Циметидин - Cimetidine

Циметидин
Структурная формула циметидина V.1.svg
Циметидин-xtal-3D-balls.png
Клинические данные
Произношение/sɪˈмɛтɪdяп/ или /sаɪˈмɛтɪdяп/
Торговые наименованияТагамет, другие
Другие именаSKF-92334[1]
AHFS /Drugs.comМонография
MedlinePlusa682256
Данные лицензии
Беременность
категория
  • Австралия: B1
  • НАС: B (Нет риска в исследованиях без участия человека)
Маршруты
администрация		Устно, внутримышечная инъекция, внутривенная инфузия[2]
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • Австралия: S4 (Только по рецепту)
  • Великобритания: ПОМ (Только по рецепту)
  • НАС: ℞-только (хотя 200 мг отпускаются без рецепта)
Фармакокинетический данные
Биодоступность60–70%[3][4]
Связывание с белками13–25%[4][5]
МетаболизмПечень[4]
Метаболиты• Циметидин сульфоксид[4]
• Гидроксициметидин[4]
• Гуанилмочевина циметидин[4]
Начало действия30 минут[6]
Устранение период полураспада123 минуты (~ 2 часа)[5]
Продолжительность действия4–8 часов[2]
ЭкскрецияМоча[5]
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.052.012 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC10ЧАС16N6S
Молярная масса252.34 г · моль−1
3D модель (JSmol )
  (проверить)

Циметидин, продается под торговой маркой Tagamet среди прочего, это гистамин ЧАС2 антагонист рецепторов что тормозит желудочной кислоты производство.[1][7][8] Он в основном используется при лечении изжога и пептические язвы.[1][8][9]

Развитие пролонгированного действия H2 антагонисты рецепторов с меньшим количеством лекарственных взаимодействий и побочных эффектов, таких как ранитидин и фамотидин, сократило использование циметидина, и, хотя он все еще используется, циметидин больше не входит в число наиболее широко используемых H2 антагонисты рецепторов.[нужна цитата ]

Циметидин был разработан в 1971 году и начал коммерческое использование в 1977 году.[10][11] Циметидин был одобрен в объединенное Королевство в 1976 г. и был утвержден в Соединенные Штаты посредством Управление по контролю за продуктами и лекарствами по рецептам в 1979 г.[12]

Медицинское использование

Основная статья: Н2 антагонист

Циметидин используется для подавления желудочной кислоты производство и используется при лечении изжога и пептические язвы.

Другое использование

Некоторые данные свидетельствуют о том, что циметидин может быть эффективным при лечении обычных бородавок, но более тщательные двойные слепые клинические испытания показали, что он не более эффективен, чем плацебо.[13][14][15]

Предварительные данные подтверждают полезную роль в качестве дополнительной терапии при колоректальном раке.[16]

Циметидин подавляет ALA-синтаза активности и, следовательно, может иметь некоторую терапевтическую ценность для предотвращения и лечения острая порфирия атаки.[17][18]

Имеются некоторые данные, подтверждающие использование циметидина для лечения PFAPA.[19]

Побочные эффекты

Сообщается побочные эффекты циметидина включают понос, высыпания, головокружение, усталость, запор, и мышечная боль, все из которых обычно легкие и преходящие.[20] Сообщалось, что умственное замешательство может возникнуть у пожилых людей.[20] Из-за своего гормонального эффекта циметидин редко может вызывать сексуальная дисфункция включая потерю либидо и Эректильная дисфункция и гинекомастия (0,1–0,2%) у мужчин при длительном лечении.[20][21][22] Редко, интерстициальный нефрит, крапивница, и ангионевротический отек сообщалось о лечении циметидином.[20] Циметидин также часто ассоциируется с временным повышением аминотрансфераза Мероприятия; гепатотоксичность редко.[23]

Передозировка

Циметидин кажется очень безопасным при передозировка, не производя симптомы даже при массивных передозировках (например, 20 г).[24]

Взаимодействия

Из-за неизбирательного торможение из цитохром P450 ферменты, циметидин имеет многочисленные лекарственные взаимодействия. Примеры конкретных взаимодействий включают следующее:

Фармакология

Фармакодинамика

Гистамин H2 рецепторный антагонизм

В механизм действия циметидина как антацид как гистамин ЧАС2 рецептор антагонист.[33] Было обнаружено, что он связывается с H2 рецептор с Kd 42 нМ.[34]

Ингибирование цитохрома P450

Циметидин - это мощный ингибитор определенных цитохром P450 (CYP450) ферменты,[24][35] в том числе CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, и CYP3A4.[24][35][36] Препарат, по-видимому, в первую очередь ингибирует CYP1A2, CYP2D6 и CYP3A4,[37] из которых он описывается как умеренный ингибитор.[6] Это примечательно, поскольку эти три CYP450 изоферменты участвуют в CYP450-опосредованном препарате биотрансформации;[38] однако CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4 также участвуют в окислительной метаболизм многих широко используемых препаратов.[39] В результате циметидин может вызывать большое количество фармакокинетические взаимодействия.[24][35][36]

