Рецептор сигма-1 - Sigma-1 receptor - Wikipedia

SIGMAR1
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыSIGMAR1, ALS16, OPRS1, SIG-1R, SR-BP, SR-BP1, SRBP, hSigmaR1, sigma1R, DSMA2, сигма неопиоидный внутриклеточный рецептор 1
Внешние идентификаторыOMIM: 601978 MGI: 1195268 ГомолоГен: 39965 Генные карты: SIGMAR1
Расположение гена (человек)
Хромосома 9 (человек)
Chr.Хромосома 9 (человек)[1]
Хромосома 9 (человек)
Геномное местоположение для SIGMAR1
Геномное местоположение для SIGMAR1
Группа9п13.3Начинать34,634,722 бп[1]
Конец34,637,809 бп[1]
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

10280

18391

Ансамбль

ENSG00000147955

ENSMUSG00000036078

UniProt

Q99720

O55242

RefSeq (мРНК)
RefSeq (белок)
Расположение (UCSC)Chr 9: 34,63 - 34,64 МбChr 4: 41.74 - 41.76 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

В рецептор сигма-1 (σ1р), один из двух сигма рецептор подтипы, это шаперонный белок на эндоплазматический ретикулум (ER), который модулирует кальциевая сигнализация сквозь Рецептор IP3.[5] У человека σ1 рецептор кодируется SIGMAR1 ген.[6][7]

Σ1 рецептор - это трансмембранный белок экспрессируется во многих различных типах тканей. Он особенно сконцентрирован в определенных областях центральной нервной системы.[8] Это связано с несколькими явлениями, включая сердечно-сосудистую функцию, шизофрения, клиническая депрессия, эффекты кокаин жестокое обращение и рак.[9][10] Много известно о сродстве связывания сотен синтетических соединений с σ1 рецептор.

Эндогенный лиганд для σ1 рецептор еще предстоит окончательно идентифицировать, но триптаминергический следы аминов, а также нейроактивные стероиды Такие как дегидроэпиандростерон (DHEA) и прегненолон все активируют рецептор.[11]

Характеристики

Σ1 рецептор определяется его уникальным фармакологическим профилем. В 1976 году Мартин сообщил, что эффекты N-аллилнорметазоцин (SKF-10,047) не может быть связано с активностью μ- и κ-рецепторов (названных по первой букве их селективных лигандов). морфий и кетазоцин соответственно) и новый тип опиоидный рецептор было предложено; σ (из первой буквы СКФ-10 047).[12] От классификации опиоидов в конечном итоге отказались, однако из-за того, что они не обладали канонической структурой рецепторов, связанных с опиоидными G-белками, и этот рецептор позже был назван просто σ1 рецептор. Было обнаружено сродство к (+) -стереоизомеры из нескольких бензоморфаны (например, (+)-пентазоцин и (+) -циклазоцин ), а также различные структурно и фармакологически отличные психоактивные химические вещества, такие как галоперидол и кокаин, и нейроактивные стероиды подобно прогестерон.[13]

Структура

У млекопитающих σ1 рецептор представляет собой интегральный мембранный белок с 223 аминокислоты.[14] Он не проявляет гомологии с другими белками млекопитающих, но поразительно разделяет 30% идентичности последовательностей и 69% сходства с продуктом гена ERG2 дрожжей, который представляет собой стерол C 8-C7. изомераза в эргостерин биосинтетический путь. Анализ гидропатии σ1 рецептор указывает на три гидрофобные области.[15] Кристаллическая структура σ1 рецептор был опубликован в 2016 году.[16]

Функции

Множество определенных физиологических функций приписывают σ1 рецептор. Главными из них являются модуляция Ca2+ релиз, модуляция сердечной миоцит сократимость и подавление напряжение стробированное K+ каналы.[17] Причины этих эффектов не совсем понятны, хотя σ1 рецепторы были косвенно связаны с широким спектром путей передачи сигналов. Связи между σ1 рецепторы и G-белки были предложены, такие как σ1 антагонисты рецепторов, демонстрирующие GTP-чувствительное высокоаффинное связывание;[18] Однако есть также некоторые доказательства против гипотезы, связанной с G-белком.[19] Σ1 рецептор, как было показано, появляется в комплексе с зависимым от напряжения K+ каналов (тыс.v1,4 и Кv1.5), что приводит к мысли, что σ1 рецепторы - вспомогательные субъединицы.[20] σ1 рецепторы, по-видимому, локализуются вместе с IP3 рецепторы на эндоплазматический ретикулум[21] где они могут участвовать в предотвращении стресса эндоплазматического ретикулума при нейродегенеративных заболеваниях [22]. Кроме того, σ1 рецепторы, как было показано, появляются в доменах, обогащенных галактоцерамидом, в эндоплазматическом ретикулуме зрелых олигодендроциты.[23] Широкий спектр и влияние связывания лиганда на σ1 рецепторов заставили некоторых поверить в то, что σ1 рецепторы представляют собой усилители передачи внутриклеточного сигнала.[13]

