Цетиризин - Cetirizine

Цетиризин
Cetirizine structure.svg
Cetirizine-ball-and-stick.png
Клинические данные
Произношение/sɛˈтɪrɪzяп/
Торговые наименованияZyrtec, Incidal, другие
AHFS /Drugs.comМонография
MedlinePlusa698026
Данные лицензии
Беременность
категория
  • AU: Би 2
  • НАС: B (Нет риска в исследованиях без участия человека)
Маршруты
администрация		Устно
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетический данные
БиодоступностьХорошо всасывается (> 70%)[1]
Связывание с белками88–96%[1]
МетаболизмМинимальный (нецитохром P450 -опосредованно)[3][2]
Начало действия20–42 минут[2]
Устранение период полураспадаСреднее значение: 8,3 часа[3][2]
Диапазон: 6,5–10 часов[4]
Продолжительность действия≥24 часов[4]
ЭкскрецияМоча: 70–85%[3]
Кал: 10–13%[3]
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.223.545 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC21ЧАС25ClN2О3
Молярная масса388.89 г · моль−1
3D модель (JSmol )
  (проверить)

Цетиризин, продается под торговой маркой Зиртек среди прочего, это антигистамин второго поколения используется для лечения аллергический ринит (Сенная лихорадка), дерматит, и крапивница.[5] Принимается внутрь.[6] Эффект обычно начинается в течение часа и длится около суток.[6] Степень пользы аналогична другим антигистаминным препаратам, таким как дифенгидрамин.[6]

Общие побочные эффекты включают сонливость, сухость во рту, головную боль и боль в животе.[6] Степень сонливости обычно меньше, чем при антигистаминные препараты первого поколения.[5] Серьезные побочные эффекты могут включать агрессию и ангионевротический отек.[5] Использовать в беременность кажется безопасным, но использовать во время кормление грудью не рекомендуется.[7] Лекарство действует, блокируя гистамин ЧАС1 рецепторы, в основном за пределами мозг.[6]

Запатентован в 1981 г.[8] и вошел в медицинское использование в 1987 году.[9] Он доступен как дженерик.[5] Месячный запас в Соединенном Королевстве стоит NHS около 0,70 фунтов стерлингов по состоянию на 2019 год.[5] В США оптовая стоимость этой суммы составляет около 2,50 долларов США.[10] В 2017 году это было 66-е место среди наиболее часто назначаемых лекарств в Соединенных Штатах: было выписано более одиннадцати миллионов рецептов.[11][12]

Медицинское использование

Аллергии

Основное показание цетиризина: Сенная лихорадка и другие аллергии. Поскольку симптомы зуда и покраснения в этих условиях вызваны действием гистамина на ЧАС1 рецептор блокирование этих рецепторов временно снимает эти симптомы.[13]

Цетиризин также обычно назначают для лечения острых и (в отдельных случаях) хронических заболеваний. крапивница, более эффективно, чем любой другой антигистамин второго поколения.[13]

Доступные формы

Цетиризин продается в США без рецепта в форме 5 и 10 мг. таблетки. Дозировка 20 мг отпускается только по рецепту.[3]В Великобритании до 30 таблеток по 10 мг находятся в общем списке продаж (фармацевтических препаратов) и могут быть приобретены без рецепта и без надзора фармацевта.[14] Препарат может быть в форме таблеток, капсул или сиропа.[14]

Побочные эффекты

Обычно сообщаемые побочные эффекты цетиризина включают: Головная боль, сухость во рту, сонливость, и усталость, в то время как более серьезные, но редкие побочные эффекты включают: сердечная недостаточность, тахикардия, и отек.[15]

Прекращение приема цетиризина после длительного приема (обычно более шести месяцев) может привести к генерализованному зуд.[16][17][18]

Фармакология

L-стереоизомер, левоцетиризин (вверху) и D-стереоизомер цетиризина.