Сообщается, что циметидин является конкурентоспособный и обратимый ингибитор нескольких ферментов CYP450,[23][30][35][40] несмотря на то что механический (самоубийство) необратимое торможение также было выявлено ингибирование циметидином CYP2D6.[29] Он обратимо ингибирует ферменты CYP450, напрямую связываясь с комплексом гем -утюг из активный сайт через один из имидазол кольцо азот атомы, тем самым блокируя окисление других лекарств.[35][40][41]

Антиандрогенный и эстрогенный эффекты

Циметидин обладает слабым антиандрогенный активность в высоких дозах.[33][42][43][44] Это прямо и соревновательно противодействует то рецептор андрогенов (AR), биологическая мишень из андрогены любить тестостерон и дигидротестостерон (DHT).[45][46] Однако близость циметидина для АР очень слаб; в одном исследовании он показал только 0,00084% близость из анаболический стероид метриболон (100%) для AR человека (Kя = 140 мкМ и 1,18 нМ соответственно).[47] В любом случае, в достаточно высоких дозах циметидин продемонстрировал слабые, но значительные антиандрогенные эффекты у животных, в том числе антиандрогенные эффекты у крыс. вентральная простата и мышь почка, уменьшение веса мужские дополнительные железы словно простата и семенные пузырьки у крыс и повышенный гонадотропин уровни у самцов крыс (из-за снижения негативный отзыв на HPG ось андрогенами).[48][49] В дополнение к антагонизму AR циметидин ингибирует 2-гидроксилирование из эстрадиол (через ингибирование ферментов CYP450, которые участвуют в метаболической инактивации эстрадиола), что приводит к увеличению эстроген уровни.[50][51][52][53][54] Сообщается также, что лекарство снижает уровень тестостерона. биосинтез и увеличить пролактин уровни в индивидуальном отчеты о случаях, эффекты, которые могут быть вторичными по отношению к повышению уровня эстрогена.[55]

При типичных терапевтических уровнях циметидин либо не влияет, либо вызывает небольшое повышение концентрации циркулирующего тестостерона у мужчин.[48] Любое повышение уровня тестостерона с циметидином было связано с потерей отрицательной обратной связи по оси HPG, которая возникает из-за антагонизма AR.[48][49] При типичных клинических дозах, таких как те, которые используются для лечения язвенной болезни, частота гинекомастия (развитие груди) с циметидином очень низкий и составляет менее 1%.[56][48] В одном исследовании более 9000 пациентов, принимавших циметидин, гинекомастия была наиболее частой. эндокринный -связанная жалоба, но была зарегистрирована только у 0,2% пациентов.[48] Однако в высоких дозах, например, используемых для лечения Синдром Золлингера-Эллисона, при приеме циметидина может быть более высокая частота гинекомастии.[56] В одном небольшом исследовании 20% случаев гинекомастии наблюдались у 25 пациентов мужского пола с язвой двенадцатиперстной кишки, получавших циметидин в дозе 1600 мг / день.[55] Симптомы появились через 4 месяца лечения и регрессировали в течение месяца после отмены циметидина.[55] В другом небольшом исследовании сообщалось, что циметидин вызывал грудь изменения и Эректильная дисфункция у 60% из 22 мужчин, лечившихся им.[55] Эти побочные эффекты полностью исчезли во всех случаях, когда мужчины были переведены с циметидина на ранитидин.[55] Исследование объединенное Королевство База данных исследований общей практики, который насчитывает более 80 000 человек, обнаружил, что относительный риск гинекомастии у пользователей циметидина было 7,2 по сравнению с теми, кто не принимал.[55] У людей, принимавших циметидин в дозировке более 1000 мг или равной 1000 мг, риск гинекомастии более чем в 40 раз выше, чем у тех, кто его не принимал.[55] Риск был самым высоким в период от 7 до 12 месяцев после начала приема циметидина.[55] Считается, что гинекомастия, связанная с циметидином, возникает из-за блокады АР в груди, что приводит к действию эстрогена, которому андрогены не препятствуют. ткань, хотя повышенный уровень эстрогенов из-за ингибирования метаболизма эстрогенов является другим возможным механизмом.[55] Циметидин также был связан с олигоспермия (уменьшено количество сперматозоидов ) и сексуальная дисфункция (например., снижение либидо, эректильная дисфункция) у мужчин в некоторых исследованиях, которые аналогичным образом связаны с гормонами.[49][48][55]