Нокаут-мыши

σ1 рецептор нокаутные мыши были созданы в 2009 году для изучения эффектов эндогенного ДМТ. Как ни странно, у мышей не было явного фенотипа.[24] Однако, как и ожидалось, у них действительно отсутствовал локомоторный ответ на σ-лиганд (+) - SKF-10 047, и они показали сниженный ответ на боль, вызванную формалином. Предположения были сосредоточены на способности других рецепторов семейства σ (например, σ2, с аналогичными связующими свойствами), чтобы компенсировать отсутствие σ1 рецептор.[24]

Клиническое значение

Мутации в рецепторе сигма-1 были связаны с дистальная спинальная мышечная атрофия 2 типа.[25]

Лиганды

Следующие лиганды обладают высоким сродством к σ1 рецептора и обладают высокой селективностью связывания по подтипу σ2:

Агонисты:

Антагонисты:

  • Сертралин
  • S1RA
  • FTC-146
  • 1-бензил-6'-метокси-6 ', 7'-дигидроспиро [пиперидин-4,4'-тиено [3,2-c] пиран]: предполагаемый антагонист, селективный против 5-HT1А, 5-HT6, 5-HT7, α1А и α2 адренергические и NMDA рецепторы[26]
  • NE-100

Положительные аллостерические модуляторы (PAM):

Без категории:

  • 4-IPBS
  • PD 144418
  • Spipethiane
  • RHL-033
  • 3 - [[1 - [(4-хлорфенил) метил] -4-пиперидил] метил] -1,3-бензоксазол-2-он: очень высокое сродство и селективность по подтипу[29]
  • 1 '- [(4-фторфенил) метил] спиро [1ЧАС-изобензофуран-3,4'-пиперидин][30]
  • 1'-бензил-6-метокси-1-фенилспиро [6ЧАС-фуро [3,4-c] пиразол-4,4'-пиперидин][31]
  • (−)-(S) -4-метил-1- [2- (4-хлорфенокси) -1-метилэтил] пиперидин[32]

