Тамоксифен - Tamoxifen

Тамоксифен
Тамоксифен2DACS.svg
Тамоксифен-3D-balls.png
Клинические данные
Торговые наименованияНолвадекс, Генокс, Тамифен, другие[1]
Другие именаTMX; ICI-46474
AHFS /Drugs.comМонография
MedlinePlusa682414
Данные лицензии
Беременность
категория
  • Австралия: B3[2]
  • НАС: D (свидетельство риска)[2]
Маршруты
администрация		Устно
Класс препаратаСелективный модулятор рецепторов эстрогена
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетический данные
Биодоступность~100%[3][4]
Связывание с белками>99% (альбумин )[3][5]
МетаболизмПеченочный (CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 )[3][7][6]
Метаболиты• Афимоксифен[6]
• Эндоксифен[6]
• Норендоксифен[6]
Устранение период полураспада5–7 дней[3][6]
ЭкскрецияКал: 65%
Моча: 9%
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.031.004 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC26ЧАС29NО
Молярная масса371,515 г / моль
563,638 г / моль (цитрат соль) г · моль−1
3D модель (JSmol )
  (проверять)

Тамоксифен, продается под торговой маркой Нолвадекс среди прочего, это селективный модулятор рецепторов эстрогена, используемый для предотвращения рак молочной железы у женщин и лечить рак груди у женщин и мужчин.[8] Это также изучается для других типов рак.[8] Он использовался для Синдром Олбрайта.[9] Тамоксифен обычно принимают ежедневно. устно в течение пяти лет при раке груди.[9]

Серьезные побочные эффекты включают небольшое повышение риска рак матки, Инсульт, проблемы со зрением и легочная эмболия.[9] Общие побочные эффекты включают нерегулярные периоды, потеря веса и приливы.[9] Это может причинить вред ребенку, если принять во время беременность или кормление грудью.[9] Это селективный модулятор эстрогеновых рецепторов (SERM) и работает, уменьшая рост клеток рака груди.[9][10] Он является членом трифенилэтилен группа соединения.[11]

Первоначально тамоксифен был произведен в 1962 году химиком Дорой Ричардсон.[12][13] Это на Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения.[14] Тамоксифен доступен в виде дженерик.[9] В 2017 году это было 251-е место в списке наиболее часто назначаемых лекарств в Соединенных Штатах: выписано более миллиона рецептов.[15][16]

Медицинское использование

Дисменорея

Тамоксифен эффективно используется для улучшения кровотока, уменьшения сократимости матки и боли у пациентов с дисменореей.[17]

Рак молочной железы

Тамоксифен используется для лечения как ранних, так и поздних стадий. рецептор эстрогена -положительный (ER-положительный или ER +) рак молочной железы в пре- и пост-менопаузальный женщины.[18] Кроме того, это наиболее распространенное гормональное лечение рака груди у мужчин.[19] Это также одобрено FDA для профилактики рака груди у женщин с высоким риском развития заболевания.[20] Он был дополнительно одобрен для уменьшения рака контралатеральной (противоположной молочной железы) рака. Применение тамоксифена рекомендовано в течение 10 лет.[21]

В 2006 году крупное клиническое исследование STAR пришло к выводу, что ралоксифен также эффективен для снижения заболеваемости раком груди. Обновленные результаты спустя в среднем 6,75 лет наблюдения показали, что ралоксифен сохраняет 76% эффективности тамоксифена в предотвращении инвазивного рака груди, на 45% меньше. рак матки и на 25% меньше сгустков крови у женщин, принимающих ралоксифен, чем у женщин, принимающих тамоксифен.[22][23][24]

Бесплодие

Тамоксифен используется для индукция овуляции для лечения бесплодия у женщин с ановуляторный расстройства. Его назначают на третий-седьмой день женского цикла.[25]

Тамоксифен улучшает фертильность у мужчин с бесплодием, подавляя гипоталамо-гипофизарно-гонадная ось (Ось HPG) через антагонизм ER и, таким образом, увеличивая секрецию лютеинизирующий гормон (LH) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и увеличение яичек тестостерон производство.[26]

Гинекомастия

Тамоксифен используется для профилактики и лечения гинекомастия.[27][28] Его принимают в малых дозах в качестве профилактической меры или при появлении любых симптомов, таких как болезненность или чувствительность сосков. Для аналогичных целей принимаются и другие лекарства, например: кломифен и лекарственные средства против ароматазы, которые используются, чтобы попытаться избежать побочных эффектов, связанных с гормонами.

Дозы тамоксифена и частота симптомов молочной железы, вызванных бикалутамидом, у мужчин
Следовать за
момент времени		Дозировка тамоксифена
Плацебо1 мг / день2,5 мг / день5 мг / день10 мг / день20 мг / день
0 месяцев
–
6 месяцев98%90%80%54%22%10%
12 месяцев99%95%84%56%38%19%
Примечания: Предотвращение грудь симптомы - особенно гинекомастия и боль в груди - индуцируется 150 мг / день бикалутамид монотерапия тамоксифеном у 282 мужчин с рак простаты. Бикалутамид и тамоксифен были начаты одновременно (0 месяцев). Источники: [29][30]

Раннее половое созревание

Тамоксифен полезен при лечении: периферическое преждевременное половое созревание, например, из-за Синдром МакКьюна – Олбрайта, как у девочек, так и у мальчиков.[31][32][33] Было обнаружено уменьшение скорость роста и скорость созревание костей у девочек с преждевременным половым созреванием и, следовательно, для улучшения конечного высота у этих людей.[31][32]

Доступные формы

Нолвадекс (тамоксифен) таблетки по 20 мг.

Тамоксифен выпускается в виде таблеток или раствора для приема внутрь.[34][35]

Противопоказания

Тамоксифен имеет ряд противопоказания, в том числе известные гиперчувствительность к тамоксифену или другим ингредиентам, лицам, принимающим сопутствующие кумарин -тип антикоагулянт терапии, и женщины с историей Венозная тромбоэмболия (глубокие венозные тромбы или легочная эмболия ).[7]

Побочные эффекты

В отчете Агентства здравоохранения и социальных служб по исследованиям и качеству здравоохранения, опубликованном в сентябре 2009 года, говорится, что тамоксифен, ралоксифен и тиболон, используемые для лечения рака груди, значительно снижают инвазивный рак груди у женщин среднего и старшего возраста, но также повышают риск побочных эффектов. .[36]

Рак эндометрия

Тамоксифен - это селективный модулятор рецептора эстрогена (SERM).[37] Хотя это антагонист в ткани груди он действует как частичный агонист на эндометрий и был связан с рак эндометрия у некоторых женщин. Следовательно, изменения эндометрия, в том числе рак, относятся к числу побочных эффектов тамоксифена.[38] Со временем риск рака эндометрия может увеличиться вдвое или в четыре раза, поэтому тамоксифен обычно используется только в течение пяти лет.[39]

В Американское онкологическое общество перечисляет тамоксифен как известный канцероген, утверждая, что он увеличивает риск некоторых видов рака матки, одновременно снижая риск рецидива рака груди.[40]

Сердечно-сосудистые и метаболические

Лечение тамоксифеном у женщин в постменопаузе связано с положительным влиянием на липидный профиль сыворотки. Однако долгосрочные данные клинических испытаний не продемонстрировали кардиозащитный эффект.[41] У некоторых женщин тамоксифен может вызвать быстрое увеличение триглицерид концентрация в крови. Кроме того, существует повышенный риск тромбоэмболия особенно во время и сразу после серьезной операции или периодов неподвижности.[42] Было показано, что использование тамоксифена немного увеличивает риск глубокие венозные тромбы, легочная эмболия, и Инсульт.[43]

Печеночная токсичность

Тамоксифен был связан с рядом случаев гепатотоксичность.[44] Сообщалось о нескольких различных вариантах гепатотоксичности.[44]

Тамоксифен также может выпадать в осадок неалкогольная жировая болезнь печени у женщин с ожирением и избыточным весом (не у женщин с нормальным весом) в среднем 40% после годичного использования с 20 мг / день.[45]