В соответствии с очень слабым характером его антагонистической активности против АР циметидин показал минимальную эффективность при лечении андроген-зависимые состояния такие как акне, гирсутизм (чрезмерный рост волос) и гиперандрогения (высокий уровень андрогенов) у женщин.[57][58][56][59] Таким образом, его использование по таким показаниям не рекомендуется.[58][59]

Фармакокинетика

Циметидин быстро поглощен вне зависимости от путь введения.[5] В устный биодоступность циметидина составляет от 60 до 70%.[3][4] В начало действия циметидина при пероральном приеме составляет 30 минут,[6] и пиковые уровни происходят в течение 1–3 часов.[3] Циметидин широко распределен во всем ткани.[5] Он способен пересекать гематоэнцефалический барьер и может производить эффекты в Центральная нервная система (например., головные боли, головокружение, сонливость ).[2] В объем распространения циметидина составляет 0,8 л / кг у взрослых и от 1,2 до 2,1 л / кг у детей.[4] это связывание с белками плазмы составляет от 13 до 25% и не имеет фармакологического значения.[4][5] Циметидин относительно мало подвергается метаболизм, с 56 до 85% выделенный без изменений.[5] Метаболизируется в печень в сульфоксид циметидина, гидроксициметидин и циметидин гуанилмочевины.[4] Основным метаболит циметидина - это сульфоксид, на долю которого приходится около 30% экскретируемого материала.[5] Циметидин быстро устранен, с период полувыведения 123 минуты или около 2 часов.[5] Было сказано, что продолжительность действия от 4 до 8 часов.[2] Лекарство в основном устранен в моча.[5]

История

Циметидин, одобренный FDA для подавления секреции желудочного сока, рекомендуется при ряде дерматологических заболеваний.[60] Циметидин был прототипом гистамина. ЧАС2 антагонист рецепторов из которого были развиты более поздние члены класса. Циметидин стал кульминацией проекта в лабораториях Smith, Kline и French (SK&F) в Велвин-Гарден-Сити (ныне часть GlaxoSmithKline ) от Джеймс В. Блэк, К. Робин Ганеллин, и другие, чтобы разработать рецептор гистамина антагонист для подавления секреции кислоты в желудке.[61] Это был один из первых наркотиков, обнаруженных с помощью рациональный дизайн лекарств подход. Сэр Джеймс У. Блэк разделил Нобелевскую премию по физиологии и медицине 1988 г. за открытие пропранолол а также приписывают открытие циметидина.

В то время (1964 г.) гистамин было известно, что он стимулирует секрецию желудочной кислоты, но также и традиционные антигистаминные препараты не повлиял на образование кислоты. В процессе ученые SK&F также доказали существование гистамина H2 рецепторы.

Команда SK&F использовала рациональную структуру дизайна лекарств, исходя из структуры гистамина - единственное ведущее место в дизайне, поскольку ничего не было известно о гипотетическом H2 рецептор. Сотни модифицированных соединений были синтезированы в попытке разработать модель рецептора. Первый прорыв был Nα-гуанилгистамин, частичный H2 антагонист рецепторов. Исходя из этого, модель рецептора была усовершенствована и в конечном итоге привела к развитию буримамид, первая H2 антагонист рецепторов. Буримамид, специфический конкурентный антагонист в H2 рецептор, в 100 раз более мощный, чем Nα-гуанилгистамин, доказал существование H2 рецептор.

Буримамид все еще был недостаточно эффективен для перорального приема, и дальнейшее изменение структуры основывалось на изменении pKa соединения, привело к развитию метиамид. Метиамид был эффективным агентом; однако это было связано с неприемлемым нефротоксичность и агранулоцитоз.[61] Было высказано предположение, что токсичность возникает из-за тиомочевина группа и подобные гуанидин Аналоги исследовались до окончательного открытия циметидина. Это соединение было синтезировано в 1972 году и проверено на токсикологию к 1973 году. Оно прошло все испытания.

Циметидин впервые поступил на рынок в Великобритании в 1976 году и в США в августе 1977 года; следовательно, прошло 12 лет с момента зарождения H2 программа антагонистов рецепторов к коммерциализации. К 1979 году Тагамет продавался более чем в 100 странах и стал самым продаваемым лекарством, отпускаемым по рецепту, в США, Канаде и некоторых других странах. В ноябре 1997 года Американское химическое общество и Королевское химическое общество в Великобритании совместно признали эту работу вехой в открытии лекарств, обозначив ее Международной исторической химической достопримечательностью во время церемонии в исследовательском центре Научного парка New Frontiers SmithKline Beecham в Харлоу. Англия.[62]

Коммерческое название «Тагамет» было принято путем объединения двух слов «итегонист "и" ciвстретилЯ обедаю".[61] После появления на рынке лекарств США два других препарата H2 одобрены антагонисты рецепторов, ранитидин (Zantac, Glaxo Labs) и фамотидин (Pepcid, Yamanouchi, Ltd.) Циметидин стал первым лекарством, когда-либо достигшим продаж более 1 миллиарда долларов в год, что сделало его первым препаратом. наркотик-блокбастер.[63]