Фармакодинамика

Цетиризин действует как очень селективный антагонист из гистамин ЧАС1 рецептор.[3] Kя значения для H1 рецепторов составляют примерно 6 нМ для цетиризина, 3 нМ для левоцетиризин, и 100 нМ для декстроцетиризин, указывая на то, что левовращающий энантиомер это основная активная форма.[3] Цетиризин имеет 600-кратное или больше избирательность для H1 рецептора на большом количестве других сайтов, включая мускариновый ацетилхолин, серотонин, дофамин, и α-адренорецепторы, среди многих других.[3] Препарат проявляет селективность в 20000 раз или больше к H1 рецептора над пятью мускариновыми рецепторами ацетилхолина и, следовательно, не проявляет холинолитик эффекты.[19][20] Он показывает незначительное подавление hERG канал (IC50 > 30 мкМ)[21] и нет кардиотоксичность наблюдается при приеме цетиризина в дозах до 60 мг / день, что в шесть раз превышает обычную рекомендуемую дозу[3] и самая высокая доза цетиризина, которая была изучена у здоровых людей.[22]

Цетиризин пересекает гематоэнцефалический барьер лишь незначительно, и по этой причине он оказывает минимальное седативное действие по сравнению со многими другими антигистаминными средствами.[23] А позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) исследование показало, что занятость мозга H1 рецептор составлял 12,6% для 10 мг цетиризина, 25,2% для 20 мг цетиризина и 67,6% для 30 мг гидроксизин.[24] (Доза цетиризина 10 мг соответствует примерно 30 мг дозе гидроксизина с точки зрения периферического антигистаминного эффекта.)[25] ПЭТ-исследования с антигистаминными препаратами показали, что H1 занятость рецепторов более 50% связана с высокой распространенностью сонливости и снижения когнитивных функций, тогда как H1 занятость рецепторов менее 20% не считается седативным действием.[26] В соответствии с этим, H1 занятость рецепторов хорошо коррелировала с субъективной сонливостью для 30 мг гидроксизина, но не было корреляции для 10 или 20 мг цетиризина.[24] Таким образом, проникновение в мозг и мозг H1 занятость рецепторов цетиризином зависит от дозы, и, соответственно, хотя сообщалось, что цетиризин в дозах от 5 до 10 мг не вызывает седативного или умеренно седативного действия, более высокая доза 20 мг, как было обнаружено, вызывает значительные сонливость в других исследованиях.[24]

Было показано, что цетиризин ингибирует эозинофил хемотаксис и LTB4 выпуск.[27] В дозировке 20 мг Бун и другие. обнаружил, что он подавляет выражение VCAM-1 у пациентов с атопический дерматит.[27]

Фармакокинетика

Абсорбция

Цетиризин быстро и широко поглощен на пероральное введение в виде таблеток или сиропа.[3] В устный биодоступность цетиризина составляет не менее 70% и левоцетиризина составляет не менее 85%.[1] В ТМаксимум цетиризина составляет примерно 1,0 час независимо от состава.[2] В фармакокинетика цетиризина линейно увеличивается с дозой в диапазоне от 5 до 60 мг.[3] это CМаксимум после однократной дозы было установлено 257 нг / мл для 10 мг и 580 нг / мл для 20 мг.[2] Еда не влияет на биодоступность цетиризина, но было обнаружено, что он задерживает TМаксимум на 1,7 часа (то есть примерно до 2,7 часа) и для уменьшения CМаксимум на 23%.[3][2][28] Аналогичные результаты были получены для левоцетиризина, у которого TМаксимум задерживается на 1,25 часа и его CМаксимум снизился примерно на 36% при приеме с пищей с высоким содержанием жиров.[28] Уровни устойчивого состояния Прием цетиризина происходит в течение 3 дней и при хроническом приеме кумуляции препарата не наблюдается.[2] После ежедневного приема 10 мг цетиризина в течение 10 дней среднее значение CМаксимум составляла 311 нг / мл.[29]

Распределение

Значение связывание с белками плазмы цетиризина составляет от 93 до 96% в диапазоне от 25 до 1000 нг / мл независимо от концентрации.[2] Связывание с белками плазмы от 88 до 96% также было зарегистрировано во многих исследованиях.[1] Препарат обязательно альбумин с высоким близость, в то время как α1-кислый гликопротеин и липопротеины вносят гораздо меньший вклад в общее связывание с белками плазмы.[1] Сообщалось, что несвязанная или свободная фракция левоцетиризина составляет 8%.[1] Верно объем распространения цетиризина неизвестно, но оценивается в 0,3–0,45 л / кг.[3][1] Цетиризин плохо и медленно проникает через гематоэнцефалический барьер, что в основном связано с его химическими свойствами, но также в меньшей степени с его активностью как Р-гликопротеин субстрат.[1]

