Сигма-2 рецептор - Sigma-2 receptor - Wikipedia
В рецептор сигма-2 (σ2р) это сигма рецептор подтип, который привлек внимание из-за его причастности к таким заболеваниям, как рак и неврологические заболевания. В настоящее время исследуются возможности его потенциального диагностического и терапевтического использования.[5]
Хотя рецептор сигма-2 был идентифицирован как отдельный фармакологический объект от рецептор сигма-1 в 1990 году ген, кодирующий рецептор, был идентифицирован как TMEM97 только в 2016 году.[6] TMEM97 было показано, что регулирует холестерин транспортер NPC1 и быть вовлеченным в холестерин гомеостаз. Рецептор сигма-2 представляет собой четырехпроходный трансмембранный белок, расположенный в эндоплазматический ретикулум. Было обнаружено, что он играет роль как в передаче сигналов гормонов, так и в передаче сигналов кальция, в передаче сигналов нейронов, в пролиферации и гибели клеток и в связывании нейролептиков.[7]
Классификация
Рецептор сигма-2 находится в липидный плот.[8] Рецептор сигма-2 обнаружен в нескольких областях мозга, включая высокие плотности в мозжечок, моторная кора, гиппокамп, и черная субстанция.[9] Это также сильно выражено в легкие, печень, и почки.[7]
Функция
Рецептор сигма-2 принимает участие в ряде нормальных функций, включая клеточные. распространение, ненейрональная и нейрональная передача сигналов. Большая часть функции рецептора сигма-2 зависит от сигнальных каскадов. Взаимодействие рецептора с белками EGFR и PGRMC1 позволяет рецепторам сигма-2 играть различные роли внутри клетки через Рас, ПЛК, и PI3K пение.
Ненейрональная передача сигналов
Привязка ряда гормоны и стероиды, включая тестостерон, прогестерон, и холестерин, было обнаружено, что происходит с рецепторами сигма-2,[7] хотя в некоторых случаях с более низким близость чем к рецептор сигма-1.[9] Считается, что передача сигналов, вызванная этим связыванием, происходит через вторичный мессенджер кальция.[10] и кальций-зависимое фосфорилирование,[9] и в связи с сфинголипиды[10] следующий эндоплазматический ретикулум релиз кальций.[11] Известные эффекты включают снижение экспрессии эффекторов пути mTOR и подавление циклина D1 и PARP-1.[11]
Нейронная сигнализация
Сигнальное действие в нейроны рецепторами сигма-2 и связанными с ними лиганды приводит к модуляции потенциал действия стрельба за счет регуляции кальциевых и калиевых каналов.[10] Они также участвуют в высвобождении синаптических везикул и модуляции дофамин, серотонин, и глутамат,[10] с активацией и увеличением дофаминергический, серотонинергический, и норадренергический активность нейронов.[9][12]
Распространение клеток
Было обнаружено, что рецепторы сигма-2 высоко экспрессируются в пролиферирующих клетках, включая опухолевые клетки,[13] и играть роль в дифференцировке, морфологии и выживании этих клеток.[11] Взаимодействуя с мембранными белками EGFR, рецепторы сигма-2 играют роль в регуляции нижестоящих сигналов, таких как PKC и RAF. Обе PKC и Раф киназа вверх регулируют транскрипцию и пролиферацию клеток.[11]
Лиганды
Лиганды рецептора сигма-2: экзогенный и усвоен эндоцитоз, и может действовать как агонисты или же антагонисты. Обычно их можно разделить на четыре группы, которые структурно связаны. Не совсем понятно, как происходит связывание с рецептором сигма-2.[11] Предлагаемые модели обычно включают одну маленькую и одну громоздкую. гидрофобный карман, электростатический водородные взаимодействия и реже третий гидрофобный карман.
