BRL-32872 - BRL-32872

BRL-32872
BRL-32872.svg
Имена
Название ИЮПАК
N- (3,4-Диметоксифенил) -N- (3 - {[2- (3,4-диметоксифенил) этил] (метил) амино} пропил) -4-нитробензамид
Идентификаторы
3D модель (JSmol )
ЧЭМБЛ
ChemSpider
UNII
Характеристики
C29ЧАС35N3О7
Молярная масса537.613 г · моль−1
Если не указано иное, данные для материалов приведены в их стандартное состояние (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
☒N проверять (что проверитьY☒N ?)
Ссылки на инфобоксы

BRL-32872 является экспериментальным лекарством-кандидатом, предлагающим новый подход к лечению сердечной аритмии. Являясь производным от верапамил, он обладает способностью ингибировать Ca+2 мембранные каналы. Конкретные модификации в водородная связь активность, азот одинокая пара доступность и молекулярная гибкость позволяют BRL-32872 ингибировать K+ каналы тоже. Таким образом, BRL-32872 классифицируется как класс III (K+ блокирование) и IV класса (Ca+2 блокировка) антиаритмический агент.[1]

Аритмия

Аритмия сердца возникает из-за аномалий в потенциал действия формирование и распространение через сердце. Изменения в электролит баланс или развитие эктопической активности кардиостимулятора, нарушение нормального сердца ритмичность и проводимость.[2] Антиаритмические агенты используются для управления потоком ионов через мембранные каналы для восстановления нормальной активности кардиостимулятора. Клеточная проводимость и рефрактерные периоды также изменяются, чтобы исключить повторную деполяризацию, вызывающую аритмию. Факторы, способствующие возникновению аритмии, включают: ишемия, гипоксия, ацидоз и токсичность лекарств. При отсутствии лечения аритмии могут проявляться в виде брадикардия, тахикардия, или прогрессировать в предсердный / желудочковый фибрилляция.[3]

Активность III класса

Активность класса III BRL-32872 направлена ​​на ген, связанный с эфиром человека (hERG) K+ канал.[4] Источником калиевого тока запаздывающего выпрямителя (IK); ток, ответственный за реполяризацию сердечного потенциала действия. BRL-32872 с высокой аффинностью связывается с открытыми каналами hERG и ингибирует быстро активирующий компонент IK.[4] Связывание BRL-32872 эффективно увеличивает рефрактерный период клетки и продлевает потенциал действия. Эта блокада также снижает вероятность повторной деполяризации, поскольку сигналы с большей вероятностью попадут в ткань в рефрактерном состоянии. Этот эффект особенно хорошо подходит для лечения фибрилляции предсердий и желудочков, так как он восстанавливает контроль кардиостимулятора над тканью SA и AV-узлов.[3] Сайт специфического связывания BRL-32872 на канале hERG неизвестен; Однако данные свидетельствуют о том, что он находится в порах каналов, как и другие препараты класса III.[4]

Активность IV класса

Активность класса IV BRL-32872 аналогична активности его исходного препарата, верапамила. Препарат нацелен на Са L-типа+2 каналов и снижает проводимость в клетках, где Ca+2 требуется для повышения потенциала действия (узлы SA / AV).[5] В результате увеличивается время узловой проводимости и рефрактерность, восстанавливается нормальная частота сердечных сокращений у пациентов с тахикардией. Связывание происходит на порообразующем α1 субъединица в открытом или неактивном состоянии.[6] Этот низкий уровень яCa ингибирование приписывают устранению некоторых проаритмических эффектов препаратов класса III. Комбинированное ингибирование K+/ Ca+2 Каналы доказали, что исключают возникновение ранней постдеполяризации (EAD’s) по сравнению с одними только селективными агентами класса III.[7]

Преимущества BRL-32872

В отличие от большинства антиаритмических средств, эффекты BRL-32872 однородны в различных типах сердечной ткани (узловые клетки, кардиомиоциты, волокна Пуркинье).[7] Это свойство помогает устранить дисперсию реполяризации, проаритмический эффект, отмеченный у агентов класса III. BRL-32872 не проявляет зависимости от обратного использования; это означает, что эффективность сохраняется независимо от частоты сердечных сокращений.[7] Препарат также легко вводится перорально или внутривенно и не влияет на мембранный потенциал покоя.[5] Эффекты BRL-32872 хорошо документированы на животных моделях. Однако его действие на людях еще не продемонстрировано. Эти полезные экспериментальные результаты являются убедительным аргументом в пользу использования таких препаратов, как BRL-32872, с комбинированным K+/ Ca+2 торможение в качестве антиаритмического лечения первой линии.

Рекомендации

  1. ^ Надлер, Г., Фавр, Дж. Ф., Форест, М. К., Шеваль, Б., Мартин, М., Суше, М., и др. (1998). Синтез, электрофизиологические свойства и анализ структурных требований нового класса антиаритмических агентов со свойствами блокирования калиевых и кальциевых каналов. Биоорганическая и медицинская химия, 6 (11), 1993-2011 гг.
  2. ^ Гайтон, Артур С., Холл, Джон Э. (2006). Учебник медицинской физиологии (11-е изд.). Филадельфия: Эльзевьер Сондерс. ISBN  0-7216-0240-1
  3. ^ а б Katzung, Bertram G .; Мастерс, Сьюзен Б.; Тревор, Энтони Дж. (2009). Фундаментальная и клиническая фармакология. 11 изд. Нью-Йорк: Макгроу Хилл. ISBN  978-0-07-160405-5
  4. ^ а б c Томас Д., Вендт-Нордаль Г., Рокл К., Фикер Э., Браун А. М. и Кин Дж. (2001). Высокоаффинная блокада человеческого гена, связанного с эфиром-а-го-го, калиевых каналов сердца человека с помощью нового антиаритмического препарата BRL-32872. Журнал фармакологии и экспериментальной терапии, 297 (2), 753-761.
  5. ^ а б Брил, А., Фавр, Дж. Ф., Форест, М. С., Шеваль, Б., Подагра, Б., Лайн, П. и др. (1995). Электрофизиологический эффект BRL-32872, нового антиаритмического агента со свойствами блокирования калиевых и кальциевых каналов, на изолированных сердечных препаратах морских свинок. Журнал фармакологии и экспериментальной терапии, 273 (3), 1264-1272.
  6. ^ Ченг, Р. К., Тихонов, Д. Б., и Жоров, Б. С. (2009). Структурная модель связывания фенилалкиламина с кальциевыми каналами L-типа. Журнал биологической химии, 284 (41), 28332-28342
  7. ^ а б c Faivre, J.F., Forest, M.C., Gout, B., & Bril, A. (1999). Электрофизиологическая характеристика BRL-32872 в волокне Пуркинье и мышце желудочка собаки: влияние на раннюю постдеполяризацию и дисперсию реполяризации. Европейский журнал фармакологии, 383 (2), 215-222