В рамках сделки, которая должна вступить в силу в 2012 году, GlaxoSmithKline продала Tagamet и 16 других брендов компании Престижные бренды.[64]

В настоящее время тагамет в значительной степени заменен ингибиторами протонной помпы для лечения пептических язв, но теперь он доступен в качестве безрецептурного лекарства от изжоги во многих странах.[62]

использованная литература

  1. ^ а б c Elks J (14 ноября 2014 г.). Словарь лекарственных средств: химические данные: химические данные, библиографии. Springer. С. 275–. ISBN  978-1-4757-2085-3.
  2. ^ а б c d Анита Гупта; Нина Сингх-Рэдклифф (12 марта 2013 г.). Фармакология в анестезиологической практике. Издательство Оксфордского университета. С. 177–. ISBN  978-0-19-934399-7.
  3. ^ а б c Фрэнк Дж. Дауд; Барт Джонсон; Анджело Мариотти (3 сентября 2016 г.). Фармакология и терапия для стоматологии - электронная книга. Elsevier Health Sciences. С. 406–. ISBN  978-0-323-44595-5.
  4. ^ а б c d е ж г час я j Джеррольд Б. Лейкин; Фрэнк П. Палоучек (1995). Справочник по отравлению и токсикологии, 1995–1996 гг.. Lexi-Comp, Incorporated. п. 184. ISBN  978-0-916589-08-0.
  5. ^ а б c d е ж г час я j Профили лекарственных веществ, вспомогательных веществ и соответствующие методики. Академическая пресса. 24 октября 1984 г. С. 176–. ISBN  978-0-08-086108-1.
  6. ^ а б c Валлеран А.Х., Саноски Калифорния, Деглин Дж.Х. (25 мая 2016 г.). Справочник Дэвиса по лекарствам для медсестер. F.A. Davis. С. 636–. ISBN  978-0-8036-5779-3.
  7. ^ Index Nominum 2000: Международный справочник лекарственных средств. Тейлор и Фрэнсис. Январь 2000. С. 234–. ISBN  978-3-88763-075-1.
  8. ^ а б Мортон И., Мортон И. К., Холл Дж. М. (31 октября 1999 г.). Краткий словарь фармакологических агентов: свойства и синонимы. Springer Science & Business Media. С. 77–. ISBN  978-0-7514-0499-9.
  9. ^ Бурчум Дж., Розенталь Л. (2 декабря 2014 г.). Фармакология Лена для сестринского ухода. Elsevier Health Sciences. С. 952–. ISBN  978-0-323-34026-7.
  10. ^ Фишер Дж., Ганеллин ЧР (24 августа 2010 г.). Открытие лекарств на основе аналогов II. Джон Вили и сыновья. п. 4. ISBN  978-3-527-63212-1.
  11. ^ Фишер, Янош; Ганеллин, С. Робин (2006). Открытие лекарств на основе аналогов. Джон Вили и сыновья. п. 444. ISBN  9783527607495.
  12. ^ "Drugs @ FDA: одобренные FDA лекарственные препараты".
  13. ^ Fit KE, Williams PC (июль 2007 г.). «Использование антагонистов гистамина 2 для лечения бородавки обыкновенной». Летопись фармакотерапии. 41 (7): 1222–6. Дои:10,1345 / т / ч. 1H616. PMID  17535844. S2CID  19769702.
  14. ^ Гласс А.Т., Соломон Б.А. (июнь 1996 г.). «Циметидиновая терапия стойких бородавок у взрослых». Архив дерматологии. 132 (6): 680–2. Дои:10.1001 / archderm.1996.03890300108014. PMID  8651718.
  15. ^ Карабулут А.А., Сахин С., Экшиоглу М. (апрель 1997 г.). «Эффективен ли циметидин при негенитальных бородавках: двойное слепое плацебо-контролируемое исследование». Архив дерматологии. 133 (4): 533–4. Дои:10.1001 / archderm.133.4.533. PMID  9126017.
  16. ^ Дева С., Джеймсон М. (15 августа 2012 г.). «Антагонисты рецепторов гистамина 2 типа в качестве адъювантного лечения резецированного колоректального рака». Кокрановская база данных систематических обзоров. 8 (8): CD007814. Дои:10.1002 / 14651858.CD007814.pub2. PMID  22895966.
  17. ^ Уотли, SD; Бадминтон, Миннесота; Пагон, РА; Адам, депутат; Ardinger, HH; Уоллес, ЮВ; Амемия, А; Бин, LJH; Птица, ТД; Ledbetter, N; Меффорд, ХК; Смит, RJH; Стивенс, К. (2013). Острая перемежающаяся порфирия. Вашингтонский университет, Сиэтл. PMID  20301372.
  18. ^ Schug, SA; Палмер, GM; Скотт, DA; Холливелл, Р. Тринка, Дж; APM: Рабочая группа SE Австралийско-новозеландского колледжа анестезиологов и факультета медицины боли (2015). Лечение острой боли: научные данные (4-е изд.). Мельбурн, Австралия: Колледж анестезиологов Австралии и Новой Зеландии и факультет медицины боли. п. 316. ISBN  978-0-9873236-6-8. Архивировано из оригинал (PDF) 31 июля 2019 г.. Получено 7 сентября 2017.CS1 maint: несколько имен: список авторов (ссылка на сайт)