Существуют агенты с высокими σ1 аффинность, но либо недостаточная селективность подтипа, либо высокая аффинность к другим сайтам связывания, таким образом, более или менее грязный / многофункциональный, вроде галоперидол. Кроме того, существует широкий спектр агентов с как минимум умеренной σ1 участие в их обязательном профиле.[33][34]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000147955 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000036078 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ Хаяси Т., Су ТП (ноябрь 2007 г.). «Шапероны рецептора сигма-1 на интерфейсе ER-митохондрии регулируют передачу сигналов Ca (2+) и выживаемость клеток». Клетка. 131 (3): 596–610. Дои:10.1016 / j.cell.2007.08.036. PMID  17981125. S2CID  18885068.
  6. ^ Kekuda R, Prasad PD, Fei YJ, Leibach FH, Ganapathy V (декабрь 1996 г.). «Клонирование и функциональная экспрессия сигма-рецептора человека типа 1 (hSigmaR1)». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 229 (2): 553–8. Дои:10.1006 / bbrc.1996.1842. PMID  8954936.
  7. ^ Prasad PD, Li HW, Fei YJ, Ganapathy ME, Fujita T., Plumley LH, Yang-Feng TL, Leibach FH, Ganapathy V (февраль 1998 г.). «Экзон-интронная структура, анализ промоторной области и хромосомная локализация гена сигма-рецептора человека 1 типа». Журнал нейрохимии. 70 (2): 443–51. Дои:10.1046 / j.1471-4159.1998.70020443.x. PMID  9453537. S2CID  22305479.
  8. ^ Weissman AD, Su TP, Hedreen JC, London ED (октябрь 1988 г.). «Сигма-рецепторы в посмертном мозге человека». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 247 (1): 29–33. PMID  2845055.
  9. ^ Guitart X, Codony X, Monroy X (июль 2004 г.). «Сигма-рецепторы: биология и терапевтический потенциал». Психофармакология. 174 (3): 301–19. Дои:10.1007 / s00213-004-1920-9. PMID  15197533. S2CID  23606712.
  10. ^ Чжан Х., Куэвас Дж. (Июнь 2005 г.). «Активация сигма-рецептора блокирует калиевые каналы и снижает нейровозбудимость внутрисердечных нейронов крысы». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 313 (3): 1387–96. Дои:10.1124 / jpet.105.084152. PMID  15764734. S2CID  9704436.
  11. ^ Фонтанилла Д., Йоханнесен М., Хаджипур А.Р., Коззи Н.В., Джексон М.Б., Руохо А.Е. (февраль 2009 г.). «Галлюциноген N, N-диметилтриптамин (ДМТ) является эндогенным регулятором рецептора сигма-1». Наука. 323 (5916): 934–7. Дои:10.1126 / science.1166127. ЧВК  2947205. PMID  19213917.
  12. ^ Мартин WR, Идес CG, Томпсон JA, Huppler RE, Gilbert PE (июнь 1976 г.). «Эффекты морфин- и налорфиноподобных препаратов у независимых и морфин-зависимых хронических спинальных собак». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 197 (3): 517–32. PMID  945347.
  13. ^ а б Су Т.П., Хаяси Т. (октябрь 2003 г.). «Понимание молекулярного механизма рецепторов сигма-1: к гипотезе о том, что рецепторы сигма-1 являются внутриклеточными усилителями для передачи сигнала». Современная лекарственная химия. 10 (20): 2073–80. Дои:10.2174/0929867033456783. PMID  12871086.
  14. ^ Ханнер М., Мебиус Ф.Ф., Фландорфер А., Кнаус Х.Г., Стриссниг Дж., Кемпнер Э., Глоссманн Х. (июль 1996 г.). «Очистка, молекулярное клонирование и экспрессия сайта связывания сигма1 млекопитающих». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 93 (15): 8072–7. Дои:10.1073 / пнас.93.15.8072. ЧВК  38877. PMID  8755605.
  15. ^ Мебиус Ф.Ф., Стриссниг Дж., Глоссманн Х. (март 1997 г.). «Тайны сигма-рецепторов: новые члены семьи раскрывают роль в синтезе холестерина». Тенденции в фармакологических науках. 18 (3): 67–70. Дои:10.1016 / s0165-6147 (96) 01037-1. PMID  9133773.
  16. ^ Schmidt H, Zheng S, Gurpinar E, Koehl A, Manglik A, Kruse A (2016). «Кристаллическая структура человека σ1 рецептор ". Природа. 532 (7600): 527–530. Дои:10.1038 / природа17391. ЧВК  5550834. PMID  27042935.
  17. ^ Monassier L, Bousquet P (февраль 2002 г.). «Сигма-рецепторы: от открытия до основных моментов их влияния на сердечно-сосудистую систему». Фундаментальная и клиническая фармакология. 16 (1): 1–8. Дои:10.1046 / j.1472-8206.2002.00063.x. PMID  11903506. S2CID  27932111.
  18. ^ Бримсон Дж. М., Браун, Калифорния, Safrany ST (сентябрь 2011 г.). «Антагонисты демонстрируют GTP-чувствительное высокоаффинное связывание с рецептором сигма-1». Британский журнал фармакологии. 164 (2b): 772–80. Дои:10.1111 / j.1476-5381.2011.01417.x. ЧВК  3188898. PMID  21486275.
  19. ^ Hong W, Werling LL (ноябрь 2000 г.). «Доказательства того, что рецептор сигма (1) не связан напрямую с G белками». Европейский журнал фармакологии. 408 (2): 117–25. Дои:10.1016 / S0014-2999 (00) 00774-3. PMID  11080517.
