Хлорфенамин - Chlorphenamine

Не путать с Хлорфенацемид.

Хлорфенамин
Chlorphenamine.svg
Клинические данные
Торговые наименованияХлор-Триметон; Пиритон
AHFS /Drugs.comМонография
MedlinePlusa682543
Беременность
категория
  • AU: А
  • НАС: B (Нет риска в исследованиях без участия человека)
Маршруты
администрация		Устно, IV, Я, SC
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетический данные
БиодоступностьОт 25 до 50%
Связывание с белками72%
МетаболизмПечень (CYP2D6 )
Устранение период полураспада13,9–43,4 часов[1]
ЭкскрецияПочки
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.004.596 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC16ЧАС19ClN2
Молярная масса274.79 г · моль−1
3D модель (JSmol )
Растворимость в воде0,55 г / 100 мл, жидкость мг / мл (20 ° C)
 ☒NпроверятьY (что это?)  (проверить)

Хлорфенамин (CP, Цена за тысячу показов), также известен как хлорфенирамин, является антигистаминный препарат используется для лечения симптомов аллергические состояния такие как аллергический ринит (Сенная лихорадка).[2] Принимается внутрь.[2] Лекарство начинает действовать в течение 6 часов и действует около суток.[2]

Общие побочные эффекты включают сонливость, беспокойство и слабость.[2] Другие побочные эффекты могут включать: сухость во рту и хрипы.[2] Это антигистаминное средство первого поколения и работает, блокируя Рецептор H1.[2]

Хлорфенамин был запатентован в 1948 году и стал применяться в медицине в 1949 году.[3] Он доступен как дженерик и без рецепта.[2][4]

Медицинское использование

Комбинированные продукты

Хлорфенамин часто сочетается с фенилпропаноламин сформировать аллергия лекарства с обоими антигистаминный препарат и противоотечное средство свойств, хотя фенилпропаноламин больше не доступен в США после того, как исследования показали, что он увеличивает риск инсульта у молодых женщин.[5] Хлорфенамин остается доступным без такого риска.

Хлорфенамин можно сочетать с опиоид гидрокодон. Хлорфенамин /дигидрокодеин Также продаются сиропы с немедленным высвобождением. Антигистаминный препарат полезен в случаях, когда причиной кашля является аллергия или простуда; это также усилитель опиоидов, позволяющий усилить подавление кашля, обезболивания и других эффектов от самого данного количества препарата. В разных странах мира доступны препараты от кашля и простуды, содержащие кодеин и хлорфенамин.[нужна цитата ]

В препарате Корицидин, хлорфенамин сочетается со средством от кашля декстрометорфан.

Побочные эффекты

Побочные эффекты включают сонливость, головокружение, спутанность сознания, запор, беспокойство, тошноту, помутнение зрения, беспокойство, снижение координации, сухость во рту, поверхностное дыхание, галлюцинации, раздражительность, проблемы с памятью или концентрацией, шум в ушах и затрудненное мочеиспускание.

Большое исследование людей в возрасте 65 лет и старше связывало развитие Болезнь Альцгеймера и других форм деменции к использованию хлорфенамина и других антигистаминных препаратов первого поколения из-за их холинолитик свойства.[6]

Фармакология

Фармакодинамика

Хлорфенамин[7]
СайтKя (нМ)ВидыСсылка
SERT15.2Человек[8]
СЕТЬ1,440Человек[8]
DAT1,060Человек[8]
5-HT2А3,130Крыса[9]
5-HT2C3,120Крыса[10]
ЧАС12.5–3.0Человек[11][12]
ЧАС2NDNDND
ЧАС3>10,000Крыса[13]
ЧАС42,910Человек[14]
M125,700Человек[15]
M217,000Человек[15]
M352,500Человек[15]
M477,600Человек[15]
M528,200Человек[15]
hERG20,900Человек[16]
Значения Kя, если иное не отмечено. Чем меньше значение, тем сильнее лекарство связывается с участком. Ценности на МАЧР и hERG находятся IC50 (нМ).