| Имя класса[10] | Общие соединения[10] |
|---|---|
| Аналоги 6,7-диметокситетрагидроизохинолина | РХМ-4, [18F] ISO-1, [125I] ИСО-2 |
| Тропан и аналоги гранатана | БИМУ-1, SW107, SW116, SW120 |
| Индол аналоги | Сирамезин, Ибогаин |
| Аналоги циклогексилпиперазина | PB28, F281 |
Исследование четырех групп показало, что для связывания рецептора сигма-2 необходимы основной азот и по крайней мере одна гидрофобная составляющая. Кроме того, существуют молекулярные характеристики, которые увеличивают селективность в отношении рецепторов сигма-2, которые включают объемные гидрофобные области, азот-карбоксильное взаимодействие и дополнительные основные атомы азота.[11]
Диагностическое использование
Рецепторы сигма-2 представляют собой высокоэкспрессированные опухоли молочной железы, яичников, легких, мозга, мочевого пузыря, толстой кишки и меланома.[7][13] Эта новинка делает их ценными биомаркер для выявления раковых тканей. Кроме того, исследования показали, что они более выражены в злокачественные опухоли чем спящие опухоли.[10]
Экзогенный рецептор сигма-2 лиганды были преобразованы в нейрональные трассеры, используемые для картирования клеток и их связей. Эти трассеры имеют высокие избирательность и близость для рецепторов сигма-2, и высокий липофильность, что делает их идеальными для использования в мозгу.[5] Поскольку рецепторы сигма-2 высоко экспрессируются в опухолевых клетках и являются частью механизма пролиферации клеток, ПЭТ сканирование с помощью целевых индикаторов сигма-2 можно выявить, пролиферирует ли опухоль и какова скорость ее роста.[5]
Терапевтическое использование
Психоневрологический
Из-за связывающих возможностей антипсихотик наркотики[7][12] и различные нейротрансмиттеры связано с настроением,[10] рецептор сигма-2 является жизнеспособной мишенью для терапии, связанной с нервно-психические расстройства и модуляция эмоциональной реакции.[9] Считается, что он участвует в патофизиология из шизофрения,[14] а рецепторы сигма-2 менее распространены у больных шизофренией.[12] Кроме того, PCP, который является антагонистом NMDA, может вызывать шизофрения,[14] в то время как активация рецептора сигма-2, как было показано, антагонизирует эффекты PCP, подразумевая антипсихотик возможности.[12] Сигма-рецепторы являются потенциальной мишенью для лечения дистония, учитывая высокую плотность в пораженных областях мозга.[14] Антиишемические препараты ифенпродил и элипродил, связывание которых увеличивает кровоток, также показали сродство к сигма-рецепторам.[14]В экспериментальных испытаниях на мышах и крысах лиганд рецептора сигма-2 сирамезин вызывает снижение тревожности и проявление антидепрессивных способностей,[12] в то время как другие исследования показали ингибирование селективного сигма-рецептора радиолиганды антидепрессантами в мозге мышей и крыс.[9]
Рак
Рецепторы сигма-2 были связаны с панкреатический рак, рак легких, рак молочной железы, меланома, рак простаты, и рак яичников. Опухоль показано, что клетки сверхэкспрессируют рецепторы сигма-2, что позволяет использовать потенциальные методы лечения рака, поскольку многие клеточные реакции, опосредованные рецептором сигма-2, происходят только в опухолевых клетках.[5] Ответы опухолевых клеток модулируются через связывание лиганда. Лиганды сигма-рецепторов могут действовать как агонисты или же антагонисты, генерируя различные клеточные ответы. Агонисты подавлять опухоль распространение клеток и побудить апоптоз, который, как считается, запускается каспаза-3 Мероприятия. Антагонисты способствуют пролиферации опухолевых клеток, но этот механизм менее изучен.[11] Лиганды сигма-рецепторов были конъюгированы с наночастицы и пептиды для доставки лечения рака к опухолевым клеткам без воздействия на другие ткани.[5] Успех этих методов был ограничен in vitro испытания. Кроме того, использование рецепторов сигма-2 для нацеливания на опухолевые клетки позволяет обеспечить синергетический эффект противораковой лекарственной терапии. Некоторые исследования показали, что некоторые ингибиторы сигма-рецепторов повышают восприимчивость раковых клеток к химиотерапия.[7] Другие типы связывания с рецепторами сигма-2 увеличиваются цитотоксичность доксорубицина, антиномиоцина и других препаратов, убивающих раковые клетки.[11]
Смотрите также
Рекомендации
- ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000109084 - Ансамбль, Май 2017
- ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000037278 - Ансамбль, Май 2017
- ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ а б c d е ван Ваард А., Рыбчинская А.А., Рамакришнан Н.К., Ишивата К., Эльсинга PH, Диркс Р.А. (август 2014 г.). «Возможные применения лигандов сигма-рецепторов в диагностике и терапии рака». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Биомембраны. 1848 (10): 2703–14. Дои:10.1016 / j.bbamem.2014.08.022. PMID 25173780.
