CYP1A2 - CYP1A2

CYP1A2
Белок CYP1A2 PDB 2hi4.png
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыCYP1A2, CP12, P3-450, P450 (PA), цитохром P450, семейство 1, подсемейство A, член 2, цитохром P450 1A2, CYPIA2
Внешние идентификаторыOMIM: 124060 MGI: 88589 ГомолоГен: 68082 Генные карты: CYP1A2
Расположение гена (человек)
Хромосома 15 (человек)
Chr.Хромосома 15 (человек)[1]
Хромосома 15 (человек)
Геномное расположение CYP1A2
Геномное расположение CYP1A2
Группа15q24.1Начните74,748,845 бп[1]
Конец74,756,607 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE CYP1A2 207609 s в формате fs.png

PBB GE CYP1A2 207608 x при fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
ВидыЧеловекМышь
Entrez
Ансамбль
UniProt
RefSeq (мРНК)

NM_000761

NM_009993

RefSeq (белок)

NP_000752

NP_034123

Расположение (UCSC)Chr 15: 74,75 - 74,76 МбChr 9: 57.68 - 57.68 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Цитохром P450 1A2 (сокращенно CYP1A2), член цитохром P450 смешанная оксидазная система, участвует в метаболизме ксенобиотики в организме.[5] У человека фермент CYP1A2 кодируется CYP1A2 ген.[6]

Функция

CYP1A2 является членом цитохром P450 надсемейство ферментов. Белки цитохрома P450 являются монооксигеназы которые катализируют многие реакции, участвующие в метаболизме лекарств и синтезе холестерина, стероидов и других липидов. CYP1A2 локализуется в эндоплазматический ретикулум и его выражение индуцируется некоторыми полициклические ароматические углеводороды (ПАУ), некоторые из которых содержатся в сигаретном дыме. Эндогенный субстрат фермента неизвестен; однако он способен метаболизировать некоторые ПАУ до канцерогенных промежуточных продуктов. Другие ксенобиотические субстраты для этого фермента включают: кофеин, афлатоксин B1 и парацетамол (ацетаминофен). Транскрипт этого гена содержит четыре последовательности Alu, фланкированные прямыми повторами в 3'-нетранслируемой области.[7]

CYP1A2 также метаболизирует полиненасыщенные жирные кислоты в сигнальные молекулы, которые обладают как физиологической, так и патологической активностью. Он обладает моноксигеназной активностью в отношении некоторых из этих жирных кислот, поскольку метаболизирует арахидоновая кислота до 19-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты (19-HETE) (см. 20-гидроксиэйкозатетраеновая кислота ), но также эпоксигеназа активность в том, что он метаболизирует докозагексаеновая кислота к эпоксиды, в первую очередь 19р,20S-эпоксиэйкозапентаеновая кислота и 19S,20р-эпоксиэйкозапентаеновая кислота изомеры (обозначенные 19,20-EDP) и аналогично метаболизируются эйкозапентаеновая кислота до эпоксидов, преимущественно 17р,18S-эйкозатетраеновая кислота и 17S,18ризомеры -эйкозатетраеновой кислоты (обозначаемые 17,18-EEQ).[8]

19-HETE является ингибитором 20-HETE, широко активной сигнальной молекулы, например это сужает артериолы, повышает кровяное давление, способствует воспаление реагирует и стимулирует рост различных типов опухолевых клеток; однако способность и значение 19-HETE в ингибировании 20-HETE in vivo не были продемонстрированы (см. 20-гидроксиэйкозатетраеновая кислота ). EDP ​​(см. Эпоксидокозапентаеновая кислота ) и EEQ (см. эпоксиэйкозатетраеновая кислота ) метаболиты обладают широким спектром активности. В различных моделях на животных и исследованиях in vitro тканей животных и человека они снижают гипертонию и восприятие боли; подавить воспаление; подавлять ангиогенез, миграция эндотелиальных клеток и пролиферация эндотелиальных клеток; и подавляют рост и метастазирование клеточных линий рака груди и простаты человека.[9][10][11][12] Предполагается, что метаболиты EDP и EEQ функционируют у людей так же, как и на животных моделях, и что, как продукты омега-3 жирные кислоты, докозагексаеновая кислота и эйкозапентаеновая кислота, метаболиты EDP и EEQ способствуют многим из положительных эффектов, связанных с диетическими жирными кислотами омега-3.[9][12][13] Метаболиты EDP и EEQ недолговечны и инактивируются в течение секунд или минут после образования. эпоксидные гидролазы особенно растворимая эпоксидгидролаза, и поэтому действуют локально.

CYP1A2 не считается основным фактором образования указанных эпоксидов.[12] но для этого может действовать локально в определенных тканях.