Метаболизм

Цетиризин не подвергается обширному метаболизм.[3] В частности, не метаболизируется цитохром P450 система.[30] Из-за этого он существенно не взаимодействует с лекарствами, которые подавлять или побудить ферменты цитохрома P450, такие как теофиллин, эритромицин, кларитромицин, циметидин, или алкоголь.[3] Хотя цетиризин не подвергается интенсивному метаболизму или метаболизму ферментом цитохрома P450, он подвергается некоторому метаболизму другими способами, метаболические пути из которых включают окисление и спряжение.[3][2] Радиоактивность плазмы, связанная с неизмененным цетиризином, составляет более 90% через 2 часа, 80% через 10 часов и 70% через 24 часа, что указывает на ограниченный и медленный метаболизм.[2] Ферменты, отвечающие за трансформация цетиризина не выявлены.[3]

Устранение

Цетиризин - это устранен примерно от 70 до 85% в моча и от 10 до 13% в кал.[3] Около 50 или 60% цетиризина выводится с мочой в неизмененном виде.[3][2] Он выводится с мочой через активный транспорт механизм.[2] В период полувыведения Цетиризин у здоровых взрослых колеблется от 6,5 до 10 часов, при этом среднее значение по исследованиям составляет примерно 8,3 часа.[3][2] это продолжительность действия составляет не менее 24 часов.[2] Период полувыведения цетиризина увеличивается у пожилых людей (до 12 часов), в печеночная недостаточность (до 14 часов), а в почечная недостаточность (до 20 часов).[2]

Химия

Цетиризин содержит L- и D-стереоизомеры. Химически, левоцетиризин активный L-энантиомер цетиризина. Препарат входит в состав дифенилметилпиперазин группа антигистаминных препаратов. Аналоги включают циклизин и гидроксизин.

Синтез

Синтез цетиризина:[8]

1- (4-хлорфенилметил) пиперазин алкилируют метил (2-хлорэтокси) ацетатом в присутствии карбоната натрия и растворителя ксилола с получением продукта замещения Sn2 с выходом 28%. Омыление ацетатного эфира осуществляется кипячением с обратным холодильником. гидроксид калия в абсолютном этаноле с выходом промежуточной калиевой соли 56%. Затем его гидролизуют водной HCl и экстрагируют, получая 81% выход продукта карбоновой кислоты.

Доступность

В упаковке таблеток цетиризина 10 мг.
Зиртек-Д, комбинация цетиризина и псевдоэфедрина.

Цетиризин, который раньше отпускался только по рецепту во многих странах, теперь доступен без рецепта в большинстве стран. В некоторых странах он продается без рецепта только в упаковках, содержащих семь или десять доз по 10 мг.

Как и многие другие антигистаминные препараты, цетиризин обычно назначают в сочетании с псевдоэфедрин, а противоотечное средство.[требуется медицинская цитата ] Эти комбинации часто продаются под той же торговой маркой, что и цетиризин с суффиксом «-D» (Zyrtec-D, Virlix-D и т. Д.)

Цетиризин продается под торговыми марками Alatrol, Alerid, Alzene, Cetirin, Cetzine, Cezin, Cetgel, Cirrus, Histec, Histazine, Humex, Letizen, Okacet (Cipla ), Reactine, Razene, Rigix, Sensahist (Oethmann, Южная Африка), Triz, Zetop, Zirtec, Zirtek, Zodac, Zyllergy, Zynor, Zyrlek и Zyrtec (Джонсон и Джонсон ) и другие.

