EPI-001 - EPI-001

EPI-001
EPI-001.svg
Клинические данные
Класс препаратаНестероидные антиандрогены
Код УВД
  • Никто
Идентификаторы
PubChem CID
ChemSpider
Панель управления CompTox (EPA)
Химические и физические данные
ФормулаC21ЧАС27ClО5
Молярная масса394.89 г · моль−1
3D модель (JSmol )

EPI-001 является первым ингибитором амино-концевого домена рецептора андрогенов. Единственный стереоизомер EPI-001, EPI-002, является первым в своем классе лекарством, которому Совет США присвоил новый основной класс «-анитен» и общее название «раланитен». Это отличает новый молекулярный механизм anitens от антиандрогенов, которые связывают C-концевой лиганд-связывающий домен и имеют основной класс «лютамид» (например, флутамид, нилутамид, бикалутамид, энзалутамид и т. Д.). EPI-001 и его стереоизомеры и аналоги были открыты доктором Марианной Садар и доктором Раймондом Андерсеном, которые стали соучредителями фармацевтической компании ESSA Pharma Inc (Ванкувер, Канада) для клинической разработки анитенов для лечения кастрационно-резистентный рак простаты (CRPC).

EPI-001 - это антагонист из рецептор андрогенов (AR), который действует путем ковалентного связывания с N-концевой домен (NTD) АР и блокировка белок-белковые взаимодействия требующийся для транскрипционная активность АР и ее варианты стыковки (IC50 для ингибирования трансактивации AR NTD ≈ 6 мкМ).[1][2] Это отличается от всех используемых в настоящее время антиандрогенов, которые, наоборот, связываются с C-терминал лиганд-связывающий домен (LBD) AR и конкурентно блокируют связывание и активацию рецептора посредством андрогены.[1] Благодаря уникальному механизм действия Соединения типа EPI-001 могут оказаться эффективными при лечении запущенного рака простаты, устойчивого к обычным антиандрогенам, таким как энзалутамид.[1]

Преемник EPI-001, раланитена ацетат (EPI-506), а пролекарство из раланитен (EPI-002), один из четырех стереоизомеры EPI-001 находился на стадии клинических исследований в рамках исследования фазы I.[3] EPI-506 был первым лекарством, которое напрямую связывается с внутренне неупорядоченной областью, которое было протестировано на людях, и знаменует скачок в разработке лекарств от свернутых мишеней лекарств.

Фармакология

Фармакодинамика

EPI-001 представляет собой смесь четырех стереоизомеры. EPI-001 связывается с областью функции активации-1 (AF-1) в NTD AR, в отличие от других антагонистов AR, которые связываются с C-концевым LBD.[4] Функциональный AF-1 необходим для транскрипционной активности AR. Если AF-1 удален или мутирован, AR все еще будет связывать андрогены, но не будет иметь транскрипционной активности.[5] Важно отметить, что если у AR отсутствует LBD, рецептор будет ядерным и конститутивно активным.[5] Постоянно активные варианты сплайсинга AR, которые лишены C-концевой LBD, коррелируют с CRPC и плохой выживаемостью.[6][7][8][9][10][11] EPI-001 представляет собой ингибитор конститутивно активного варианта сплайсинга AR, который лишен C-концевого LBD.[2] Обычные антиандрогены не ингибируют конститутивно активные варианты AR, которые имеют усеченный или удаленный C-концевой LBD.

В отсутствие андрогена все известные антиандрогены вызывают перемещение АР из цитоплазмы в ядро,[4][12][13] тогда как EPI-001 не заставляет AR стать ядерным.[2] Связывание EPI-001 с NTD AR блокирует белок-белковые взаимодействия, которые необходимы для его транскрипционной активности. В частности, EPI-001 блокирует взаимодействие AR с CREB-связывающий белок, RAP74 и между NTD и С-концевым доменом (так называемое N / C-взаимодействие), необходимым для образования антипараллельного димера AR.[2] В отличие от антиандрогенов, таких как бикалутамид,[12][14] EPI-001 не заставляет AR связываться с элементы андрогенного ответа на ДНК целевых генов.[2]

EPI-001 в чрезвычайно высоких концентрациях от 50 до 200 мкМ также действует как селективный модулятор PPARγ (SPPARM), с агонистическим и антагонистическим действием на PPARγ.[15] Было обнаружено, что посредством активации PPARγ EPI-001 ингибирует экспрессию и активность AR в клетках рака простаты, что указывает на по меньшей мере одно AR-независимое действие, благодаря которому EPI-001 проявляет антиандрогенные свойства в простате.[15]