Хлорфенамин действует прежде всего как мощный H1 антигистаминный препарат. Это особенно мощный обратный агонист из гистамин ЧАС1 рецептор.[17][18] Препарат также обычно описывают как обладающий слабым холинолитик деятельность, действуя как антагонист из мускариновые рецепторы ацетилхолина. В правовращающий стереоизомер, дексхлорфенирамин, как сообщалось, обладают Kd значения 15 нМ для H1 рецептора и 1300 нМ для мускариновых рецепторов ацетилхолина в ткани мозга человека.[19][20] Чем меньше Kd значение, тем больше сродство связывания лиганда с его мишенью.

Помимо действий в качестве обратный агонист в H1 рецептора, было обнаружено, что хлорфенамин действует как ингибитор обратного захвата серотонина (Kd = 15,2 нМ для переносчик серотонина ).[8][21] Он имеет лишь слабое сродство к норэпинефрин и переносчики дофамина (Kd = 1440 нМ и 1060 нМ соответственно).[8] Аналогичный антигистаминный препарат, бромфенирамин, привело к открытию селективный ингибитор обратного захвата серотонина (СИОЗС) цимелидин.[нужна цитата ]

Исследование показало, что дексхлорфенамин имеет Kя ценности для клонированного человека ЧАС1 рецептор от 2,67 до 4,81 нМ, в то время как левхлорфенамин имел Kя значения от 211 до 361 нМ для этого рецептора, что указывает на то, что дексхлорфенамин является активным энантиомером.[22] Другое исследование показало, что дексхлорфенамин имеет Kя значение от 20 до 30 мкМ для мускариновый рецептор ацетилхолина с использованием ткани головного мозга крысы, в то время как левхлорфенамин имел Kя значение от 40 до 50 мкМ для этого рецептора, что указывает на то, что оба энантиомера имеют очень низкое сродство к нему.[23]

Фармакокинетика

В период полувыведения Хлорфенамин варьировался от 13,9 до 43,4 часов у взрослых после однократной дозы в клинических исследованиях.[1]

Химия

Хлорфенамин - это алкиламин и входит в серию антигистаминных препаратов, включая фенирамин (Naphcon) и его галогенированный производные, включая фторфенирамин, дексхлорфенамин (Поларамин), бромфенирамин (Диметапп), дексбромфенирамин (Дриксорал), дезхлорфенирамин, и йодофенирамин. Все галогенированные алкиламиновые антигистаминные препараты обладают оптическая изомерия, а хлорфенамин в указанных продуктах представляет собой рацемический хлорфенамин малеат, тогда как дексхлорфенамин является правовращающий стереоизомер.

Синтез

Есть несколько запатентованных методов для синтез хлорфенамина. В одном примере 4-хлорфенилацетонитрил реагирует с 2-хлорпиридин в присутствии амид натрия с образованием 4-хлорфенил (2-пиридил) ацетонитрила. Алкилирование его 2-диметиламиноэтилхлоридом в присутствии амид натрия дает γ- (4-хлорфенил) -γ-циано-N,N-диметил-2-пиридинпропанамин, гидролиз и декарбоксилирование из которых приводят к хлорфенамину.

Синтез хлорфенирамина[24]

Второй метод начинается с пиридин, который подвергается алкилированию 4-хлорфенилацетонитрилом,[25] с получением 2- (4-хлорбензил) пиридина. Алкилирование его 2-диметиламиноэтилхлоридом в присутствии амида натрия дает хлорфенамин.

Синтез хлорфенирамина[26]

Общество и культура

Имена

Хлорфенамин это ГОСТИНИЦА в то время как хлорфенирамин это USAN и бывший БАН.

Торговые марки включают Демазин, Аллерест 12 Час, Codral Nighttime, Chlornade, Contac 12 Hour, Exchange Select Allergy Multi-Symptom, A. R. M. Allergy Relief, Ordrine, Ornade Spansules, Piriton, Teldrin, Triaminic и Тайленол Холод / аллергия.