использованная литература

  1. ^ а б c d е ж г час Чен С (2008). «Физико-химические, фармакологические и фармакокинетические свойства цвиттерионных антигистаминных препаратов цетиризина и левоцетиризина». Curr. Med. Chem. 15 (21): 2173–91. Дои:10.2174/092986708785747625. PMID  18781943.
  2. ^ а б c d е ж г час я j k л м п о Саймонс Ф.Э., Саймонс К.Дж. (1999). «Клиническая фармакология новых антагонистов гистаминовых рецепторов H1». Клин Фармакокинет. 36 (5): 329–52. Дои:10.2165/00003088-199936050-00003. PMID  10384858. S2CID  21360079.
  3. ^ а б c d е ж г час я j k л м п о п q р s т Портной JM, Dinakar C (2004). «Обзор цетиризина гидрохлорида для лечения аллергических расстройств». Эксперт Opin Pharmacother. 5 (1): 125–35. Дои:10.1517/14656566.5.1.125. PMID  14680442. S2CID  28946859.
  4. ^ а б Саймонс Ф.Э. (2002). «Сравнительная фармакология антигистаминных препаратов H1: клиническая значимость». Am. J. Med. 113 Дополнение 9А (9): 38С – 46С. Дои:10.1016 / с0002-9343 (02) 01436-5. PMID  12517581.
  5. ^ а б c d е Британский национальный формуляр: BNF 76 (76 изд.). Фармацевтическая пресса. 2018. с. 279. ISBN  9780857113382.
  6. ^ а б c d е "Монография цетиризина гидрохлорида для профессионалов". Drugs.com. Американское общество фармацевтов систем здравоохранения. Получено 3 марта 2019.
  7. ^ "Цетиризин: предупреждения о беременности и кормлении грудью". Drugs.com. Получено 3 марта 2019.
  8. ^ а б Патент США 4525358, Baltes E, De Lannoy J, Rodriguez L, «2- [4- (Дифенилметил) -1-пиперазинил] уксусные кислоты и их амиды», опубликовано 25 июня 1985 г., переуступлено UCB Pharmaceuticals, Inc. 
  9. ^ Фишер, Джнос; Ганеллин, С. Робин (2006). Открытие лекарств на основе аналогов. Джон Вили и сыновья. п. 549. ISBN  9783527607495.
  10. ^ «НАДАК от 27.02.2019». Центры услуг Medicare и Medicaid. Получено 3 марта 2019.
  11. ^ «ТОП-300 2020». ClinCalc. Получено 11 апреля 2020.
  12. ^ «Цетиризин - Статистика употребления наркотиков». ClinCalc. Получено 11 апреля 2020.
  13. ^ а б Ранг, Х. П. Фармакология Рэнга и Дейла. Дейл, М. Морин, Флауэр, Р. Дж. (Род Дж.), 1945-, Хендерсон, Г. (Грэм) (Восьмое изд.). [Объединенное Королевство]. п. 332. ISBN  978-0-7020-5362-7. OCLC  903083639.
  14. ^ а б «ЦЕТИРИЗИН ГИДРОХЛОРИД». Получено 17 октября 2020.
  15. ^ «Побочные эффекты Зиртек». наркотики.com. Drugs.com. Получено 21 августа 2015.
  16. ^ Ekhart, C .; Van Der Horst, P .; Ван Хунсел, Ф. (2016). «Невыносимый зуд после отмены (лево) цетиризина». Безопасность лекарств - отчеты о случаях. 3 (1): 16. Дои:10.1007 / s40800-016-0041-9. ЧВК  5124431. PMID  27889900.
  17. ^ «Цетиризин (зиртек) отмены и невыносимый зуд». Народная аптека. Получено 9 сентября 2017.
  18. ^ "пристрастился к зиртеку?". MedHelp. Получено 9 сентября 2017.
  19. ^ Чжан Л., Ченг Л., Хун Дж. (2013). «Клиническое применение цетиризина в лечении аллергического ринита». Фармакология. 92 (1–2): 14–25. Дои:10.1159/000351843. PMID  23867423.
  20. ^ Ожеховски РФ, Карри Д.С., Валанциус СА (2005). «Сравнительная антихолинергическая активность 10 антагонистов гистаминового рецептора H1 в двух функциональных моделях». Евро. J. Pharmacol. 506 (3): 257–64. Дои:10.1016 / j.ejphar.2004.11.006. PMID  15627436.