Исследование

Профилактика потери костной массы

Положительный побочный эффект тамоксифена заключается в том, что он предотвращает потерю костной массы, действуя как ER. агонист (т. е. имитируя действие эстрогена) в этом типе клеток. Следовательно, подавляя остеокласты, это предотвращает остеопороз.[46][47] Когда тамоксифен был запущен как лекарство, считалось, что тамоксифен будет действовать как антагонист ER во всех тканях, включая кости, и поэтому опасались, что он будет способствовать остеопорозу. Поэтому было очень удивительно, что клинически наблюдался противоположный эффект. Следовательно, тканевое избирательное действие тамоксифена напрямую привело к формулировке концепции SERM.[48]

Передозировка

Острый передозировка тамоксифена у людей не сообщалось.[7] В исследования диапазона доз Тамоксифен вводился женщинам в очень высоких дозах (например, 300 мг / м2) и было обнаружено, что нейротоксичность в том числе тремор, гиперрефлексия, нетвердая походка, и головокружение.[7] Эти симптомы возникли в течение трех-пяти дней терапии и исчезли в течение двух-пяти дней после прекращения терапии.[7] Признаков стойкой нейротоксичности не наблюдалось.[7] Удлинение интервала QT также наблюдался при приеме очень высоких доз тамоксифена.[7] Нет конкретного противоядие при передозировке тамоксифена.[7] Вместо этого лечение должно основываться на симптомы.[7]

Взаимодействия

Пациенты с вариантными формами гена CYP2D6 Тамоксифен (также называемый просто 2D6) может не получить полного эффекта от тамоксифена из-за слишком медленного метаболизма пролекарства тамоксифена в его активные метаболиты.[49][50] 18 октября 2006 г. Подкомитет по клинической фармакологии рекомендовал перемаркировать тамоксифен, чтобы включить информацию об этом гене во вкладыш в упаковке.[51]

Определенный CYP2D6 вариации у пациентов с раком груди приводят к худшему клиническому исходу лечения тамоксифеном.[52] Генотипирование следовательно, есть потенциал для выявления женщин с указанными фенотипами CYP2D6, у которых использование тамоксифена связано с плохими результатами.

Недавние исследования показывают, что прием селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) антидепрессанты пароксетин (Паксил), флуоксетин (Прозак) и сертралин (Золофт) может снизить эффективность тамоксифена, поскольку эти препараты конкурируют за фермент CYP2D6, который необходим для метаболизма тамоксифена в его активные формы.[53] Исследование в США, представленное на ежегодном собрании Американского общества клинической онкологии в 2009 году, показало, что через два года у 7,5% женщин, принимавших только тамоксифен, был рецидив, по сравнению с 16%, которые принимали пароксетин, флуоксетин или сертралин, препараты, которые считаются неэффективными. самые сильные ингибиторы CYP2D6. Эта разница приводит к увеличению риска рецидива рака груди на 120%. Пациенты, принимающие СИОЗС; Celexa (циталопрам ), Лексапро (эсциталопрам ) и Лувокс (флувоксамин ), не имели повышенного риска рецидива из-за отсутствия конкурентного метаболизма фермента CYP2D6.[54] Новое исследование продемонстрировало более ясный и сильный эффект пароксетина в отношении наихудших результатов. Пациенты, получавшие как пароксетин, так и тамоксифен, имеют на 67% повышенный риск смерти от рака молочной железы, с 24% до 91%, в зависимости от продолжительности совместного приема.[55]

Недавние исследования показали, что 7–10% женщин с раком груди могут не получить полной медицинской пользы от приема тамоксифена из-за их генетической природы. Тестирование безопасности лекарств с помощью ДНК может исследовать вариации ДНК в CYP2D6 и других важных путях обработки лекарств. Более 20% всех клинически используемых лекарств метаболизируются CYP2D6, и знание статуса человека CYP2D6 может помочь врачу в выборе лекарств в будущем.[56] Другие молекулярные биомаркеры также могут быть использованы для выбора подходящих пациентов, которым может быть полезен тамоксифен.[57]

Тамоксифен взаимодействует с некоторыми другими антиэстрогены.[3] В ингибитор ароматазы аминоглутетимид индуцирует метаболизм тамоксифена.[3] И наоборот, ингибитор ароматазы летрозол не влияет на метаболизм тамоксифена.[3] Однако тамоксифен индуцирует метаболизм летрозола и значительно снижает его концентрацию.[3]

Фармакология

Фармакодинамика

Селективная активность модулятора рецепторов эстрогена

Кристаллографическая структура афимоксифена (углерод = белый, кислород = красный, азот = синий) в комплексе с лиганд-связывающий домен из рецептор эстрогена альфа (ERα) (голубая лента).[58]

Тамоксифен действует как селективный модулятор рецептора эстрогена (SERM), или как частичный агонист из рецепторы эстрогена (ER). Он смешал эстрогенный и антиэстрогенный активности, профиль эффектов которого различается ткань. Например, тамоксифен оказывает преимущественно антиэстрогенное действие на грудь но преимущественно эстрогенные эффекты в матка и печень. В тканях груди тамоксифен действует как ER. антагонист так что транскрипция эстроген-чувствительных генов ингибируется.[59]

Тамоксифен относительно мало близость для самих ER и вместо этого действует как пролекарство из активные метаболиты Такие как афимоксифен (4-гидрокситамоксифен; 4-OHT) и эндоксифен (N-десметил-4-гидрокситамоксифен). Эти метаболиты имеют примерно в 30-100 раз большее сродство к ER, чем сам тамоксифен.[60] Тамоксифен имеет 7% и 6% сродства эстрадиол для ERα и ERβ соответственно, тогда как афимоксифен имеет 178% и 338% сродства эстрадиола к ERα и ERβ соответственно.[61] Следовательно, афимоксифин имеет сродство к ERα в 25 раз и сродство к ERβ в 56 раз выше, чем тамоксифен.[62] Тамоксифен - это СЭРМ длительного действия с ядерное удержание комплекса ER-тамоксифен более 48 часов.[63][64]

Афимоксифен связывается с ER, комплекс ER / тамоксифен привлекает другие белки, известные как сорепрессоры, а затем комплекс связывается с ДНК, чтобы модулировать экспрессию гена. Некоторые из этих белков включают NCoR и SMRT.[65] Функцию тамоксифена можно регулировать рядом различных переменных, включая факторы роста.[66] Тамоксифену необходимо блокировать белки факторов роста, такие как ErbB2 / HER2[67] потому что было показано, что высокие уровни ErbB2 возникают при устойчивых к тамоксифену раках.[68] Тамоксифену, кажется, нужен белок PAX2 за его полный противораковый эффект.[67][69] В присутствии высокой экспрессии PAX2 комплекс тамоксифен / ER способен подавлять экспрессию пролиферативного ERBB2 белок. Напротив, когда AIB-1 экспрессия выше, чем PAX2, комплекс тамоксифен / ER усиливает экспрессию ERBB2, что приводит к стимуляции роста рака груди.[67][70]

Афимоксифен связывается с ER конкурентно (по отношению к эндогенному агонисту эстрогену) в опухолевых клетках и других тканевых мишенях, образуя ядерный комплекс, который снижает синтез ДНК и подавляет эффекты эстрогена. Это нестероидный агент с сильными антиэстрогенными свойствами, который конкурирует с эстрогеном за участок связывания в груди и других тканях. Тамоксифен заставляет клетки оставаться в G0 и G1 этапы клеточный цикл. Поскольку он предотвращает деление (пред) раковых клеток, но не вызывает гибели клеток, тамоксифен является скорее цитостатическим, чем цитоцидным.

Было обнаружено, что тамоксифен снижает инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF-1) от 17 до 38% у женщин и мужчин.[71] Подавление выработки IGF-1 в печени - хорошо известное действие эстрогенов и SERM.[71] Дозировка тамоксифена 10 мг / день почти так же эффективна, как доза 20 мг / день в подавлении уровней IGF-1.[3]

Влияние тамоксифена на рак молочной железы Ki-67 выражение, глобулин, связывающий половые гормоны (SHBG), а уровни IGF-1 дозозависимый в диапазоне доз от 1 до 20 мг / день для женщин с раком груди.[72]

Тамоксифен антигонадотропный в постменопаузальный женщин и частично подавляет уровни гонадотропины, лютеинизирующий гормон (LH) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) у таких женщин.[73] Однако у него есть прогонадотропный эффекты в пременопаузальный женщинам и увеличивает у них уровень эстрогена в 6 раз.[73] Из-за природы тамоксифена как конкурентного лиганда ER, это повышение уровня эстрогена может влиять на антиэстрогенную эффективность тамоксифена.[73]

Тканеспецифическая эстрогенная и антиэстрогенная активность SERM
МедикаментГрудьКостьПеченьМаткаВлагалищеМозг
ЛипидыКоагуляцияSHBGIGF-1ПриливыГонадотропины
Эстрадиол++++++++++
«Идеальный SERM»–++±±±–++±
Базедоксифен–++++?–±–?
Кломифен–++?++–?–±
Ласофоксифен–+++??±±–?
Оспемифен–+++++±±–±
Ралоксифен–+++++±––±
Тамоксифен–++++++––±
Торемифен–++++++––±
Эффект: + = Эстрогенный / агонистический. ± = Смешанный или нейтральный. – = Антиэстрогенный / антагонистический. Заметка: СЭРМ обычно повышают уровни гонадотропинов у мужчин с гипогонадизмом и эугонадизмом, а также у женщин в пременопаузе (антиэстрогенные), но снижают уровни гонадотропинов у женщин в постменопаузе (эстрогенные). Источники: См. Шаблон.