  19. ^ Ванони, Федерика; Теодоропулу, Катерина; Хофер, Михаэль (27 июня 2016 г.). «Синдром PFAPA: обзор лечения и исходов». Детская ревматология. 14. Дои:10.1186 / s12969-016-0101-9. PMID  27349388.
  20. ^ а б c d е ж г Риттер Дж., Льюис Л., Мант Т., Ферро А. (25 апреля 2008 г.). Учебник клинической фармакологии и терапии (5-е изд.). CRC Press. С. 250–. ISBN  978-1-4441-1300-6.
  21. ^ Сойер Д., Коннер С.С., Скалли Р. (февраль 1981 г.). «Циметидин: побочные реакции и острая токсичность». Американский журнал больничной аптеки. 38 (2): 188–97. PMID  7011006.
  22. ^ Сабесин С.М. (1993). «Вопросы безопасности, связанные с длительным лечением антагонистами гистаминовых Н2-рецепторов». Пищевая фармакология и терапия. 7 Дополнение 2: 35–40. Дои:10.1111 / j.1365-2036.1993.tb00597.x. PMID  8103374. S2CID  42564864.
  23. ^ а б c Келли Д. (26 января 2009 г.). Заболевания печени и желчевыводящих путей у детей. Джон Вили и сыновья. С. 224–. ISBN  978-1-4443-0054-3.
  24. ^ а б c d Дарт RC (2004). Медицинская токсикология. Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. С. 402–. ISBN  978-0-7817-2845-4.
  25. ^ Furst DE (июнь 1996 г.). «Фармакокинетика гидроксихлорохина и хлорохина при лечении ревматических заболеваний». Волчанка. 5 Дополнение 1: S11–5. Дои:10.1177/096120339600500104. PMID  8803904.
  26. ^ См. Полную информацию о лекарственных взаимодействиях для Zomig (золмитриптана сукцинат, применяемого для облегчения мигрени) во вкладыше к упаковке: "Основные сведения о назначении Zomig" (PDF). AstraZeneca. Архивировано из оригинал (PDF) на 2015-02-18. Получено 2010-01-28.
  27. ^ Ураками Ю., Кимура Н., Окуда М., Масуда С., Кацура Т., Инуи К. (июнь 2005 г.). «Трансцеллюлярный транспорт креатинина в линии эпителиальных клеток почечных канальцев LLC-PK1». Метаболизм и фармакокинетика лекарств. 20 (3): 200–5. Дои:10.2133 / dmpk.20.200. PMID  15988122. S2CID  13857940.
  28. ^ Родригес А.Д. (8 февраля 2008 г.). Наркотики взаимодействия, второе издание. CRC Press. С. 277, 294. ISBN  978-0-8493-7594-1.
  29. ^ а б Шуфэн Чжоу (6 апреля 2016 г.). Цитохром P450 2D6: структура, функция, регуляция и полиморфизм. CRC Press. С. 299–. ISBN  978-1-4665-9788-4.
  30. ^ а б Розенфельд GC, Свободный DS (2007). Фармакология. Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. С. 202–. ISBN  978-0-7817-8074-2.
  31. ^ Фуллер М.А., Саятович М. (2005). Справочник по лекарствам для психиатрии. Lexi-Comp. п. 285. ISBN  9781591951148.
  32. ^ Cameron R, Feuer G, de la Iglesias F (6 декабря 2012 г.). Гепатотоксичность, вызванная лекарственными средствами. Springer Science & Business Media. С. 140–. ISBN  978-3-642-61013-4.
  33. ^ а б Ричардс Д.А. (1983). «Сравнительная фармакодинамика и фармакокинетика циметидина и ранитидина». Журнал клинической гастроэнтерологии. 5 Дополнение 1: 81–90. Дои:10.1097/00004836-198312001-00008. PMID  6317740. S2CID  24909853.
  34. ^ Невилл Н. Осборн (22 октября 2013 г.). Избранные темы из нейрохимии. Elsevier Science. С. 297–. ISBN  978-1-4832-8635-8.
  35. ^ а б c d е Лемке Т.Л., Уильямс Д.А. (2008). Принципы медицинской химии Фуа. Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. С. 273–. ISBN  978-0-7817-6879-5.
  36. ^ а б Karalliedde LD, Clarke SF, Collignon U, Karalliedde J (29 января 2010 г.). Неблагоприятные взаимодействия с лекарствами: руководство для врачей. CRC Press. стр. 633–. ISBN  978-0-340-92769-4.
  37. ^ Прискорн М, Ларсен Ф, Сегонзак А, Мулен М (1997). «Исследование фармакокинетического взаимодействия циталопрама и циметидина у здоровых людей». Европейский журнал клинической фармакологии. 52 (3): 241–2. Дои:10.1007 / s002280050282. PMID  9218934. S2CID  22540140.