Официальный список номенклатуры звездчатых аллелей для CYP1A2 вместе с оценками активности ведется PharmVar.[14]

Эффект диеты

Экспрессия CYP1A2, по-видимому, вызывается различными диетическими компонентами.[15] Известно, что овощи, такие как капуста, цветная капуста и брокколи, повышают уровень CYP1A2. Более низкая активность CYP1A2 у жителей Южной Азии, по-видимому, связана с приготовлением этих овощей в карри с использованием таких ингредиентов, как тмин и куркума, ингредиенты, которые, как известно, ингибируют фермент.[16]

Лиганды

Ниже приводится таблица избранных субстраты, индукторы и ингибиторы из CYP1A2.

Ингибиторы CYP1A2 можно классифицировать по их потенция, такие как:

  • Сильный ингибитор быть таким, который вызывает как минимум 5-кратное увеличение плазмы Значения AUC чувствительных субстратов, метаболизируемых через CYP1A2, или снижение более чем на 80% оформление из них.[17]
  • Умеренный ингибитор это тот, который вызывает по крайней мере 2-кратное увеличение значений AUC в плазме чувствительных субстратов, метаболизируемых через CYP1A2, или снижение его клиренса на 50-80%.[17]
  • Слабый ингибитор это тот, который вызывает по меньшей мере 1,25-кратное, но менее 2-кратное увеличение значений AUC в плазме чувствительных субстратов, метаболизируемых через CYP1A2, или снижение их клиренса на 20-50%.[17]
СубстратыИнгибиторыИндукторы
Сильный:

Умеренный

Слабый

Неустановленная потенция:

Умеренные индукторы:[19]

Неустановленная потенция:

Смотрите также

использованная литература

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000140505 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000032310 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ Нельсон Д.Р., Зельдин Д.К., Хоффман С.М., Мальтийский Л.Дж., Уэйн Х.М., Неберт Д.В. (январь 2004 г.). «Сравнение генов цитохрома P450 (CYP) из геномов мыши и человека, включая рекомендации по номенклатуре генов, псевдогенов и альтернативных вариантов сплайсинга». Фармакогенетика. 14 (1): 1–18. Дои:10.1097/00008571-200401000-00001. PMID  15128046. S2CID  18448751.
  6. ^ Джайсвал А.К., Неберт Д.В., МакБрайд О.В., Гонсалес Ф.Дж. (1987). «Человеческий P (3) 450: кДНК и полная последовательность белка, повторяющиеся последовательности Alu в 3'-нетранслируемой области и локализация гена на хромосоме 15». Журнал экспериментальной патологии. 3 (1): 1–17. PMID  3681487.
  7. ^ «Энтрез Ген: цитохром Р450».
  8. ^ Westphal C, Konkel A, Schunck WH (ноябрь 2011 г.). «CYP-эйкозаноиды - новое звено между омега-3 жирными кислотами и сердечными заболеваниями?». Простагландины и другие липидные медиаторы. 96 (1–4): 99–108. Дои:10.1016 / j.prostaglandins.2011.09.001. PMID  21945326.
  9. ^ а б Флеминг I (октябрь 2014 г.). «Фармакология оси цитохром Р450 эпоксигеназа / растворимая эпоксидгидролаза в сосудистой сети и сердечно-сосудистых заболеваниях». Фармакологические обзоры. 66 (4): 1106–40. Дои:10.1124 / пр.113.007781. PMID  25244930.
  10. ^ Чжан Г., Кодани С., Hammock BD (январь 2014 г.). «Стабилизированные эпоксигенированные жирные кислоты регулируют воспаление, боль, ангиогенез и рак». Прогресс в исследованиях липидов. 53: 108–23. Дои:10.1016 / j.plipres.2013.11.003. ЧВК  3914417. PMID  24345640.
  11. ^ Хэ Дж, Ван Си, Чжу Й, Ай Д (декабрь 2015 г.). «Растворимая эпоксидгидролаза: потенциальная мишень для метаболических заболеваний». Журнал Диабета. 8 (3): 305–13. Дои:10.1111/1753-0407.12358. PMID  26621325.
  12. ^ а б c Вагнер К., Вито С., Инчеоглу Б., Hammock BD (октябрь 2014 г.). «Роль длинноцепочечных жирных кислот и их эпоксидных метаболитов в ноцицептивной передаче сигналов». Простагландины и другие липидные медиаторы. 113-115: 2–12. Дои:10.1016 / j.prostaglandins.2014.09.001. ЧВК  4254344. PMID  25240260.
  13. ^ Фишер Р., Конкель А., Мехлинг Х., Блосси К., Гапелюк А., Вессель Н., фон Шаки С., Деченд Р., Мюллер Д. Н., Роте М., Люфт ФК, Вейландт К., Шунк У. С. (март 2014 г.). «Диетические жирные кислоты омега-3 модулируют профиль эйкозаноидов у человека в основном через путь CYP-эпоксигеназы». Журнал липидных исследований. 55 (6): 1150–1164. Дои:10.1194 / мл. M047357. ЧВК  4031946. PMID  24634501.
  14. ^ «ФармВар». PharmVar. Получено 20 мая 2020.
  15. ^ Fontana RJ, Lown KS, Paine MF, Fortlage L, Santella RM, Felton JS, Knize MG, Greenberg A, Watkins PB (июль 1999 г.). «Влияние диеты с жареным мясом на экспрессию уровней CYP3A, CYP1A и P-гликопротеина у здоровых добровольцев». Гастроэнтерология. 117 (1): 89–98. Дои:10.1016 / S0016-5085 (99) 70554-8. PMID  10381914.
  16. ^ а б c d е Сандей, Кейт (17 октября 2011 г.), «Жители Южной Азии и европейцы по-разному реагируют на обычные наркотики», Новости фармацевтического факультета Сиднейского университета
  17. ^ а б c Центр оценки и исследований лекарственных средств. «Взаимодействие с лекарствами и маркировка - Разработка лекарств и взаимодействия с ними: таблица субстратов, ингибиторов и индукторов». www.fda.gov. Получено 2016-06-01.
  18. ^ а б c d «Исследования метаболизма in silico пищевых флавоноидов с помощью CYP1A2 и CYP2C9».
  19. ^ а б c d е ж г час я j k л м п о п q р s т ты v «Разработка лекарств и их взаимодействия: таблица субстратов, ингибиторов и индукторов».
  20. ^ а б c d е ж г час я j k л м п о п q р s т ты v ш Икс y z аа ab ac объявление ае аф аг ах ай aj ак аль я ан ао ap Флокхарт Д.А. (2007). «Таблица Флокхарта взаимодействий с наркотиками». Медицинский факультет Университета Индианы.
  21. ^ а б c d е ж г час я j k л м п о п Шведская экологическая классификация фармацевтических препаратов - ФАСС (каталог лекарств) - Факты для врачей (Fakta för förskrivare). Проверено июль 2011 г.
  22. ^ «Эрлотиниб». Метаболизируется главным образом CYP3A4 и, в меньшей степени, CYP1A2 и внепеченочной изоформой CYP1A1.
  23. ^ а б «Верапамил: информация о лекарствах. Lexicomp». Своевременно. Получено 2019-01-13. Метаболизм / транспортные эффекты: субстрат CYP1A2 (второстепенный), CYP2B6 (второстепенный), CYP2C9 (второстепенный), CYP2E1 (второстепенный), CYP3A4 (основной), P-гликопротеин / ABCB1; Примечание. Присвоение статуса основного / второстепенного субстрата на основании клинически значимого потенциала лекарственного взаимодействия; Подавляет CYP1A2 (слабый), CYP3A4 (умеренный), P-гликопротеин / ABCB1
  24. ^ Dostalek M, Pistovcakova J, Jurica J, Sulcová A, Tomandl J (сентябрь 2011 г.). «Влияние зверобоя (Hypericum perforatum) на активность цитохрома p450 1a2 в перфузированной печени крыс». Биомедицинские документы медицинского факультета Университета Палацкого, Оломоуц, Чехословакия. 155 (3): 253–7. Дои:10.5507 / bp.2011.047. PMID  22286810.
  25. ^ «Разработка лекарств и их взаимодействия: таблица субстратов, ингибиторов и индукторов». Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. 2019-02-09.
  26. ^ Горски Дж. К., Хуанг С. М., Пинто А., Хамман М. А., Хиллигосс Дж. К., Захир Н. А., Десаи М., Миллер М., Холл С. Д. (январь 2004 г.). «Влияние эхинацеи (корень эхинацеи пурпурной) на активность цитохрома P450 in vivo». Клиническая фармакология и терапия. 75 (1): 89–100. Дои:10.1016 / j.clpt.2003.09.013. PMID  14749695. S2CID  8375888.
  27. ^ а б c Briguglio, M .; Hrelia, S .; Малагути, М .; Serpe, L .; Canaparo, R .; Dell'Osso, B .; Galentino, R .; De Michele, S .; Dina, C. Z .; Порта, М .; Банфи, Г. (2018). «Пищевые биоактивные соединения и их влияние на фармакокинетические / фармакодинамические профили лекарственных средств». Фармацевтика. 10 (4): 277. Дои:10.3390 / фармацевтика10040277. ЧВК  6321138. PMID  30558213.
  28. ^ Fuhr U, Klittich K, Staib AH (апрель 1993 г.). «Ингибирующее действие грейпфрутового сока и его горького компонента, нарингенина, на зависимый от CYP1A2 метаболизм кофеина у человека». Британский журнал клинической фармакологии. 35 (4): 431–6. Дои:10.1111 / j.1365-2125.1993.tb04162.x. ЧВК  1381556. PMID  8485024.
  29. ^ Вен X, Ван Дж. С., Неувонен П. Дж., Бэкман Дж. Т. (январь 2002 г.). «Изониазид - это механизм, основанный на ингибиторе изоформ цитохрома P450 1A2, 2A6, 2C19 и 3A4 в микросомах печени человека». Eur J Clin Pharmacol. 57 (11): 799–804. Дои:10.1007 / s00228-001-0396-3. PMID  11868802. S2CID  19299097.

внешние ссылки

дальнейшее чтение

Эта статья включает текст из Национальная медицинская библиотека США, который находится в всеобщее достояние.