Другие занятия

Афимоксифен - это агонист из G-белковый рецептор эстрогена (GPER) с относительно низким близость (100–1000 нМ по сравнению с 3–6 нМ для эстрадиола).[74]

Норендоксифен (N,N-дидесметил-4-гидрокситамоксифен), другой активный метаболит тамоксифена, как было установлено, действует как мощный конкурентный ингибитор ароматазы (IC50 = 90 нМ), а также может участвовать в антиэстрогенной активности тамоксифена.[75]

В дополнение к своей активности как SERM, тамоксифен является мощный и селективный протеинкиназа C ингибитор, и активен в этом отношении в терапевтических концентрациях.[76] Считается, что это действие лежит в основе эффективности тамоксифена при лечении биполярное расстройство.[76]

Тамоксифен является ингибитором Р-гликопротеин.[7]

Фармакокинетика

Тамоксифен быстро и широко поглощен от кишечник с участием пероральное введение.[3][4] В устный биодоступность тамоксифена высок примерно на 100%, что свидетельствует о минимальном метаболизм первого прохождения в кишечнике и печень.[3] После приема пиковые уровни тамоксифена происходят через три-семь часов.[77][3] Уровни устойчивого состояния тамоксифена обычно достигаются через три-четыре недели, но возможно и до 16 недель ежедневного приема.[3][78] Стабильный уровень афимоксифена достигается через 8 недель ежедневного приема тамоксифена.[78][5]

В объем распространения тамоксифена от 50 до 60 л / кг, а его оформление оценивается от 1,2 до 5,1 л / час.[3][77] Высокие концентрации тамоксифена были обнаружены в грудь, матка, печень, почка, легкое, поджелудочная железа, и яичник ткани у животных и человека.[3] Было обнаружено, что уровни тамоксифена в матке в 2–3 раза выше, чем в кровотоке.[3] В связывание с белками плазмы тамоксифена и афимоксифена превышает 99%.[5] Большинство тамоксифена связано с альбумин.[3]

Тамоксифен сам по себе пролекарство является метаболизируется в печень посредством цитохром P450 изоформы CYP3A4, CYP2C9, и CYP2D6 в активные метаболиты Такие как афимоксифен и эндоксифен.[3][7][6] Тамоксифен и его метаболиты подвергаются спряжение, в том числе глюкуронизация и сульфатирование.[78] Тамоксифен может подавлять собственный метаболизм.[3]

Тамоксифен имеет длительный период полувыведения обычно от пяти до семи дней, с диапазоном от четырех до одиннадцати дней.[3][6][77] Аналогичным образом период полувыведения афимоксифена составляет 14 дней.[5] И наоборот, период полураспада эндоксифен от 50 до 70 часов.[6] Длительный период полураспада тамоксифена и афимоксифена объясняется их высоким связыванием с белками плазмы, а также энтерогепатическая рециркуляция.[5] После прекращения лечения уровни тамоксифена и его метаболитов сохраняются в кровотоке в течение как минимум 6 недель.[5] Тамоксифен выделенный в желчь и является устранен в кал, а небольшие количества удаляются в моча.[3]

Химия

Тамоксифен - это нестероидный СЭРМ трифенилэтилен семьи и структурно произошел от диэтилстильбестрол -подобные эстрогены и антиэстрогены Такие как хлортрианизен и этамокситрифетол.[79][80][81][82] Первоначально, кломифен был синтезирован, и впоследствии был разработан тамоксифен.[79][81][82] Тамоксифен структурно тесно связан с другими трифенилэтиленами, такими как кломифен, наоксидин, оспемифен, торемифен и многие другие.[83][84] Другие SERM, например ралоксифен, структурно отличаются от тамоксифена и других трифенилэтиленов.[84]

История

В конце 1950-х годов фармацевтические компании активно исследовали недавно открытый класс антиэстрогенных соединений в надежде разработать противозачаточные таблетки на следующий день. Артур Л. Уолпол был репродуктивным эндокринолог кто руководил такой командой на Alderley Park исследовательские лаборатории ICI Фармацевтика.[13] Именно там в 1962 году химик Дора Ричардсон впервые синтезировала тамоксифен, тогда известный как ICI-46,474, когда она искала производные трифенилэтилена для проекта противозачаточных таблеток, который исследовала ее команда.[85]

Это соединение было первоначально создано для работы в качестве ингибитора эстрогена, но вместо этого было обнаружено, что оно стимулирует овуляцию у участников испытания на наркотики.[12] Уолпол и его коллеги подали патент на это соединение в Великобритании в 1962 году, но в патентной защите этого соединения неоднократно отказывали в США до 1980-х годов.[86] Тамоксифен в конечном итоге получил маркетинговое одобрение в качестве средства лечения бесплодия, но этот класс соединений никогда не оказался полезным в контрацепции человека. Связь между эстрогеном и раком груди была известна в течение многих лет, но лечение рака в то время не было корпоративным приоритетом, и личные интересы Уолпола были важны для сохранения поддержки соединения в условиях этого и отсутствия патентной защиты. .[13] Только когда Уолпол пригрозил покинуть свой пост, компания решила разрешить испытания и тестирование тамоксифена как лекарства, которое можно было бы использовать для лечения рака груди. Без усилий Уолпола по защите работы, проделанной его командой по обнаружению возможно революционного источника лечения рака груди, Тамоксифен мог бы стать отвергнутой или недостаточно исследованной идеей. Команда Уолпола состояла из Доры Ричардсон и Г.А. Сноу, который работал над химической частью проекта, вместе с Г. Пэджет и Дж. Уолли, который сосредоточился прежде всего на биологической стороне дела.[12]

Тамоксифен - один из трех препаратов в антиангиогенетический протокол разработан Д-р Джуда Фолкман, исследователь Детской больницы Гарвардской медицинской школы в Бостоне. Фолкман обнаружил в 1970-х, что ангиогенез - рост новых кровеносных сосудов - играет значительную роль в развитии рака. С момента его открытия возникла совершенно новая область исследований рака. Клинические испытания на ингибиторы ангиогенеза проводятся с 1992 года с использованием множества различных препаратов. Исследователи из Гарварда разработали особый протокол для золотистого ретривера по имени ВМС, у которого не было рака после приема предписанного коктейля из целекоксиб, доксициклин, и тамоксифен - лечение впоследствии стало известно как Протокол ВМС.[87] Кроме того, было показано, что лечение тамоксифеном само по себе оказывает антиангиогенетические эффекты на животных моделях рака, которые, по-видимому,, по крайней мере частично, не зависят от свойств антагониста ER тамоксифена.[88]

Другие антиэстрогены, такие как этамокситрифетол (MER-25) и кломифен (MRL-41), были оценены для лечения рака груди и были признаны эффективными до применения тамоксифена, но страдали от токсичность вопросы.[89][90] Первое клиническое исследование тамоксифена прошло в Больница Кристи в 1971 году и продемонстрировал убедительный эффект при распространенном раке груди, но, тем не менее, программа развития ICI была близка к завершению, когда она была пересмотрена в 1972 году.[91] В неопубликованной статье, опубликованной в первые дни испытания, Дора Ричардсон задокументировала волнение своей команды по поводу эффектов тамоксифена в борьбе с проблемами бесплодия и первых положительных эффектов, обнаруженных у пациентов с раком груди. К сожалению, эта работа была воспринята не всеми, поскольку команда должна была искать противозачаточные таблетки.[12] Дальнейшему развитию тамоксифена могло способствовать второе клиническое исследование, проведенное Гарольдом В.К. сторожить [92] на Больница королевы Елизаветы, Бирмингем. Исследование Уорда показало более четкую реакцию на препарат в более высокой дозировке. Уолпол также, возможно, помог убедить компанию продать тамоксифен для лечения поздней стадии рака груди в 1973 году.[86] Он также сыграл важную роль в финансировании В. Крейг Джордан работать на тамоксифене. В 1972 году фармацевтическое подразделение ICI отказалось от разработки тамоксифена по финансовым причинам. Впоследствии это лекарство было изобретено заново из неудавшегося контрацептива и превратилось в тамоксифен, золотой стандарт адъювантного лечения рака груди и новаторское лекарство для химической профилактики для женщин с высоким риском.[93][94] Две книги, Действие эстрогенов, селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов и женское здоровье (Imperial College Press 2013) и Тамоксифен - новаторское лекарство от рака груди (Springer 2013) расскажите эту историю.

