., Миллер А.Д., Люко Дж.Б. (ноябрь 1998 г.). «Физиологические основы и фармакология укачивания: обновленная информация». Бюллетень исследований мозга. 47 (5): 395–406. Дои:10.1016 / s0361-9230 (98) 00092-6. PMID  10052567. S2CID  23368593.
  12. ^ а б «Стугерон 15». NHS. Архивировано из оригинал на 2012-05-07. Получено 2012-10-21.
  13. ^ Гиль А., Нахум З., Тал Д., Шупак А. (2012). «Сравнение циннаризина и трансдермального скополамина для профилактики морской болезни у военно-морских экипажей: двойное слепое рандомизированное перекрестное исследование». Клиническая нейрофармакология. 35 (1): 37–9. Дои:10.1097 / WNF.0b013e31823dc125. PMID  22139622. S2CID  24196565.
  14. ^ Салету Б., Грюнбергер Дж. (1980). «Антигипоксидотические и ноотропные препараты: подтверждение их энцефалотропных и фармакодинамических свойств количественными исследованиями ЭЭГ». Прогресс нейропсихофармакологии. 4 (4–5): 469–89. Дои:10.1016 / 0364-7722 (80) 90017-х. PMID  7012879.
  15. ^ Towse G (сентябрь 1980 г.). «Циннаризин - лабиринтное успокаивающее средство». Журнал ларингологии и отологии. 94 (9): 1009–15. Дои:10.1017 / s0022215100089787. PMID  7000939.
  16. ^ RomPharm. Пирацин (пиратам 400 мг и циннаризин 25 мг). 2008 [цитировано 20.10.2012].
  17. ^ а б c Teive HA, Troiano AR, Germiniani FM, Werneck LC (июнь 2004 г.). «Флунаризин и циннаризин-индуцированный паркинсонизм: исторический и клинический анализ». Паркинсонизм и связанные с ним расстройства. 10 (4): 243–5. Дои:10.1016 / j.parkreldis.2003.12.004. PMID  15120099.
  18. ^ а б Пуанье Х, Бохард М., Лекойн Г., Массингем Р. (октябрь 1989 г.). «Функциональные, поведенческие и гистологические изменения, вызванные временной глобальной церебральной ишемией у крыс: эффекты циннаризина и флунаризина». Журнал церебрального кровотока и метаболизма. 9 (5): 646–54. Дои:10.1038 / jcbfm.1989.92. PMID  2777934.
  19. ^ а б Ариэли Р., Шупак А., Шахал Б., Шенедрей А., Эртрахт О., Рашкован Г. (1999). «Влияние циннаризина против укачивания на кислородное отравление центральной нервной системы». Подводная и гипербарическая медицина. 26 (2): 105–9. PMID  10372430.
  20. ^ Эмануэль МБ, Чемберлен Дж. А., Уайтинг С., Ригден Б. Г., Крейвен А. Х. (февраль 1979 г.). «Циннаризин в лечении хронической астмы». Британский журнал клинической фармакологии. 7 (2): 189–95. Дои:10.1111 / j.1365-2125.1979.tb00920.x. ЧВК  1429430. PMID  367414.
  21. ^ Tosoni C, Lodi-Rizzini F, Cinquini M, Pasolini G, Venturini M, Sinico RA, Calzavara-Pinton P (март 2009 г.). «Переоценка диагностических критериев и лечения идиопатического уртикарного васкулита: ретроспективное исследование 47 пациентов». Клиническая и экспериментальная дерматология. 34 (2): 166–70. Дои:10.1111 / j.1365-2230.2008.02891.x. PMID  18681869.
  22. ^ а б Кария С., Исодзаки С., Масубучи Ю., Сузуки Т., Наримацу С. (ноябрь 1995 г.). «Возможные фармакокинетические и фармакодинамические факторы, влияющие на индукцию паркинсонизма циннаризином и флунаризином». Биохимическая фармакология. 50 (10): 1645–50. Дои:10.1016/0006-2952(95)02057-8. PMID  7503767.
  23. ^ а б c Fabiani G, Pastro PC, Froehner C (сентябрь 2004 г.). «Паркинсонизм и другие двигательные расстройства у амбулаторных больных при хроническом применении циннаризина и флунаризина». Arquivos de Neuro-Psiquiatria. 62 (3B): 784–8. Дои:10.1590 / S0004-282X2004000500008. PMID  15476069.