  20. ^ Lupardus PJ, Wilke RA, Aydar E, Palmer CP, Chen Y, Ruoho AE, Jackson MB (август 2000 г.). «Мембранно-ограниченное соединение между сигма-рецепторами и К + каналами в нейрогипофизарных окончаниях крыс не требует ни G-белка, ни АТФ». Журнал физиологии. 526 (3): 527–39. Дои:10.1111 / j.1469-7793.2000.00527.x. ЧВК  2270035. PMID  10922005.
  21. ^ Хаяси Т., Су ТП (январь 2001 г.). «Регулирование динамики анкирина: роль рецепторов сигма-1». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 98 (2): 491–6. Дои:10.1073 / pnas.021413698. ЧВК  14614. PMID  11149946.
  22. ^ Бримсон, Джеймс М .; Стивен, Сафрани; Хайдер, Кассам; Тенкомнао, Тьюин (2018). «Дипентиламмоний связывается с рецептором сигма-1 и защищает от токсичности глутамата, снижает токсичность дофамина и усиливает рост нейритов в различных линиях культивированных клеток». Исследования нейротоксичности. 34 (2): 263–272. Дои:10.1007 / s12640-018-9883-5. PMID  29589276. S2CID  4378593.
  23. ^ Хаяси Т. Су ТП (октябрь 2004 г.). «Рецепторы сигма-1 в обогащенных галактозилцерамидом липидных микродоменах регулируют дифференцировку олигодендроцитов». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 101 (41): 14949–54. Дои:10.1073 / pnas.0402890101. ЧВК  522002. PMID  15466698.
  24. ^ а б Langa F, Codony X, Tovar V, Lavado A, Giménez E, Cozar P, Cantero M, Dordal A, Hernández E, Pérez R, Monroy X, Zamanillo D, Guitart X, Montoliu L (октябрь 2003 г.). «Генерация и фенотипический анализ мышей с нокаутом сигма рецепторов I типа (сигма 1)». Европейский журнал нейробиологии. 18 (8): 2188–96. Дои:10.1046 / j.1460-9568.2003.02950.x. PMID  14622179. S2CID  85814812.
  25. ^ Ли Х, Ху З., Лю Л., Се И, Чжань Ю., Зи Х, Ван Дж, Ву Л., Ся К., Тан Б., Чжан Р. (июнь 2015 г.). «Мутация сайта сплайсинга SIGMAR1 вызывает дистальную наследственную моторную невропатию». Неврология. 84 (24): 2430–7. Дои:10.1212 / WNL.0000000000001680. PMID  26078401. S2CID  22155027.
  26. ^ Обердорф К., Шепманн Д., Вела Дж. М., Диас Дж. Л., Холенц Дж., Вюнш Б. (октябрь 2008 г.). «Тиофеновые биоизостеры лигандов спироциклических сигма-рецепторов. N-замещенный спиро [пиперидин-4,4'-тиено [3,2-c] пираны] ". Журнал медицинской химии. 51 (20): 6531–7. Дои:10.1021 / jm8007739. PMID  18816044.
  27. ^ Ваверс Э., Звейниеце Л, Вейнберг Г, Свальбе Б, Домрачева И, Вилскерстс Р, Дамброва М (2015). «Новые положительные аллостерические модуляторы рецептора сигма-1». SpringerPlus. 4: P51. Дои:10.1186 / 2193-1801-4-S1-P51. ЧВК  4797911. В р-конфигурационные энантиомеры метилфенилпирацетама являются более активными положительными аллостерическими модуляторами рецептора сигма-1, чем S-конфигурация энантиомеров.
  28. ^ Ван И, Го Л., Цзян Х, Чжэн Л., Чжан А., Чжэнь Х (2016). «Аллостерическая модуляция рецепторов сигма-1 вызывает быстрое антидепрессивное действие». ЦНС нейробиология и терапия. 22 (5): 368–77. Дои:10.1111 / cns.12502. ЧВК  6492821. PMID  26854125.
  29. ^ Зампиери Д., Грация Мамоло М., Лаурини Е., Занетт С., Флорио С., Коллина С., Росси Д., Аззолина О., Вио Л. (январь 2009 г.). «Замещенные производные бензо [d] оксазол-2 (3H) -она с предпочтительным сайтом связывания сигма1». Европейский журнал медицинской химии. 44 (1): 124–30. Дои:10.1016 / j.ejmech.2008.03.011. PMID  18440098.
  30. ^ Grosse Maestrup E, Wiese C, Schepmann D, Hiller A, Fischer S, Scheunemann M, Brust P, Wünsch B (май 2009 г.). «Синтез спироциклического σ1 рецепторные лиганды как потенциальные радиоактивные индикаторы ПЭТ, взаимосвязь структура-сродство и метаболическая стабильность in vitro ». Биоорганическая и медицинская химия. 17 (10): 3630–41. Дои:10.1016 / j.bmc.2009.03.060. PMID  19394833.
  31. ^ Schläger T, Schepmann D, Würthwein EU, Wünsch B (март 2008 г.). «Синтез и взаимосвязь структура-сродство новых лигандов спироциклических сигма-рецепторов со структурой фуропиразола». Биоорганическая и медицинская химия. 16 (6): 2992–3001. Дои:10.1016 / j.bmc.2007.12.045. PMID  18221879.
  32. ^ Берарди Ф., Лойодис Ф., Фракчиолла Г., Колабуфо Н. А., Перрон Р., Торторелла V (май 2003 г.). «Синтез хиральных 1- [Ω- (4-хлорфенокси) алкил] -4-метилпиперидинов и их биологическая оценка при σ1, σ2, и сайты стерин Δ8 – Δ7 изомеразы ». Журнал медицинской химии. 46 (11): 2117–24. Дои:10.1021 / jm021014d. PMID  12747784.
  33. ^ EP1787679
  34. ^ Ли ИТ, Чен С., Шетц Дж. А. (январь 2008 г.). "Однозначный анализ клонированной сигмы человека1 рецептор обнаруживает высокое сродство взаимодействия с дофамином D4 рецептор-селективные соединения и отчетливая взаимосвязь структура-сродство к бутирофенонам ». Европейский журнал фармакологии. 578 (2–3): 123–36. Дои:10.1016 / j.ejphar.2007.09.020. ЧВК  2963108. PMID  17961544.

внешняя ссылка