Сравнение раннего клинического опыта применения антиэстрогенов при распространенном раке груди
АнтиэстрогенДозировкаГоды)Скорость откликаТоксичность
Ethamoxytriphetol500–4 500 мг / день196025%Острые психотические эпизоды
Кломифен100–300 мг / день1964–197434%Страхи перед катаракта
Наоксидин180–240 мг / день197631%Катаракты, ихтиоз, светобоязнь
Тамоксифен20-40 мг / день1971–197331%Переходный тромбоцитопенияа
Сноски: а = «Особое преимущество этого препарата - низкая частота неприятных побочных эффектов (25)». «Побочные эффекты обычно были незначительными (26)». Источники: [89][95]

В 1980 г. было опубликовано первое исследование, показывающее, что тамоксифен, вводимый в дополнение к химиотерапии, улучшал выживаемость пациентов с ранним раком груди.[96] При запущенном заболевании тамоксифен теперь признан эффективным только для пациентов с ER +, но в ранних испытаниях не отбирались пациенты с ER +, и к середине 1980-х годов картина клинических испытаний не показывала значительного преимущества тамоксифена.[97] Тем не менее, тамоксифен имел относительно умеренный профиль побочных эффектов, и ряд крупных исследований был продолжен.

Фармакология SERM была открыта, определена и расшифрована в 1980-х годах. [98] Была описана клиническая стратегия [99] это привело к созданию SERM как группы многофункциональных лекарств, направленных на лечение или профилактику многих состояний у женщин в постменопаузе, например остеопороз и рак груди. Эта история рассказана в: V. Craig Jordan, ed. 2013. «Действие эстрогена, селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов и женское здоровье» Imperial College Press, Сингапур.

Первые продажи тамоксифена как в Великобритании, так и в США.намного превзошла первоначальную оценку ICI, но, несмотря на это, на ежегодном обзоре портфеля члены правления ICI по-прежнему утверждали, что «для рака не существует рынка», в результате чего маркетинговый успех препарата зависел от его клинических результатов и интересов клиницистов и ученых. Вскоре после этого Дора Ричардсон опубликовала историю Тамоксифена, которая, что необычно для этого типа бумаги, включала личные рассказы и письма пациентов, которые приписывали свое исцеление препарату. Оно заключается в том, чтобы дать голос онкологическим больным, принимающим тамоксифен, и тем самым помочь продвинуть его вперед, оправдывая его как морально, так и научно перед корпорациями.[12]

Только в 1998 году метаанализ совместной группы исследователей раннего рака молочной железы из Оксфорда окончательно показал, что тамоксифен спас жизнь при раннем раке груди.[100]

Общество и культура

Фирменные наименования

Тамоксифен продается в основном под торговой маркой Nolvadex, но также доступен под множеством других торговых марок по всему миру.[101]

Экономика

Мировые продажи тамоксифена в 2001 году составили 1 024 миллиона долларов.[102] После истечения срока действия патента в 2002 году он широко доступен как общий препарат во всем мире. По состоянию на 2004 год, тамоксифен был самым продаваемым гормональным препаратом для лечения рака груди в мире.[103]

Исследование

В Синдром МакКьюна-Олбрайта (MAS) тамоксифен использовался для лечения преждевременное половое созревание и последствия преждевременного полового созревания. Было замечено, что тамоксифен снижает быстрое созревание костей, которое является результатом избыточного эстрогена и изменяет прогнозируемый рост взрослого человека (PAH).[104][105] Такие же эффекты наблюдались и у маленьких мальчиков пубертатного возраста.[106] Однако один in vitro учиться в 2007 году и позже in vivo исследование, проведенное в 2008 году, показало, что тамоксифен вызывает апоптоз хондроцитов пластинки роста, снижает уровень сывороточного инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF-1) и вызывает стойкое замедление роста продольных и кортикальных радиальных костей у молодых самцов крыс, что заставляет исследователей выражать озабоченность по поводу назначения тамоксифена растущим людям.[107][108]

Тамоксифен изучался при лечении редких состояний: забрюшинный фиброз[109] и идиопатический склерозирующий мезентериит.[110] Это также было предложено как часть плана лечения для Тиреоидит Риделя.[111]

Тамоксифен используется в качестве инструмента исследования для запуска тканеспецифической экспрессии генов во многих конструкциях условной экспрессии в генетически модифицированные животные включая версию Cre-Lox рекомбинация техника.[112]

Тамоксифен может быть эффективным при лечении: мания в людях с биполярное расстройство.[113] Считается, что это связано с блокадой протеинкиназа C (PKC), фермент что регулирует нейрон деятельность в мозг.[113][114] Исследователи полагают, что PKC сверхактивна во время мании у пациентов с биполярным расстройством.[113][114] По состоянию на сентябрь 2019 г., эндоксифен, основной активный метаболит тамоксифена с четырехкратным более сильным ингибированием PKC, находился в фаза III клинические испытания биполярного расстройства.[115][116]