  24. ^ Серрано А., Менендес Дж., Касарехос М.Дж., Солано Р.М., Гальего Э., Санчес М., Мена М.А., Гарсия де Йебенес Дж. (Август 2005 г.). «Эффекты циннаризина, антагониста кальция, который вызывает паркинсонизм человека, у мышей с нокаутированным паркином». Нейрофармакология. 49 (2): 208–19. Дои:10.1016 / j.neuropharm.2005.03.003. PMID  15993444. S2CID  41909759.
  25. ^ Тернер Д., Лурье Ю., Финкельштейн Ю., Шмид Т., Гофер А., Клейд Д., Бентур Ю. (май 2006 г.). «Передозировка циннаризина у детей и токсикокинетика» (PDF). Педиатрия. 117 (5): e1067–9. CiteSeerX  10.1.1.566.5819. Дои:10.1542 / педс.2005-2059. PMID  16636115. S2CID  11045925.
  26. ^ Spagnoli A, Tognoni G (июль 1983 г.). "'Цереброактивные препараты. Клиническая фармакология и терапевтическая роль при цереброваскулярных нарушениях ». Наркотики. 26 (1): 44–69. Дои:10.2165/00003495-198326010-00003. PMID  6349963. S2CID  46985958.
  27. ^ а б c d е Castañeda-Hernández G, Vargas-Alvarado Y, Aguirre F, Flores-Murrieta FJ (май 1993 г.). «Фармакокинетика циннаризина после однократного и многократного приема у здоровых добровольцев». Arzneimittel-Forschung. 43 (5): 539–42. PMID  8328998.
  28. ^ а б Новацка-Круковская Х, Раковска М, Нойбарт К., Кобылинская М (2007). «Высокоэффективный жидкостный хроматографический анализ циннаризина в плазме крови человека». Acta Poloniae Pharmaceutica. 64 (5): 407–11. PMID  18540159.
  29. ^ Kornhuber J, Henkel AW, Groemer TW, Städtler S, Welzel O, Tripal P, Rotter A, Bleich S, Trapp S (июль 2010 г.). «Липофильные катионные препараты увеличивают проницаемость лизосомальных мембран в системе культивирования клеток». Журнал клеточной физиологии. 224 (1): 152–64. Дои:10.1002 / jcp.22112. PMID  20301195.
  30. ^ а б Kalava, B.S .; Музейен, Демирель; Ясемин, Язан (2005). «Физико-химическая характеристика и растворение твердых дисперсий циннаризина». J. Pharm. Sci. (по турецки). 2 (2): 51–62.
  31. ^ Эмануэль МБ (июль 1979 г.). «Специфические антагонисты кальция в лечении заболеваний периферических сосудов». Ангиология. 30 (7): 454–69. Дои:10.1177/000331977903000704. PMID  464337. S2CID  38239037.
  32. ^ а б c d Ши С., Чен Х, Лин X, Тан X (январь 2010 г.). «Фармакокинетика, тканевое распределение и безопасность циннаризина в липидной эмульсии». Международный журнал фармацевтики. 383 (1–2): 264–70. Дои:10.1016 / j.ijpharm.2009.09.025. PMID  19770029.
  33. ^ Кляйн М., Мусаккио Дж. М. (октябрь 1989 г.). «Высокоаффинные сайты связывания декстрометорфана в мозге морской свинки. Влияние сигма-лигандов и других агентов». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 251 (1): 207–15. PMID  2477524.
  34. ^ Сильвер П.Дж., Дачив Дж., Амброуз Дж. М., Пинто ПБ (сентябрь 1985 г.). «Влияние антагонистов кальция пергексилина и циннаризина на функцию сократительного белка сосудов и сердца». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 234 (3): 629–35. PMID  3162016.
  35. ^ Лопес М.Г., Моро М.А., Кастильо С.Ф., Арталехо С.Р., Гарсия А.Г. (март 1989 г.). «Переменное, зависящее от напряжения, блокирующее действие нитрендипина, верапамила, дилтиазема, циннаризина и кадмия на адреномедуллярную секрецию». Британский журнал фармакологии. 96 (3): 725–31. Дои:10.1111 / j.1476-5381.1989.tb11874.x. ЧВК  1854390. PMID  2720300.
  36. ^ Пухальская Т.Г., Колосова О.А., Меньшиков М.Ю., Вейн А.М. (июль 2000 г.). «Влияние антагонистов кальция на серотонин-зависимую агрегацию и транспорт серотонина в тромбоцитах пациентов с мигренью». Вестник экспериментальной биологии и медицины. 130 (7): 633–5. Дои:10.1007 / BF02682090. PMID  11140571. S2CID  2173191.