  38. ^ Мартинес К., Альбет С., Агундес Дж. А., Эрреро Э., Каррильо Дж. А., Маркес М., Бенитес Дж., Ортис Дж. А. (апрель 1999 г.). «Сравнительное ингибирование in vitro и in vivo цитохрома P450 CYP1A2, CYP2D6 и CYP3A антагонистами Н2-рецепторов». Клиническая фармакология и терапия. 65 (4): 369–76. Дои:10.1016 / S0009-9236 (99) 70129-3. PMID  10223772. S2CID  25151710.
  39. ^ Delafuente JC (ноябрь 2003 г.). «Понимание и предотвращение лекарственных взаимодействий у пожилых пациентов». Критические обзоры в онкологии / гематологии. 48 (2): 133–43. Дои:10.1016 / j.critrevonc.2003.04.004. PMID  14607376.
  40. ^ а б Кэрнс Д. (2012). Основы фармацевтической химии. Фармацевтическая пресса. С. 110–. ISBN  978-0-85369-979-8. Лекарства, взаимодействующие таким образом с CYP450, включают антагонист гистаминовых Н2-рецепторов циметидин, [...] обратимые ингибиторы, такие как циметидин, которые взаимодействуют с комплексным железом в активном центре фермента, подавляя окисление других лекарств. Ингибирование происходит до того, как произойдет какое-либо окисление ингибитора, и обратимо после удаления ингибитора.
  41. ^ Liska DJ (июнь 1998 г.). «Ферментные системы детоксикации». Обзор альтернативной медицины. 3 (3): 187–98. PMID  9630736. Циметидин является примером соединения, которое может напрямую связываться с гемовым железом реактивного сайта цитохрома P450, подавляя все цитохром-зависимые ферментативные активности фазы I.
  42. ^ Беккер К.Л. (2001). Принципы и практика эндокринологии и метаболизма. Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. С. 1196–. ISBN  978-0-7817-1750-2.
  43. ^ Дженсен Р. Т., Коллен М. Дж., МакАртур К. Э., Ховард Дж. М., Матон П. Н., Чернер Дж. А., Гарднер Дж. Д. (ноябрь 1984 г.). «Сравнение эффективности ранитидина и циметидина в подавлении секреции кислоты у пациентов с гиперсекреторными состояниями желудка». Американский журнал медицины. 77 (5B): 90–105. PMID  6150641.
  44. ^ Биаджи П., Милани Г. (март 1985 г.). «[Дисфункция гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси, вызванная антагонистами гистамина H2. Обзор литературы и личные наблюдения]». Минерва Медика (на итальянском). 76 (12): 579–86. PMID  3921876.
  45. ^ Winters SJ, Banks JL, Loriaux DL (март 1979 г.). «Циметидин - антиандроген у крыс». Гастроэнтерология. 76 (3): 504–8. Дои:10.1016 / S0016-5085 (79) 80217-6. PMID  428705.
  46. ^ Sivelle PC, Underwood AH, Jelly JA (март 1982 г.). «Влияние антагонистов гистаминового рецептора H2 на действие андрогенов in vivo и связывание дигидротестостерона с рецептором андрогенов простаты крысы in vitro». Биохимическая фармакология. 31 (5): 677–84. Дои:10.1016 / 0006-2952 (82) 90449-X. PMID  6123322.
  47. ^ Эйл С., Эдельсон С.К. (июль 1984 г.). «Использование фибробластов кожи человека для получения оценок эффективности связывания лекарств с рецепторами андрогенов». J. Clin. Эндокринол. Метаб. 59 (1): 51–5. Дои:10.1210 / jcem-59-1-51. PMID  6725525.
  48. ^ а б c d е ж Арнольд А. Гералл; Говард Мольтц; Ингеборг Л. Уорд (11 ноября 2013 г.). Половая дифференциация. Springer Science & Business Media. С. 207–. ISBN  978-1-4899-2453-7. В высоких концентрациях циметидин действует как слабый антиандроген, конкурентно связываясь с рецепторами цитозольных андрогенов, что было продемонстрировано на вентральной части простаты крыс (Foldesy, Vanderhoof, & Hahn, 1985; Sivelle, Underwood, & Jelly, 1982) и тканях почек мыши (Funder И Мерсер, 1979). In vivo циметидин в высоких дозах вызывает снижение веса простаты и семенных пузырьков у самцов крыс (Foldesy et al., 1985; Leslie & Walker, 1977; Sivelle et al., 1982). Через 6 недель ежедневного введения циметидина самцам крыс снижение веса дополнительных половых органов сопровождалось повышенным уровнем