использованная литература

  1. ^ а б Ясуда С.У., Веллштейн А., Лихари П., Барби Дж. Т., Вусли Р. Л. (1995). «Концентрация хлорфенирамина в плазме и занятость гистаминовых H1-рецепторов». Clin. Pharmacol. Ther. 58 (2): 210–20. Дои:10.1016 / 0009-9236 (95) 90199-Х. PMID  7648771. S2CID  35759573.
  2. ^ а б c d е ж г «Хлорфенирамин малеат, монография дексхлорфенирамина малеата для профессионалов». Drugs.com. Американское общество фармацевтов систем здравоохранения.
  3. ^ Фишер, Джнос; Ганеллин, С. Робин (2006). Открытие лекарств на основе аналогов. Джон Вили и сыновья. п. 546. ISBN  9783527607495.
  4. ^ «Лекарства от аллергии, отпускаемые без рецепта». HealthLink BC. Получено 15 июля 2019.
  5. ^ «Информационная страница по фенилпропаноламину (PPA) - FDA переводит PPA из OTC» (Пресс-релиз). Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. 23 декабря 2005 г. Архивировано с оригинал 12 января 2009 г.
  6. ^ Грей, Шелли Л .; Андерсон, Мелисса Л .; Дублин, Саша; Hanlon, Joseph T .; Хаббард, Ребекка; Уокер, Род; Ю, Ончи; Крейн, Пол К .; Ларсон, Эрик Б. (26 января 2015 г.). «Кумулятивное использование сильных антихолинергических средств и случайная деменция: перспективное когортное исследование». JAMA Intern. Med. 175 (3): 401–7. Дои:10.1001 / jamainternmed.2014.7663. ЧВК  4358759. PMID  25621434.
  7. ^ Roth, BL; Дрискол, Дж. «ПДСП Кя База данных". Программа скрининга психоактивных веществ (PDSP). Университет Северной Каролины в Чапел-Хилл и Национальный институт психического здоровья США. Получено 14 августа 2017.
  8. ^ а б c d е Тацуми М, Грошан К., Блейкли Р.Д., Ричелсон Э (1997). «Фармакологический профиль антидепрессантов и родственных соединений у переносчиков моноаминов человека». Евро. J. Pharmacol. 340 (2–3): 249–58. Дои:10.1016 / s0014-2999 (97) 01393-9. PMID  9537821.
  9. ^ Хоффман Б. Дж., Шеффель Ю., Левер Дж. Р., Карпа М. Д., Хартиг П. Р. (1987). «Диэтиламид N1-метил-2-125I-лизергиновой кислоты, предпочтительный лиганд для in vitro и in vivo характеристики рецепторов серотонина». J. Neurochem. 48 (1): 115–24. Дои:10.1111 / j.1471-4159.1987.tb13135.x. PMID  3794694. S2CID  23311638.
  10. ^ Сандерс-Буш Э., Разведение М. (1988). «Предполагаемые селективные антагонисты 5-HT-2 блокируют серотониновые 5-HT-1c рецепторы в сосудистом сплетении». J. Pharmacol. Exp. Ther. 247 (1): 169–73. PMID  3139864.
  11. ^ Могилевский Н., Варсалона Ф., Нойер М., Гиллард М., Гийом Дж. П., Гарсия Л., Шпирер К., Шпирер Дж., Боллен А. (1994). «Стабильная экспрессия кДНК человеческого H1-гистаминового рецептора в клетках яичника китайского хомячка. Фармакологическая характеристика белка, тканевое распределение матричной РНК и хромосомная локализация гена». Евро. J. Biochem. 224 (2): 489–95. Дои:10.1111 / j.1432-1033.1994.00489.x. PMID  7925364.
  12. ^ Ариас-Монтаньо Дж. А., Янг Дж. М. (1993). «Характеристики гистаминовых H1 рецепторов на клетках HeLa». Евро. J. Pharmacol. 245 (3): 291–5. Дои:10.1016 / 0922-4106 (93) 90110-у. PMID  8335064.