использованная литература

  1. ^ "Словарь лекарств NCI". 2011-02-02. В архиве из оригинала 8 декабря 2015 г.. Получено 28 ноября 2015.
  2. ^ а б «Применение тамоксифена во время беременности». Drugs.com. 25 июля 2019 г.. Получено 27 января 2020.
  3. ^ а б c d е ж г час я j k л м п о п q р s т ты Морелло KC, Wurz GT, DeGregorio MW (2003). «Фармакокинетика селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов». Клиническая фармакокинетика.. 42 (4): 361–72. Дои:10.2165/00003088-200342040-00004. PMID  12648026. S2CID  13003168.
  4. ^ а б Джордж М. Бреннер; Крейг Стивенс (28 сентября 2017 г.). Электронная книга по фармакологии Бреннера и Стивенса. Elsevier Health Sciences. стр. 394–. ISBN  978-0-323-39172-6.
  5. ^ а б c d е ж Брюс А. Чабнер; Дэн Л. Лонго (7 декабря 2011 г.). Химиотерапия и биотерапия рака: принципы и практика. Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. С. 655–. ISBN  978-1-4511-4820-6.
  6. ^ а б c d е ж г час Sanchez-Spitman AB, Swen JJ, Dezentje VO, Moes DJ, Gelderblom H, Guchelaar HJ (июнь 2019 г.). «Клиническая фармакокинетика и фармакогенетика тамоксифена и эндоксифена». Обзор клинической фармакологии. 12 (6): 523–536. Дои:10.1080/17512433.2019.1610390. PMID  31008668.
  7. ^ а б c d е ж г час я j k https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2002/17970s37s44s49lbl.pdf
  8. ^ а б «Тамоксифен цитрат». NCI. 26 августа 2015 года. В архиве из оригинала 4 января 2016 г.. Получено 28 ноября 2015.
  9. ^ а б c d е ж г «Тамоксифен цитрат». Американское общество фармацевтов систем здравоохранения. В архиве из оригинала от 04.01.2014. Получено 27 ноя 2015.
  10. ^ «Селективные модуляторы рецепторов эстрогена». В архиве из оригинала от 9 декабря 2013 г.. Получено 28 ноября 2015.
  11. ^ Кано А., Калаф и Альсина Дж, Дуэнас-Диез Дж. Л., ред. (2006). Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов - новый бренд многоцелевых препаратов. Берлин, Гейдельберг: Springer-Verlag Berlin Heidelberg. п. 52. ISBN  9783540347422.
  12. ^ а б c d е Quirke VM (12 сентября 2017 г.). «Тамоксифен от неудачной противозачаточной таблетки до самого продаваемого лекарства от рака молочной железы: тематическое исследование фармацевтических инноваций». Границы фармакологии. 8: 620. Дои:10.3389 / fphar.2017.00620. ЧВК  5600945. PMID  28955226.
  13. ^ а б c Jordan VC (январь 2006 г.). «Тамоксифен (ICI46,474) в качестве таргетной терапии для лечения и профилактики рака груди». Британский журнал фармакологии. 147 Дополнение 1 (Дополнение 1): С269-76. Дои:10.1038 / sj.bjp.0706399. ЧВК  1760730. PMID  16402113.
  14. ^ Всемирная организация здоровья (2019). Типовой список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 21-й список 2019 г.. Женева: Всемирная организация здравоохранения. HDL:10665/325771. WHO / MVP / EMP / IAU / 2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  15. ^ «ТОП-300 2020». ClinCalc. Получено 11 апреля 2020.
  16. ^ «Тамоксифен цитрат - статистика употребления наркотиков». ClinCalc. Получено 11 апреля 2020.
  17. ^ Томас Б., Магос А. (2009). «Современное лечение дисменореи». Тенденции в урологии, гинекологии и сексуальном здоровье. 14 (5): 25–29. Дои:10.1002 / tre.120.
  18. ^ Jordan VC (октябрь 1993 г.). «Четырнадцатая лекция памяти Гаддума. Современные взгляды на тамоксифен для лечения и профилактики рака груди». Британский журнал фармакологии. 110 (2): 507–17. Дои:10.1111 / j.1476-5381.1993.tb13840.x. ЧВК  2175926. PMID  8242225.
  19. ^ «Рак груди у мужчин». CancerHelp UK. Cancer Research UK. 2007-09-28. Архивировано из оригинал на 2008-12-01. Получено 2009-03-22.
  20. ^ Центр оценки и исследования лекарственных средств (7 июля 2005 г.). «Информация о тамоксифене: снижение заболеваемости раком груди у женщин из группы высокого риска». Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. Архивировано из оригинал 19 июня 2007 г.. Получено 3 июля, 2007.
  21. ^ Бурштейн Х. Дж., Темин С., Андерсон Х., Бухгольц Т. А., Дэвидсон Н. Э., Гельмон К. Э. и др. (Июль 2014 г.). «Адъювантная эндокринная терапия для женщин с раком молочной железы, положительным по рецепторам гормонов: обновленное руководство по клинической практике американского общества клинической онкологии». Журнал клинической онкологии. 32 (21): 2255–69. Дои:10.1200 / JCO.2013.54.2258. ЧВК  4876310. PMID  24868023.
  22. ^ Национальный институт рака (26 апреля 2006 г.). «Исследование испытания тамоксифена и ралоксифена (STAR)». Национальные институты здравоохранения США. Архивировано из оригинал 4 июля 2007 г.. Получено 3 июля, 2007.
  23. ^ Университет Питтсбурга. «СТАР-исследование тамоксифена и ралоксифена». Архивировано из оригинал 11 июня 2007 г.. Получено 3 июля, 2007.
  24. ^ Доктор Сьюзан Лав (22 апреля 2006 г.). «Исследование обнаруживает новое применение ралоксифена: уменьшение рака груди у женщин в постменопаузе с высоким риском». Архивировано из оригинал 2 августа 2009 г.. Получено 19 марта, 2009.
  25. ^ Штайнер А.З., Терплан М., Полсон Р.Дж. (июнь 2005 г.). «Сравнение тамоксифена и цитрата кломифена для индукции овуляции: метаанализ». Репродукция человека. 20 (6): 1511–5. Дои:10.1093 / humrep / deh840. PMID  15845599.
  26. ^ Чуа М.Э., Эскуса К.Г., Луна С., Тапиа ЛК, Дофитас Б., Моралес М. (сентябрь 2013 г.). «Пересмотр антагонистов эстрогена (кломифен или тамоксифен) в качестве медицинской эмпирической терапии идиопатического мужского бесплодия: метаанализ». Андрология. 1 (5): 749–57. Дои:10.1111 / j.2047-2927.2013.00107.x. PMID  23970453. S2CID  38345293.
  27. ^ Лапид О., ван Вингерден Дж. Дж., Перлемутер Л. (2013). «Терапия тамоксифеном для лечения пубертатной гинекомастии: систематический обзор». Журнал детской эндокринологии и метаболизма. 26 (9–10): 803–7. Дои:10.1515 / jpem-2013-0052. PMID  23729603. S2CID  2101602.
  28. ^ Виани Г.А., Бернардес да Силва Л.Г., Стефано Э.Дж. (июль 2012 г.). «Профилактика гинекомастии и боли в груди, вызванной андрогенной депривацией при раке простаты: тамоксифен или лучевая терапия?». Международный журнал радиационной онкологии, биологии, физики. 83 (4): e519-24. Дои:10.1016 / j.ijrobp.2012.01.036. PMID  22704706.
  29. ^ Фентиман И.С. (январь 2018 г.). «Управление мужскими заболеваниями молочной железы». Eur J Здоровье груди. 14 (1): 5–9. Дои:10.5152 / ejbh.2017.3841. ЧВК  5758064. PMID  29322112.
  30. ^ Fradet Y, Egerdie B, Andersen M, Tammela TL, Nachabe M, Armstrong J, Morris T, Navani S (июль 2007 г.). «Тамоксифен как средство профилактики гинекомастии и боли в груди, связанной с монотерапией бикалутамидом 150 мг у пациентов с раком простаты: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование зависимости реакции от дозы». Евро. Урол. 52 (1): 106–14. Дои:10.1016 / j.eururo.2007.01.031. PMID  17270340.
  31. ^ а б Neyman A, Eugster EA (декабрь 2017 г.). «Лечение девочек и мальчиков с синдромом МакКьюн-Олбрайт с преждевременным половым созреванием - Обновление 2017 г.». Обзоры детской эндокринологии. 15 (2): 136–141. Дои:10.17458 / per.vol15.2017.nau.treatmentgirlsboys. ЧВК  5808444. PMID  29292624.