гонадотропина (Baba, Paul, Pollow, Janetschek, & Jacobi, 1981). На терапевтических уровнях у мужчин циметидин либо не влияет на уровни тестостерона в плазме (Spona et al., 1987; Stubbs et al., 1983), либо вызывает небольшое повышение уровня тестостерона (Peden, Boyd, Browning, Saunders, & Wormsley, 1981; Ван Тиль, Гавалер, Смит и Пол, 1979; Ван, Лай, Лам и Юнг, 1982). Повышение Т было приписано антагонизму циметидина нормальной отрицательной обратной связи, которую андрогены оказывают на секрецию гонадотропина (Peden, Cargill, Browning, Saunders, & Wormsley, 1979). Гинекомастия и даже потеря либидо, которая прогрессировала до импотенции, иногда наблюдались у мужчин, принимавших циметидин (Peden et al., 1979; Spence & Celestin, 1979), но возникновение этих расстройств очень редко (Gifford, Aeugle, Myerson и Танненбаум, 1980). В одном исследовании гинекомастия, наиболее частая эндокринная жалоба, была отмечена только у 0,2% из более чем 9000 пациентов, принимавших циметидин (Gifford et al., 1980).
  49. ^ а б c Стефан С. дю Плесси; Ашок Агарвал; Эдмунд С. Сабанег-младший (26 июля 2014 г.). Мужское бесплодие: полное руководство по образу жизни и факторам окружающей среды. Springer. стр. 233–. ISBN  978-1-4939-1040-3. Как и другие антиандрогены, [циметидин] приводит к повышению уровня гонадотропина, противодействуя контролю секреции гонадотропина тестостероном по отрицательной обратной связи [1, 34]. Сообщается, что циметидин обладает антиандрогенными эффектами от гинекомастии до олигоспермии [4]. В одном клиническом исследовании у мужчин, получавших циметидин, наблюдалось значительное снижение концентрации сперматозоидов по сравнению с контрольной группой, получавшей плацебо [35]. В другом исследовании мужчин, получавших циметидин по поводу хронической язвы двенадцатиперстной кишки, уровень тестостерона и ФСГ был повышен во время лечения циметидином по сравнению с уровнями до и после лечения. Более того, эти гормональные эффекты были связаны со снижением среднего количества сперматозоидов по сравнению с периодом после отмены препарата [34].
  50. ^ Гэлбрейт Р.А., Михнович Дж. Дж. (Август 1989 г.). «Влияние циметидина на окислительный метаболизм эстрадиола». Медицинский журнал Новой Англии. 321 (5): 269–74. Дои:10.1056 / NEJM198908033210501. PMID  2747769.
  51. ^ Михнович Дж. Дж., Гэлбрейт Р. А. (февраль 1991 г.). «Циметидин подавляет метаболизм катехол-эстрогенов у женщин». Метаболизм. 40 (2): 170–4. Дои:10.1016 / 0026-0495 (91) 90169-В. PMID  1988774.
  52. ^ Песковиц, Огайо, Walvoord EC (6 июня 2007 г.). Когда половое созревание рано: научные и клинические аспекты. Springer Science & Business Media. С. 203–. ISBN  978-1-59745-499-5.
  53. ^ Кухачи Н., Полат С.Б., Евранос Б., Эрсой Р., Чакир Б. (март 2014 г.). «Гинекомастия: клиническая оценка и лечение». Индийский журнал эндокринологии и метаболизма. 18 (2): 150–8. Дои:10.4103/2230-8210.129104. ЧВК  3987263. PMID  24741509.
  54. ^ Рендик С., Ди Карло Ф.Дж. (2010). «Ферменты цитохрома Р450 человека: отчет о состоянии, обобщающий их реакции, субстраты, индукторы и ингибиторы». Обзоры метаболизма лекарств. 29 (1–2): 413–580. Дои:10.3109/03602539709037591. PMID  9187528.
  55. ^ а б c d е ж г час я j Дипиндер Ф., Браунштейн Г.Д. (сентябрь 2012 г.). «Медикаментозная гинекомастия: обзор, основанный на фактах». Эксперт Opin Drug Saf. 11 (5): 779–95. Дои:10.1517/14740338.2012.712109. PMID  22862307. S2CID  22938364. Циметидин. Спенс и Селестин сообщили о 20% -ной частоте гинекомастии в проспективном исследовании 25 пациентов с язвой двенадцатиперстной кишки у мужчин, получавших циметидин 1,6 г / день [13]. Симптомы появились через 4 месяца лечения и регрессировали в течение месяца после прекращения терапии. В другом проспективном когортном исследовании с участием 22 пациентов циметидин вызывал изменения груди и