EPI-001 ингибирует AR-зависимую пролиферацию клеток рака простаты человека, не оказывая при этом значительного воздействия на клетки, которым не требуется AR для роста и выживания.[2] EPI-001 обладает специфичностью к AR (помимо PPARγ) и обладает отличной противоопухолевой активностью. in vivo с ксенотрансплантаты CRPC.[2]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c Agarwal, N .; Ди Лоренцо, G .; Sonpavde, G .; Беллмант, Дж. (2014). «Новые средства от рака простаты». Анналы онкологии. 25 (9): 1700–1709. Дои:10.1093 / annonc / mdu038. ISSN  0923-7534. PMID  24658665.
  2. ^ а б c d е ж грамм Андерсен Р.Дж., Мауджи Н.Р., Ван Дж., Ван Дж., Хайле С., Мён Дж. К., Ватт К., Там Т., Ян Ю.С. и др. (2010). «Регресс кастратно-рецидивирующего рака простаты с помощью низкомолекулярного ингибитора аминоконцевого домена рецептора андрогенов». Раковая клетка. 17 (6): 535–46. Дои:10.1016 / j.ccr.2010.04.027. PMID  20541699.
  3. ^ «Исследование безопасности и противоопухолевых свойств перорального EPI-506 для пациентов с метастатическим устойчивым к кастрации раком простаты - Просмотр полного текста - ClinicalTrials.gov». Clinicaltrials.gov. Получено 2016-02-27.
  4. ^ а б Садар MD (2011). "Малые молекулы, нацеленные на" ахиллесовую "пятку активности рецепторов андрогенов". Исследования рака. 71 (4): 1208–13. Дои:10.1158 / 0008-5472.CAN_10-3398. ЧВК  3132148. PMID  21285252.
  5. ^ а б Йенстер, Гвидо (1991). «Домены рецептора андрогена человека, участвующие в связывании стероидов, активации транскрипции и субклеточной локализации». Молекулярная эндокринология. 5 (10): 1396–404. Дои:10.1210 / mend-5-10-1396. PMID  1775129.
  6. ^ Guo Z, Yang X, Sun F, Jiang R, Linn DE, Chen H, Chen H, Kong X, Melamed J и др. (2009). «Новый вариант сплайсинга рецепторов андрогенов активируется во время прогрессирования рака простаты и способствует устойчивому к истощению андрогенов росту». Рак Res. 69 (6): 2305–13. Дои:10.1158 / 0008-5472.can-08-3795. ЧВК  2672822. PMID  19244107.
  7. ^ Ху Р., Данн Т.А., Вей С., Ишарвал С., Велтри Р.В., Хамфрис Э., Хан М., Партин А.В., Веселла Р.Л. и др. (2009). «Лиганд-независимые варианты рецепторов андрогенов, полученные в результате сплайсинга криптических экзонов, означают гормонорезистентный рак простаты». Рак Res. 69 (1): 16–22. Дои:10.1158 / 0008-5472.can-08-2764. ЧВК  2614301. PMID  19117982.
  8. ^ Сан С., Спренгер С.К., Веселла Р.Л., Хаугк К., Сориано К., Мостагель Е.А., Пейдж С.Т., Коулман И.М., Нгуен Х.М. и др. (2010). «Устойчивость к кастрации при раке простаты человека обеспечивается часто встречающимся вариантом сплайсинга рецепторов андрогенов». J Clin Invest. 120 (8): 2715–30. Дои:10.1172 / jci41824. ЧВК  2912187. PMID  20644256.
  9. ^ Хайле С., Садар, доктор медицины (2011). «Рецептор андрогена и его варианты сплайсинга при раке простаты». Cell Mol Life Sci. 68 (24): 3971–81. Дои:10.1007 / s00018-011-0766-7. ЧВК  3729216. PMID  21748469.
  10. ^ Hörnberg E, Ylitalo EB, Crnalic S, Antti H, Stattin P, Widmark A, Bergh A, Wikström P (2011). «Экспрессия вариантов сращивания рецепторов андрогенов в костных метастазах рака простаты связана с устойчивостью к кастрации и коротким сроком жизни». PLOS ONE. 6 (4): e19059. Дои:10.1371 / journal.pone.0019059. ЧВК  3084247. PMID  21552559.
  11. ^ Чжан Х, Моррисси К., Сан С., Кетчанджи М., Нельсон П.С., Истинный Л. Д., Вакар-Лопес Ф, Весселла Р. Л., Плимат С. Р. (2011). «Варианты рецепторов андрогенов часто встречаются в метастазах резистентного к кастрации рака простаты». PLOS ONE. 6 (11): e27970. Дои:10.1371 / journal.pone.0027970. ЧВК  3219707. PMID  22114732.
  12. ^ а б Клегг Нью-Джерси, Вонгвипат Дж., Джозеф Дж. Д., Тран Си, Оук С., Дилхас А., Чен Й, Гриллот К., Бишофф Э. Д., Цай Л., Апарисио А., Доров С., Арора В., Шао Дж, Цянь Дж, Чжао Х, Ян Дж. , Cao C, Sensintaffar J, Wasielewska T, Herbert MR, Bonnefous C, Darimont B, Scher HI, Smith-Jones P, Klang M, Smith ND, De Stanchina E, Wu N, Ouerfelli O, Rix PJ, Heyman RA, Jung ME, Sawyers CL, Hager JH (март 2012 г.). «ARN-509: новый антиандроген для лечения рака простаты». Рак Res. 72 (6): 1494–503. Дои:10.1158 / 0008-5472.CAN-11-3948. ЧВК  3306502. PMID  22266222.
  13. ^ Садар MD (июнь 2012 г.). «Достижения в области низкомолекулярных ингибиторов рецепторов андрогенов для лечения запущенного рака простаты». Мир Дж Урол. 30 (3): 311–8. Дои:10.1007 / s00345-011-0745-5. PMID  21833557. S2CID  11956563.
  14. ^ Masiello D, Cheng S, Bubley GJ, Lu ML, Balk SP (июль 2002 г.). «Бикалутамид действует как антагонист рецептора андрогена путем сборки транскрипционно неактивного рецептора». J Biol Chem. 277 (29): 26321–6. Дои:10.1074 / jbc.M203310200. PMID  12015321.
  15. ^ а б Бренд LJ, Олсон М.Э., Равиндранатан П., Го Х., Кемпема А.М., Эндрюс Т.Э., Чен Х, Радж Г.В., Харки Д.А., Дем С.М. (2015). «EPI-001 представляет собой селективный гамма-модулятор рецептора, активируемого пролифератором пероксисом, с ингибирующим действием на экспрессию и активность рецептора андрогена при раке простаты». Oncotarget. 6 (6): 3811–24. Дои:10.18632 / oncotarget.2924. ЧВК  4414155. PMID  25669987.