  32. ^ а б Хаддад Н.Г., Эугстер Е.А. (апрель 2019 г.). «Периферическое преждевременное половое созревание, включая врожденную гиперплазию надпочечников: причины, последствия, лечение и результаты». Лучшие практики и исследования. Клиническая эндокринология и метаболизм. 33 (3): 101273. Дои:10.1016 / j.beem.2019.04.007. HDL:1805/19111. PMID  31027974.
  33. ^ Захарин М (май 2019). «Расстройства полового созревания: фармакотерапевтические стратегии управления». Справочник по экспериментальной фармакологии. 261: 507–538. Дои:10.1007/164_2019_208. ISBN  978-3-030-50493-9. PMID  31144045.
  34. ^ Информация о продукте: пероральные таблетки тамоксифена цитрата, пероральные таблетки тамоксифена цитрата. Watson Laboratories (по производителям), Корона, Калифорния, 2011 г.
  35. ^ Информация о продукте: пероральный раствор SOLTAMOX®, пероральный раствор цитрата тамоксифена. Midatech Pharma US Inc (согласно FDA), Роли, Северная Каролина, 2018.
  36. ^ OncoGenetics.Org (сентябрь 2009 г.). «Лекарства, эффективные в снижении риска рака груди, но увеличивающие риск побочных эффектов». OncoGenetics.Org. Архивировано из оригинал 24 сентября 2009 г.. Получено 2009-09-14.
  37. ^ Галло М.А., Кауфман Д. (февраль 1997 г.). «Антагонистические и агонистические эффекты тамоксифена: значение при раке человека». Семинары по онкологии. 24 (1 приложение 1): S1-71-S1-80. PMID  9045319.
  38. ^ Grilli S (2006). «Тамоксифен (ТАМ): спор продолжается» (PDF). Annali dell'Istituto Superiore di Sanita. 42 (2): 170–3. PMID  17033137. Архивировано из оригинал (PDF) на 2007-08-10. Получено 2007-07-03.
  39. ^ «Тамоксифен от рака груди и побочных эффектов». Здоровье и жизнь. 2009-12-11. В архиве из оригинала от 16.02.2010.
  40. ^ «Известные и вероятные канцерогены». Американское онкологическое общество. 2006-02-03. В архиве из оригинала 17.03.2008. Получено 2008-03-21.
  41. ^ Эстева Ф. Дж., Хортобадь Г. Н. (июнь 2006 г.). «Сравнительная оценка липидных эффектов эндокринной терапии рака груди: значение для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний у женщин в постменопаузе». Грудь. 15 (3): 301–12. Дои:10.1016 / j.breast.2005.08.033. PMID  16230014.
  42. ^ Decensi A, Maisonneuve P, Rotmensz N, Bettega D, Costa A, Sacchini V и др. (Февраль 2005 г.). «Влияние тамоксифена на венозные тромбоэмболические явления в испытании по профилактике рака груди». Тираж. 111 (5): 650–6. Дои:10.1161 / 01.CIR.0000154545.84124.AC. PMID  15699284.
  43. ^ Харви Х.А., Кимура М., Хаджба А. (апрель 2006 г.). «Торемифен: оценка его профиля безопасности». Грудь. 15 (2): 142–57. Дои:10.1016 / j.breast.2005.09.007. PMID  16289904.
  44. ^ а б Росс Кэмерон; Джордж Фойер; Феликс де ла Иглесиа (6 декабря 2012 г.). Гепатотоксичность, вызванная лекарственными средствами. Springer Science & Business Media. С. 565–. ISBN  978-3-642-61013-4.
  45. ^ Осман К.А., Осман М.М., Ахмед М.Х. (январь 2007 г.). «Неалкогольный стеатогепатит, вызванный тамоксифеном: где мы сейчас и куда идем?». Экспертное заключение о безопасности лекарственных средств. 6 (1): 1–4. Дои:10.1517/14740338.6.1.1. PMID  17181445. S2CID  33505288.
  46. ^ Накамура Т., Имаи Ю., Мацумото Т., Сато С., Такеучи К., Игараси К. и др. (Сентябрь 2007 г.). «Эстроген предотвращает потерю костной массы за счет альфа-рецептора эстрогена и индукции лиганда Fas в остеокластах». Клетка. 130 (5): 811–23. Дои:10.1016 / j.cell.2007.07.025. PMID  17803905. S2CID  17177462.
  47. ^ Крам С.А., Миранда-Карбони Г.А., Хаушка П.В., Кэрролл Дж.С., Лейн Т.Ф., Фридман Л.П., Браун М. (февраль 2008 г.). «Эстроген защищает кость, индуцируя лиганд Fas в остеобластах, чтобы регулировать выживание остеокластов». Журнал EMBO. 27 (3): 535–45. Дои:10.1038 / sj.emboj.7601984. ЧВК  2241656. PMID  18219273.
  48. ^ Минси Б.А., Мораган Т.Дж., Перес Е.А. (август 2000 г.). «Профилактика и лечение остеопороза у женщин с раком груди». Труды клиники Мэйо. 75 (8): 821–9. Дои:10.4065/75.8.821. PMID  10943237.
  49. ^ Goetz MP, Rae JM, Suman VJ, Safgren SL, Ames MM, Visscher DW и др. (Декабрь 2005 г.). «Фармакогенетика биотрансформации тамоксифена связана с клиническими результатами эффективности и приливами». Журнал клинической онкологии. 23 (36): 9312–8. Дои:10.1200 / JCO.2005.03.3266. PMID  16361630.
  50. ^ Напиток JN, Sissung TM, Sion AM, Danesi R, Figg WD ​​(сентябрь 2007 г.). «Полиморфизмы CYP2D6 и влияние на терапию тамоксифеном». Журнал фармацевтических наук. 96 (9): 2224–31. Дои:10.1002 / jps.20892. PMID  17518364.
  51. ^ Информация о CYP2D6 и тамоксифене с сайта DNADirect В архиве 2007-03-11 на Wayback Machine
  52. ^ Шрот В., Гетц М.П., ​​Хаманн Ю., Фашинг П.А., Шмидт М., Винтер С. и др. (Октябрь 2009 г.). «Связь между полиморфизмом CYP2D6 и результатами среди женщин с раком груди на ранней стадии, получавших тамоксифен». JAMA. 302 (13): 1429–36. Дои:10.1001 / jama.2009.1420. ЧВК  3909953. PMID  19809024.
  53. ^ Джин И, Деста З., Стернс В., Уорд Б., Хо Х, Ли К. Х. и др. (Январь 2005 г.). «Генотип CYP2D6, использование антидепрессантов и метаболизм тамоксифена во время адъювантного лечения рака груди». Журнал Национального института рака. 97 (1): 30–9. Дои:10.1093 / jnci / dji005. PMID  15632378.
  54. ^ Отчеты персонала (лето 2009 г.). «Новости ASCO: антидепрессанты снижают эффективность тамоксифена». CURE (Новости рака, исследования и образование). В архиве из оригинала от 22.06.2009.
  55. ^ Келли CM, Juurlink DN, Gomes T., Duong-Hua M, Pritchard KI, Austin PC, Paszat LF (февраль 2010 г.). «Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и смертность от рака груди у женщин, получающих тамоксифен: популяционное когортное исследование». BMJ. 340: c693. Дои:10.1136 / bmj.c693. ЧВК  2817754. PMID  20142325.
  56. ^ Информация о Тамокситесте и о том, как тестирование ДНК может помочь в выборе лучшей методологии лечения с веб-сайта Genelex В архиве 2010-05-27 на Wayback Machine
  57. ^ Criscitiello C, Fumagalli D, Saini KS, Loi S (декабрь 2010 г.). «Тамоксифен при раке молочной железы с положительным результатом по эстрогеновым рецепторам: обзор клинического применения и молекулярные биомаркеры для отбора пациентов». ОнкоЦели и терапия. 4: 1–11. Дои:10.2147 / OTT.S10155. ЧВК  3084302. PMID  21552410.
  58. ^ PDB: 3ERT​; Шиау А.К., Барстад Д., Лориа П.М., Ченг Л., Кушнер П.Дж., Агард Д.А., Грин Г.Л. (декабрь 1998 г.). «Структурная основа распознавания рецептора эстрогена / коактиватора и антагонизм этого взаимодействия тамоксифеном». Клетка. 95 (7): 927–37. Дои:10.1016 / S0092-8674 (00) 81717-1. PMID  9875847. S2CID  10265320.
  59. ^ Ван Д. Ю., Фулторп Р., Лисс С. Н., Эдвардс Е. А. (февраль 2004 г.). «Идентификация эстроген-чувствительных генов с помощью комплементарного микроматрицы дезоксирибонуклеиновой кислоты и характеристика нового раннего гена, индуцированного эстрогеном: EEIG1». Молекулярная эндокринология. 18 (2): 402–11. Дои:10.1210 / me.2003-0202. PMID  14605097.