эректильную дисфункцию у 60% мужчин, которые полностью исчезли во всех случаях при переходе на ранитидин [14]. В базе данных общей практики Великобритании, содержащей более 80 000 мужчин, относительный риск (ОР) гинекомастии среди потребителей циметидина составил 7,2 (95% доверительный интервал (ДИ 4,5–11,3)) по сравнению с теми, кто не принимал циметидин. У пользователей с суточной дозой ‡ 1000 мг риск развития гинекомастии более чем в 40 раз выше, чем у тех, кто не принимает. Период наибольшего риска составил 7–12 месяцев после начала лечения циметидином [15]. Циметидин блокирует рецепторы андрогенов в груди, что приводит к снижению действия андрогенов, вызывая рост ткани груди из-за «беспрепятственного» действия эстрогенов [16]. Другой возможный механизм включает снижение 2-гидроксилирования эстрогена, приводящее к повышению уровня эстрогена в сыворотке [17]. Также имеются сообщения о том, что циметидин блокирует биосинтез тестостерона и в отдельных случаях вызывает повышение уровня пролактина [18].
  56. ^ а б c Стефани Уоттс; Карл Файнгольд; Джордж Данауэй; Линн Креспо (1 апреля 2009 г.). Фармакология человека Броуди - электронная книга. Elsevier Health Sciences. С. 472–. ISBN  978-0-323-07575-6. Антагонист гистаминовых рецепторов циметидин, используемый для снижения секреции кислоты в желудке при лечении язвенной болезни и эзофагита (см. Главу 14), также действует как антиандроген. Таким образом, сообщалось, что он вызывает гинекомастию при введении в больших дозах, таких как те, которые используются при лечении пациентов с синдромом Золлингера-Эллисона. Гинекомастия встречается менее чем у 1% пациентов, получавших дозы, применяемые при язвенной болезни. Циметидин взаимодействует с АР примерно на 0,01% так же эффективно, как тестостерон, и использовался с ограниченной эффективностью для лечения гирсутизма у женщин.
  57. ^ Альберт Альтчек; Лиана Делигдиш; Натан Кейс (4 сентября 2003 г.). Диагностика и лечение заболеваний яичников. Академическая пресса. С. 351–. ISBN  978-0-08-049451-7. Циметидин - слабый антагонист рецепторов андрогенов. Контролируемое клиническое исследование не показало, что циметидин эффективен при лечении гиперандрогении [123, 124] 5.
  58. ^ а б Джанет П. Преглер; Алан Х. ДеЧерни (2002). Женское здоровье: принципы и клиническая практика. PMPH-США. С. 595–. ISBN  978-1-55009-170-0. Циметидин является блокатором гистамина типа 2, который также связывается с рецептором андрогенов, подавляя его функцию ». Однако эта антиандрогенная активность циметидина слабая, и клиническая польза от его применения у женщин с гирсутизмом минимальна. Таким образом, это лекарство является минимальным. не рекомендуется для лечения гиперандрогении.
  59. ^ а б Кацамбас А.Д., Дессиниоти С. (2010). «Гормональная терапия прыщей: почему не в качестве терапии первой линии? Факты и противоречия». Clin. Дерматол. 28 (1): 17–23. Дои:10.1016 / j.clindermatol.2009.03.006. PMID  20082945.
  60. ^ Шейнфельд Н. (март 2003 г.). «Циметидин: обзор последних разработок и отчетов в кожной медицине». Интернет-журнал дерматологии. 9 (2): 4. PMID  12639457.
  61. ^ а б c «Тагамет: открытие гистамина H»2-рецепторные антагонисты ». Национальные исторические химические достопримечательности. Американское химическое общество. Архивировано из оригинал 9 декабря 2012 г.. Получено 25 июня, 2012.
  62. ^ а б Фримантл М. «Тагамет». Новости химии и техники. Получено 1 июля 2013.
  63. ^ Уитни Дж (февраль 2006 г.). "Фармацевтические продажи 101: лекарства Me-Too". Герника. Архивировано из оригинал на 2008-08-07. Получено 2008-07-31.
  64. ^ Рании Д. (21 декабря 2011 г.). «GSK продает BC, Goody's и другие бренды». Новости и обозреватель. Архивировано из оригинал на 2012-04-15.

внешние ссылки

  • «Циметидин». Портал информации о наркотиках. Национальная медицинская библиотека США.