- ^ Ассаф Алон, Хайден Р. Шмидт, Майкл Д. Вуд, Джеймс Дж. Сан, Стивен Ф. Мартин и Эндрю К. Круз (26 мая 2017 г.). «Идентификация гена, который кодирует рецептор σ2». Труды Национальной академии наук. PNAS (раннее издание). 114 (27): 7160–7165. Дои:10.1073 / pnas.1705154114. ЧВК 5502638. PMID 28559337.CS1 maint: несколько имен: список авторов (связь)
- ^ а б c d е ж Ахмед И.С., Чемберлен С., Крейвен Р.Дж. (март 2012 г.). "S2RPgrmc1: связанный с цитохромом сигма-2 рецептор, который регулирует метаболизм липидов и лекарств, а также передачу сигналов гормонов ». Мнение эксперта по метаболизму лекарств и токсикологии. 8 (3): 361–370. Дои:10.1517/17425255.2012.658367. PMID 22292588. S2CID 207491179.
- ^ Гебреселассие, Даниэль; Боуэн, Уэйн Д. (2004). «Рецепторы сигма-2 специфически локализованы на липидных рафтах в мембранах печени крыс». Европейский журнал фармакологии. 493 (1–3): 19–28. Дои:10.1016 / j.ejphar.2004.04.005. PMID 15189760.
- ^ а б c d е ж Skuza G (ноябрь 2003 г.). «Возможная антидепрессивная активность сигма-лигандов» (PDF). Польский фармакологический журнал. 55 (6): 923–934. PMID 14730086.
- ^ а б c d е ж грамм час Нараянан С., Бхат Р., Месанго С., Поупаерт Дж. Х., МакКарди С. Р. (январь 2011 г.). «Раннее развитие лигандов сигма-рецепторов». Медицинская химия будущего. 3 (1): 79–94. Дои:10.4155 / fmc.10.279. PMID 21428827.
- ^ а б c d е ж грамм час Хуан Ю.С., Лу Х.Л., Чжан Л.Дж., Ву З. (май 2014 г.). «Лиганды рецепторов сигма-2 и их перспективы в диагностике и терапии рака». Обзоры медицинских исследований. 34 (3): 532–566. Дои:10.1002 / med.21297. PMID 23922215. S2CID 25398345.
- ^ а б c d е Скуза Г (2012). «Фармакология сигма (σ) рецепторов лигандов с поведенческой точки зрения». Текущий фармацевтический дизайн. 18 (7): 863–874. Дои:10.2174/138161212799436458. PMID 22288408.
- ^ а б Дамаскос С., Каратзас Т., Костакис И.Д., Николидакис Л., Костакис А., Кураклис Г. (декабрь 2014 г.). «Ядерные рецепторы в опухолевых клетках поджелудочной железы». Противораковые исследования. 34 (12): 6897–6912. PMID 25503115.
- ^ а б c d Хашимото К., Исивата К. (2006). «Лиганды сигма-рецепторов: возможное применение в качестве терапевтических и радиофармпрепаратов». Текущий фармацевтический дизайн. 12 (30): 3857–3876. Дои:10.2174/138161206778559614. PMID 17073684.
внешняя ссылка
- сигма-2 + рецептор в Национальной медицинской библиотеке США Рубрики медицинской тематики (MeSH)