  60. ^ Ахмад А., Шахабуддин С., Шейх С., Кале П., Кришнаппа М., Ране Р.С., Ахмад I. (декабрь 2010 г.). «Эндоксифен, новый краеугольный камень терапии рака груди: демонстрация безопасности, переносимости и системной биодоступности у здоровых людей». Клиническая фармакология и терапия. 88 (6): 814–7. Дои:10.1038 / clpt.2010.196. PMID  20981001. S2CID  24590365.
  61. ^ Kuhl H (август 2005 г.). «Фармакология эстрогенов и прогестагенов: влияние разных путей введения». Климактерический. 8 Дополнение 1: 3–63. Дои:10.1080/13697130500148875. PMID  16112947. S2CID  24616324.
  62. ^ Поттс Р.О., Лобо Р.А. (май 2005 г.). «Трансдермальная доставка лекарств: клинические соображения для акушера-гинеколога». Акушер гинеколь. 105 (5, ч. 1): 953–61. Дои:10.1097 / 01.AOG.0000161958.70059.db. PMID  15863530. S2CID  23411589.
  63. ^ Бенно Руннебаум; Томас Рабе (17 апреля 2013 г.). Gynäkologische Endokrinologie und Fortpflanzungsmedizin: Группа 1: Gynäkologische Endokrinologie. Springer-Verlag. С. 88–. ISBN  978-3-662-07635-4.
  64. ^ Wallach, Edward E .; Хаммонд, Чарльз Б.; Максон, Уэйн С. (1982). «Текущее состояние эстрогеновой терапии менопаузы». Фертильность и бесплодие. 37 (1): 5–25. Дои:10.1016 / S0015-0282 (16) 45970-4. ISSN  0015-0282. PMID  6277697.
  65. ^ Шан И, Ху Х, ДиРензо Дж, Лазар М.А., Браун М. (декабрь 2000 г.). «Динамика кофакторов и достаточность транскрипции, регулируемой рецепторами эстрогена». Клетка. 103 (6): 843–52. Дои:10.1016 / S0092-8674 (00) 00188-4. PMID  11136970. S2CID  6659079.
  66. ^ Massarweh S, Osborne CK, Creighton CJ, Qin L, Tsimelzon A, Huang S и др. (Февраль 2008 г.). «Устойчивость к тамоксифену в опухолях молочной железы обусловлена ​​передачей сигналов рецептора фактора роста с подавлением геномной функции классического рецептора эстрогена». Исследования рака. 68 (3): 826–33. Дои:10.1158 / 0008-5472.CAN-07-2707. PMID  18245484.
  67. ^ а б c Уртадо А., Холмс К.А., Гейстлингер Т.Р., Хатчесон И.Р., Николсон Р.И., Браун М. и др. (Декабрь 2008 г.). «Регулирование ERBB2 рецептором эстрогена-PAX2 определяет ответ на тамоксифен». Природа. 456 (7222): 663–6. Bibcode:2008Натура.456..663H. Дои:10.1038 / природа07483. ЧВК  2920208. PMID  19005469.
  68. ^ Осборн К.К., Барду В., Хопп Т.А., Чамнесс Г.К., Хильзенбек С.Г., Фукуа С.А. и др. (Март 2003 г.). «Роль коактиватора рецепторов эстрогена AIB1 (SRC-3) и HER-2 / neu в устойчивости к тамоксифену при раке груди». Журнал Национального института рака. 95 (5): 353–61. Дои:10.1093 / jnci / 95.5.353. PMID  12618500.
  69. ^ "Новый механизм предсказывает ответ на тамоксифен: ген PAX2 участвует в индуцированном тамоксифеном ингибировании ERBB2 / HER2-опосредованного роста опухоли". www.modernmedicine.com. 2008-11-13. В архиве из оригинала 2011-07-14. Получено 2008-11-14.
  70. ^ «Исследование проливает новый свет на устойчивость к тамоксифену». Новости. Новости CORDIS. В архиве из оригинала от 20.02.2009. Получено 2008-11-14.
  71. ^ а б Duarte FH, Jallad RS, Bronstein MD (ноябрь 2016 г.). «Эстрогены и селективные модуляторы рецепторов эстрогена при акромегалии». Эндокринный. 54 (2): 306–314. Дои:10.1007 / s12020-016-1118-z. PMID  27704479. S2CID  10136018.
  72. ^ Фабиан CJ, Кимлер BF (март 2005 г.). «Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов для первичной профилактики рака груди». J. Clin. Онкол. 23 (8): 1644–55. Дои:10.1200 / JCO.2005.11.005. PMID  15755972.
  73. ^ а б c Ли Дж, Ма З, Цзян Р. У., Ву Б. (сентябрь 2013 г.). «Гормональные фармакокинетические вариации, связанные с лекарствами от рака груди». Мнение эксперта Drug Metab Toxicol. 9 (9): 1085–95. Дои:10.1517/17425255.2013.802771. PMID  23687971. S2CID  26846314.
  74. ^ Просниц Э. Р., Артерберн Дж. Б. (июль 2015 г.). "Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии. XCVII. G-белковый рецептор эстрогена и его фармакологические модуляторы". Pharmacol. Rev. 67 (3): 505–40. Дои:10.1124 / пр.114.009712. ЧВК  4485017. PMID  26023144.
  75. ^ Лю Дж., Флокхарт П.Дж., Лю Д., Лв В., Лу В.Дж., Хан Х и др. (Сентябрь 2013). «Ингибирование ферментов цитохрома p450 е- и z-изомерами норендоксифена». Метаболизм и утилизация лекарств. 41 (9): 1715–20. Дои:10.1124 / dmd.113.052506. ЧВК  3876808. PMID  23824607.
  76. ^ а б Сарате, Калифорния, Манджи, Гонконг (2009). «Ингибиторы протеинкиназы C: обоснование использования и потенциал в лечении биполярного расстройства». ЦНС препараты. 23 (7): 569–82. Дои:10.2165/00023210-200923070-00003. ЧВК  2802274. PMID  19552485.
  77. ^ а б c Винсент Т. ДеВита; Теодор С. Лоуренс; Стивен А. Розенберг (18 марта 2016 г.). Простата и другие виды рака мочеполовой системы: от рака: принципы и практика онкологии, 10-е издание. Wolters Kluwer Health. С. 990–. ISBN  978-1-4963-5421-1.
  78. ^ а б c Нагар С (2010). «Фармакокинетика противораковых препаратов, используемых в химиотерапии рака груди». Достижения экспериментальной медицины и биологии. 678: 124–32. Дои:10.1007/978-1-4419-6306-2_16. ISBN  978-1-4419-6305-5. PMID  20738014. S2CID  12537667.
  79. ^ а б Вирджил Крейг Джордан (1986). Действие эстрогенов / антиэстрогенов и терапия рака груди. Univ of Wisconsin Press. С. 28, 154. ISBN  978-0-299-10480-1.
  80. ^ Уильям Б. Пратт (1994). Противораковые препараты. Издательство Оксфордского университета. С. 21–. ISBN  978-0-19-506739-2.
  81. ^ а б Филипп Ю. Максимов; Рассел Э. Макдэниел; В. Крейг Джордан (23 июля 2013 г.). Тамоксифен: новаторское лекарство от рака груди. Springer Science & Business Media. С. 7–. ISBN  978-3-0348-0664-0.
  82. ^ а б Энрике Равина (11 января 2011 г.). Эволюция открытия лекарств: от традиционных лекарств к современным лекарствам. Джон Вили и сыновья. С. 177–178. ISBN  978-3-527-32669-3.
  83. ^ Антонио Кано; Жоаким Калаф-и-Альсина; Хосе Луис Дуэнас-Диез (22 сентября 2006 г.). Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов: новый бренд многоцелевых препаратов. Springer Science & Business Media. С. 52–. ISBN  978-3-540-34742-2.
  84. ^ а б Эрик С. Орволл; Джон П. Билезикян; Дирк Вандершуерен (30 ноября 2009 г.). Остеопороз у мужчин: влияние пола на здоровье скелета. Академическая пресса. С. 717–. ISBN  978-0-08-092346-8.
  85. ^ Снейдер В (2005). Открытие лекарств: история. Нью-Йорк: Вили. п. 472 страницы. ISBN  978-0-471-89979-2.
  86. ^ а б Jordan VC (март 2003 г.). «Тамоксифен: маловероятное новаторское лекарство». Обзоры природы. Открытие наркотиков. 2 (3): 205–13. Дои:10.1038 / nrd1031. PMID  12612646. S2CID  31333174.
  87. ^ Кирк Э (24 июля 2002). «Рассказ собаки о выживании открывает дверь в исследования рака». Здоровье и поведение. USA Today. В архиве из оригинала 2008-06-28. Получено 2008-06-24.
  88. ^ Блэквелл К.Л., Харун З.А., Шан С., Сайто В., Бродуотер Дж., Гринберг К.С., Дьюхерст М.В. (ноябрь 2000 г.). «Тамоксифен подавляет ангиогенез в моделях животных, отрицательных по рецепторам эстрогена». Клинические исследования рака. 6 (11): 4359–64. PMID  11106254. В архиве из оригинала от 06.09.2008.