  13. ^ West RE, Zweig A, Granzow RT, Siegel MI, Egan RW (1990). «Биэкспоненциальная кинетика связывания (R) -альфа- [3H] метилгистамина с гистаминовым рецептором Н3 головного мозга крысы». J. Neurochem. 55 (5): 1612–6. Дои:10.1111 / j.1471-4159.1990.tb04946.x. PMID  2213013. S2CID  83953993.
  14. ^ Нгуен Т., Шапиро Д.А., Джордж С.Р., Сетола В., Ли Д.К., Ченг Р., Раузер Л., Ли С.П., Линч К.Р., Рот Б.Л., О'Дауд Б.Ф. (2001). «Открытие нового члена семейства рецепторов гистамина». Мол. Pharmacol. 59 (3): 427–33. Дои:10.1124 / моль 59.3.427. PMID  11179435.
  15. ^ а б c d е Ясуда СУ, Ясуда Р.П. (1999). «Сродство бромфенирамина, хлорфенирамина и терфенадина к пяти подтипам мускариновых холинергических рецепторов человека». Фармакотерапия. 19 (4): 447–51. Дои:10.1592 / phco.19.6.447.31041. PMID  10212017. S2CID  39502992.
  16. ^ Suessbrich H, Waldegger S, Lang F, Busch AE (1996). «Блокада каналов HERG, экспрессируемых в ооцитах Xenopus, антагонистами гистаминовых рецепторов терфенадином и астемизолом». FEBS Lett. 385 (1–2): 77–80. Дои:10.1016/0014-5793(96)00355-9. PMID  8641472. S2CID  40355762.
  17. ^ Саймонс, Ф. Э. (18 ноября 2004 г.). «Достижения в H1-антигистаминных препаратах». N Engl J Med. 351 (21): 2203–17. Дои:10.1056 / NEJMra033121. PMID  15548781.
  18. ^ Leurs, R .; Церковь, М. К .; Тальятела, М. (апрель 2002 г.). «H1-антигистаминные препараты: обратный агонизм, противовоспалительное действие и сердечные эффекты». Клиническая и экспериментальная аллергия. 32 (4): 483–651. Дои:10.1046 / j.0954-7894.2002.01314.x. PMID  11972592. S2CID  11849647.
  19. ^ Ричельсон Э, Нельсон А (1984). «Антагонизм антидепрессантами рецепторов нейромедиаторов нормального мозга человека in vitro». J. Pharmacol. Exp. Ther. 230 (1): 94–102. PMID  6086881.
  20. ^ Кьюсак Б., Нельсон А., Ричельсон Э (1994). «Связывание антидепрессантов с рецепторами головного мозга человека: фокус на соединениях нового поколения». Психофармакология. 114 (4): 559–65. Дои:10.1007 / bf02244985. PMID  7855217. S2CID  21236268.
  21. ^ Карлссон А., Линдквист М. (1969). «Центральная и периферическая моноаминергическая блокада мембранной помпы некоторыми вызывающими привыкание анальгетиками и антигистаминными препаратами». J. Pharm. Pharmacol. 21 (7): 460–4. Дои:10.1111 / j.2042-7158.1969.tb08287.x. PMID  4390069. S2CID  39627573.
  22. ^ Бут Р.Г., Монири Н.Х., Баккер Р.А., Чокси, Нью-Йорк, Никс В.Б., Тиммерман Х., Лерс Р. (2002). «Новый радиолиганд фениламинотетралина обнаруживает субпопуляцию рецепторов гистамина H (1)». J. Pharmacol. Exp. Ther. 302 (1): 328–36. Дои:10.1124 / jpet.302.1.328. PMID  12065734.
  23. ^ Ямамура HI, Снайдер SH (1974). «Мускариновое холинергическое связывание в мозге крысы». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 71 (5): 1725–9. Bibcode:1974PNAS ... 71.1725Y. Дои:10.1073 / пнас.71.5.1725. ЧВК  388311. PMID  4151898.
  24. ^ Д. Папа, Э. Швенк, Н. Спербер, Патент США 2567245 (1951)
  25. ^ Джерасси, Карл (1948). «Бромирование с пербромидом пиридина гидробромида». Журнал Американского химического общества. 70 (1): 417–418. Дои:10.1021 / ja01181a508. PMID  18918843.
  26. ^ Д. Папа, Э. Швенк, Н. Спербер, Патент США 2676964 (1954)