  21. ^ Taglialatela M, Pannaccione A, Castaldo P, Giorgio G, Zhou Z, январь CT, Genovese A, Marone G, Annunziato L (1998). «Молекулярная основа отсутствия кардиотоксичности, связанной с блокировкой K + -каналов HERG, блокатором рецепторов H1 цетиризином по сравнению с другими антигистаминными препаратами второго поколения». Мол. Pharmacol. 54 (1): 113–21. Дои:10.1124 / моль.54.1.113. PMID  9658196.
  22. ^ Hulhoven R, Rosillon D, Letiexhe M, Meeus MA, Daoust A, Stockis A (2007). «Левоцетиризин не удлиняет интервал QT / QTc у здоровых субъектов: результаты тщательного исследования QT». Евро. J. Clin. Pharmacol. 63 (11): 1011–7. Дои:10.1007 / s00228-007-0366-5. PMID  17891537. S2CID  36218027. Эквивалентная доза цетиризина в 60 мг также является самой высокой дозой, когда-либо вводимой здоровым людям [13].
  23. ^ Гупта, А; Chatelain P; Massingham R; Jonsson EN; Hammarlund-Udenaes M (февраль 2006 г.). «Распределение энантиомеров цетиризина в головном мозге: сравнение трех различных коэффициентов разделения ткани и плазмы: K (p), K (p, u) и K (p, uu)». Drug Metab. Утилизация. 34 (2): 318–23. Дои:10.1124 / dmd.105.007211. PMID  16303872. S2CID  9111905.
  24. ^ а б c Таширо М., Като М., Мияке М., Ватануки С., Фунаки Ю., Исикава Ю., Ивата Р., Янаи К. (2009). «Дозозависимая занятость гистаминовых H (1) рецепторов мозга после перорального введения цетиризингидрохлорида, измеренная с помощью ПЭТ с [11C] доксепином». Человек Psychopharmacol. 24 (7): 540–8. Дои:10.1002 / ч.1051. PMID  19697300. S2CID  5596000.
  25. ^ ван ден Эльзен М.Т., ван Ос-Медендорп Х., ван ден Бринк I, ван ден Херк К., Кузнецова О.И., Локин А.С., Лахей-де Бур А.М., Рёкманн Х., Брюинзил-Кумен CA, Knulst AC (2017). «Эффективность и безопасность антигистаминных препаратов до четырехкратной и более высокой при лечении хронической спонтанной крапивницы». Clin Transl Allergy. 7: 4. Дои:10.1186 / s13601-017-0141-3. ЧВК  5309999. PMID  28289538. [...] 30 мг гидроксизина соответствует примерно 10 мг цетиризина [11] [...]
  26. ^ Янаи К., Таширо М (2007). «Физиологические и патофизиологические роли гистамина в нейронах: выводы из исследований позитронно-эмиссионной томографии человека». Pharmacol. Ther. 113 (1): 1–15. Дои:10.1016 / j.pharmthera.2006.06.008. PMID  16890992.
  27. ^ а б Бун М., Леспаньяр Л., Ренар Н., Сонг М., Рихо Дж. П. (июль 2000 г.). «Профили молекул адгезии при атопическом дерматите по сравнению с аллергическим контактным дерматитом: фармакологическая модуляция цетиризином». J Eur Acad Dermatol Venereol. 14 (4): 263–6. Дои:10.1046 / j.1468-3083.2000.00017.x. PMID  11204513. S2CID  24026684. Архивировано из оригинал 5 января 2013 г.. Получено 19 ноября 2009.
  28. ^ а б Паско П., Родацкий Т., Домагала-Родацка Р., Палимонка К., Марцинковская М., Овчарэк Д. (2017). «Второе поколение H1 - взаимодействие антигистаминных препаратов с пищей и алкоголем - систематический обзор». Биомед. Фармаколог. 93: 27–39. Дои:10.1016 / j.biopha.2017.06.008. PMID  28622592.
  29. ^ «Информация о назначении Zyrtec» (PDF). Май 2006. Архивировано с оригинал (PDF) 4 января 2010 г.. Получено 19 ноября 2009.
  30. ^ Масуд Махмуди (2 июня 2016 г.). Аллергия и астма: практическая диагностика и лечение. Springer. С. 574–. ISBN  978-3-319-30835-7.

внешние ссылки

  • «Цетиризин». Портал информации о наркотиках. Национальная медицинская библиотека США.