Метиамид - Metiamide - Wikipedia
 | |
| Имена | |
|---|---|
| Предпочтительное название IUPAC N-Метил-N '- (2 - {[(5-метил-1ЧАС-имидазол-4-ил) метил] сульфанил} этил) тиомочевина | |
| Другие имена 1-Метил-3- (2 - {[(5-метил-1ЧАС-имидазол-4-ил) метил] тио} этил) тиомочевина | |
| Идентификаторы | |
3D модель (JSmol ) | |
| ЧЭМБЛ | |
| ChemSpider | |
| DrugBank | |
PubChem CID | |
| UNII | |
| |
| |
| Характеристики | |
| C9ЧАС16N4S2 | |
| Молярная масса | 244.38 г · моль−1 |
Если не указано иное, данные для материалов приводятся в их стандартное состояние (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа). | |
 проверять (что   ?) | |
| Ссылки на инфобоксы | |
Метиамид это гистамин ЧАС2 антагонист рецепторов разработан из другого H2 антагонист буримамид.[1] Это было промежуточное соединение в разработке успешного противоязвенного препарата. циметидин (Тагамет).[2]
Развитие метиамида из буримамида
Узнав, что буримамид в значительной степени неактивен при физиологическом pH из-за присутствия в нем электрон -дарение боковая цепь были предприняты следующие шаги для стабилизации буримамида:
- добавление сульфид группа рядом с имидазол кольцо, дающее тиабуримамид
- добавление метил группу на позицию 4 на имидазол кольцо в пользу таутомер тиабуримамида, который лучше связывается с H2 рецептор
Эти изменения увеличили биодоступность метиамид, так что он в десять раз сильнее, чем буримамид в ингибировании стимулируемого гистамином высвобождения Желудочный сок.[2] Клинические испытания, начатые в 1973 г., продемонстрировали способность метиамида облегчить симптомы у пациентов с язвой за счет увеличения скорости заживления пептические язвы. Однако в ходе этих испытаний у неприемлемого числа пациентов, получавших метиамид, развилось агранулоцитоз (снижение количества лейкоцитов).[2]
Модификация метиамида на циметидин
Было установлено, что тиомочевина группа была причиной агранулоцитоз. Поэтому замена тиокарбонил в тиомочевина группе было предложено:
- с мочевина или же гуанидин привело к соединению с гораздо меньшей активностью (всего 5% от эффективности метиамида)
- однако форма NH (гуанидиновый аналог метиамида) не показала агонистический последствия
- чтобы предотвратить протонирование гуанидиновой группы при физиологическом pH, были добавлены электроноакцепторные группы
- добавление нитрил или же нитрогруппа предотвращал протонирование гуанидиновой группы и не вызывал агранулоцитоз
Нитро и цианогруппы достаточно электроотрицательный уменьшить pKа соседних азот в то же самое кислотность группы тиомочевины, тем самым сохраняя активность препарата в физиологической среде.
Синтез
Реагируя на этил 2-хлорацетоацетат (1) с 2 молярные эквиваленты из формамид (2) дает 4-карбоэтокси-5-метилимидазол (3). Восстановление эфира карбоновой кислоты (3) с натрием в жидком аммиаке через Сокращение березы дает соответствующий спирт (4). Реакция этого с цистеамин (меркаптоэтиламин) в виде его гидрохлорида приводит к промежуточному 5. В сильнокислой среде амин полностью протонирован; это позволяет тиол выразить свое нуклеофильность без конкуренции, и кислота также активирует алкогольную функцию в сторону вытеснения. Наконец, конденсация амина с метилизотиоцианат дает метиамид (6).
Рекомендации
- ^ Клейден, Джонатан; Гривс, Ник; Уоррен, Стюарт; Уотерс, Питер (2001). Органическая химия (1-е изд.). Издательство Оксфордского университета. С. 204–206, 586–588. ISBN 978-0-19-850346-0.
- ^ а б c «Тагамет: открытие гистамина H»2-рецепторные антагонисты ». Национальные исторические химические достопримечательности. Американское химическое общество. Архивировано из оригинал 9 декабря 2012 г.. Получено 25 июня, 2012.
- ^ Durant, G.J .; Emmett, J.C .; Ganellin, C.R .; Роу, А. М .; Слейтер, Р. А. (1976). «Возможные антагонисты гистаминовых Н2-рецепторов. 3. Метилгистамины». Журнал медицинской химии. 19 (7): 923. Дои:10.1021 / jm00229a013. PMID 7675.
- ^ Durant, G.J .; Emmett, J.C .; Ganellin, C.R .; Miles, P.D .; Parsons, M.E .; Prain, H.D .; Уайт, Г. Р. (1977). «Цианогуанидин-тиомочевинный эквивалент в развитии антагониста гистаминовых Н2-рецепторов, циметидина». Журнал медицинской химии. 20 (7): 901. Дои:10.1021 / jm00217a007. PMID 17751.