  89. ^ а б Дженсен Э.В., Иордания В.К. (июнь 2003 г.). «Рецептор эстрогена: модель для молекулярной медицины». Clin. Рак Res. 9 (6): 1980–9. PMID  12796359.
  90. ^ Хауэлл, Энтони; Джордан, В. Крейг (2013). «Адъювантная антигормональная терапия». В Craig, Jordan V. (ред.). Действие эстрогена, селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов и женское здоровье: успехи и перспективы. World Scientific. С. 229–254. Дои:10.1142/9781848169586_0010. ISBN  978-1-84816-959-3.
  91. ^ Коул MP, Джонс CT, Тодд ID (июнь 1971). «Новый антиэстрогенный агент при позднем раке груди. Ранняя клиническая оценка ICI46474». Br. J. Рак. 25 (2): 270–5. Дои:10.1038 / bjc.1971.33. ЧВК  2008453. PMID  5115829.
  92. ^ Ward HW (январь 1973 г.). «Антиэстрогеновая терапия рака груди: испытание тамоксифена в двух дозах». Британский медицинский журнал. 1 (5844): 13–4. Дои:10.1136 / bmj.1.5844.13. ЧВК  1588574. PMID  4567104.
  93. ^ «Самобытный человек и пионер, чья работа улучшает шансы в борьбе с раком груди». В архиве из оригинала от 28.06.2013. Получено 2013-11-05.
  94. ^ «Самобытный человек и пионер, чья работа улучшает шансы в борьбе с раком груди». Йоркширская почта. 27 июня 2013 г. В архиве из оригинала от 09.03.2016. Получено 7 апреля, 2017.
  95. ^ Хауэлл, Энтони; Джордан, В. Крейг (2013). «Адъювантная антигормональная терапия». В Craig, Jordan V. (ред.). Действие эстрогена, селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов и женское здоровье: успехи и перспективы. World Scientific. С. 229–254. Дои:10.1142/9781848169586_0010. ISBN  978-1-84816-959-3.
  96. ^ Баум М., Бринкли Д.М., Доссет Дж. А., Макферсон К., Паттерсон Дж. С., Рубенс Р. Д. и др. (Август 1983 г.). «Повышение выживаемости среди пациентов, получавших адъювантный тамоксифен после мастэктомии по поводу раннего рака груди». Ланцет. 2 (8347): 450. Дои:10.1016 / S0140-6736 (83) 90406-3. PMID  6135926. S2CID  54230182.
  97. ^ Ферр Б.Дж., Иордания В.К. (1984). «Фармакология и клиническое применение тамоксифена». Фармакология и терапия. 25 (2): 127–205. Дои:10.1016/0163-7258(84)90043-3. PMID  6438654.
  98. ^ Jordan VC (август 2001 г.). «Селективная модуляция рецепторов эстрогена: личная перспектива». Исследования рака. 61 (15): 5683–7. PMID  11479197.
  99. ^ Lerner LJ, Jordan VC (июль 1990 г.). «Разработка антиэстрогенов и их использование при раке груди: восьмая лекция о присуждении мемориала Каину». Исследования рака. 50 (14): 4177–89. PMID  2194650.
  100. ^ Совместная группа исследователей раннего рака груди (май 1998 г.). «Тамоксифен для лечения рака груди на ранних стадиях: обзор рандомизированных исследований». Ланцет. 351 (9114): 1451–67. Дои:10.1016 / S0140-6736 (97) 11423-4. PMID  9605801. S2CID  46287542.
  101. ^ «Тамоксифен».
  102. ^ «Рак родовое воздействие». BioPortfolio Limited. Архивировано из оригинал на 2008-05-16. Получено 2008-11-14.
  103. ^ Восе Б. "Рак АстраЗенекаин: Слайд №15" (PDF). Годовой обзор бизнеса AstraZeneca. www.astrazeneca.com. В архиве (PDF) из оригинала 31.01.2010. Получено 2009-03-28. Доля рынка тамоксифена в 2004 году: 70% Источник: IMS HEALTH, IMS MIDAS Monthly. Июль 2004 г. Ингибиторы ароматазы + Тамоксифен.
  104. ^ Eugster EA, Shankar R, Feezle LK, Pescovitz OH (1999). «Лечение тамоксифеном прогрессирующего преждевременного полового созревания у пациента с синдромом МакКьюна-Олбрайта». Журнал детской эндокринологии и метаболизма. 12 (5): 681–6. Дои:10.1515 / jpem.1999.12.5.681. PMID  10703542. S2CID  71034635.
  105. ^ Eugster EA, Rubin SD, Reiter EO, ​​Plourde P, Jou HC, Pescovitz OH (июль 2003 г.). «Лечение тамоксифеном преждевременного полового созревания при синдроме МакКьюна-Олбрайта: многоцентровое испытание». Журнал педиатрии. 143 (1): 60–6. Дои:10.1016 / S0022-3476 (03) 00128-8. PMID  12915825.
  106. ^ Креер NC, Eugster EA, Шанкар RR (декабрь 2005 г.). «Использование тамоксифена для улучшения потенциала роста у мальчиков короткого полового созревания». Педиатрия. 116 (6): 1513–5. Дои:10.1542 / педс.2005-0577. PMID  16322179. S2CID  45133251.
  107. ^ Каримиан Э., Чагин А.С., Гьерде Дж., Хейно Т., Лиен Э.А., Олссон С., Савендаль Л. (август 2008 г.). «Тамоксифен ухудшает как продольный, так и кортикальный рост костей у молодых самцов крыс». Журнал исследований костей и минералов. 23 (8): 1267–77. Дои:10.1359 / jbmr.080319. PMID  18348701. S2CID  35813153.
  108. ^ Чагин А.С., Каримиан Э., Заман Ф., Такигава М., Крисис Д., Савендаль Л. (май 2007 г.). «Тамоксифен вызывает постоянную остановку роста за счет селективной индукции апоптоза хондроцитов пластинки роста в культивируемых плюсневых костях крыс». Кость. 40 (5): 1415–24. Дои:10.1016 / j.bone.2006.12.066. PMID  17293177.
  109. ^ ван Боммель Э.Ф., Хендрикс Т.Р., Хёйскес А.В., Зигерс АГ (январь 2006 г.). «Краткое сообщение: тамоксифеновая терапия доброкачественного забрюшинного фиброза». Анналы внутренней медицины. 144 (2): 101–6. Дои:10.7326/0003-4819-144-2-200601170-00007. PMID  16418409. S2CID  25699557.
  110. ^ Акрам С., Парди Д.С., Шаффнер Дж. А., Смирк Т.С. (май 2007 г.). «Склерозирующий мезентериит: клинические особенности, лечение и исход у девяноста двух пациентов». Клиническая гастроэнтерология и гепатология. 5 (5): 589–96, викторина 523–4. Дои:10.1016 / j.cgh.2007.02.032. PMID  17478346.
  111. ^ Дабелич Н., Юкич Т., Лабар З., Новосел С.А., Матеса Н., Кусич З. (апрель 2003 г.). «Тиреоидит Риделя, леченный тамоксифеном» (PDF). Хорватский медицинский журнал. 44 (2): 239–41. PMID  12698518. В архиве (PDF) из оригинала от 10.09.2008.
  112. ^ Фейл Р., Брокард Дж., Маскрез Б., Лемер М., Мецгер Д., Шамбон П. (октябрь 1996 г.). «Лиганд-активируемая сайт-специфическая рекомбинация у мышей». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 93 (20): 10887–90. Bibcode:1996PNAS ... 9310887F. Дои:10.1073 / pnas.93.20.10887. ЧВК  38252. PMID  8855277.
  113. ^ а б c Талаеи А., Пургхолами М., Хатиби-Могхадам Х., Фаридхоссейни Ф., Фархуди Ф., Аскари-Ногани А., Садеги Р. (июнь 2016 г.). «Тамоксифен: ингибитор протеинкиназы C для лечения мании: систематический обзор и метаанализ рандомизированных плацебо-контролируемых испытаний». Журнал клинической психофармакологии. 36 (3): 272–5. Дои:10.1097 / JCP.0000000000000492. PMID  27088436. S2CID  39792641.
  114. ^ а б Saxena A, Scaini G, Bavaresco DV, Leite C, Valvassori SS, Carvalho AF, Quevedo J (ноябрь 2017 г.). «Роль протеинкиназы С в биполярном расстройстве: обзор современной литературы». Молекулярная нейропсихиатрия. 3 (2): 108–124. Дои:10.1159/000480349. ЧВК  5701269. PMID  29230399.
  115. ^ «Эндоксифен - Intas Pharmaceuticals / Jina Pharmaceuticals - AdisInsight».
  116. ^ Шагуфта, Ахмад I (январь 2018 г.). «Тамоксифен - новаторский препарат: новая информация о терапевтических возможностях производных тамоксифена». Eur J Med Chem. 143: 515–531. Дои:10.1016 / j.ejmech.2017.11.056. PMID  29207335.

дальнейшее чтение

внешняя ссылка

  • «Тамоксифен». Портал информации о наркотиках. Национальная медицинская библиотека США.