Кисспептин - Kisspeptin - Wikipedia
Кисспептины (включая кисспептин-54, ранее известный как метастин) находятся белки закодировано KISS1 ген в людях. Кисспептины являются лиганды из Рецептор, связанный с G-белком, GPR54.[4] Поцелуй1 изначально был идентифицирован как человек подавитель метастазов ген, который имеет способность подавлять меланома и рак груди метастаз.[5] Передача сигналов кисспептин-GPR54 играет важную роль в инициации секреции гонадотропин-рилизинг-гормон (ГнРГ) в период полового созревания, степень которого является областью текущих исследований.[6] Гонадотропин-рилизинг-гормон высвобождается из гипоталамуса, чтобы воздействовать на передний гипофиз инициируя выпуск лютеинизирующий гормон (LH) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). Эти гонадотропные гормоны приводят к половому созреванию и гаметогенез. Нарушение сигнализации GPR54 может вызвать гипогонадотропный гипогонадизм у грызунов и людей. Ген Kiss1 расположен на хромосоме 1. Он транскрибируется в головном мозге, надпочечниках и поджелудочной железе.
История
В 1996 году лаборатория доктора Дэнни Уэлча в Херши, штат Пенсильвания, изолировала кДНК из раковой клетки, которая не смогла пройти метастаз после человека хромосома 6 был добавлен в ячейку. Этот ген был назван KISS1 из-за местоположения, где он был обнаружен (Херши, Пенсильвания, дом поцелуи Херши ). Введение этой хромосомы в некогда активную раковую клетку препятствовало ее распространению, и ответственная за нее кДНК была взята из этой клетки. Тот факт, что KISS1 был ответственен за это, был доказан, когда он был преобразован в меланома клеток, и снова метастазирование было подавлено.[7] Позже произойдет прорыв не с участием кисспептина, а с его рецептором.
Три года спустя, в 1999 году, Рецептор, связанный с G-белком был идентифицирован у крысы, клонирован и назван GPR54.[7] Кроме того, два года спустя этот рецептор ортолог у людей будут изолированы.[7] Используя идентифицированные рецепторы, эндогенный лиганды были выделены из клеток (клетки HEK293, B16-BL6 и CHO-K1), в которые были встроены эти рецепторы.[7] Следующим шагом в истории Кисспептина было раскрытие большего количества его путей и задействованного механизма.
Было обнаружено, что кисспептин играет роль в гипогонадотропный гипогонадизм в 2003 году при поддержке нескольких независимых лабораторных групп.[7] А мутация в GPR54 считалось ответственным за эту аномалию, потому что у тех, у кого была эта мутация или вообще отсутствовал GPR54, были проблемы в развитии гонад во время половое созревание.[7] Несколько других фенотипы связанные с этой мутацией, включали меньшую половой стероид и гонадотропин концентрация в циркулирующей крови и даже бесплодие.[7] Эти наблюдения послужили толчком к исследованию того, как кисспептин участвует в начале полового созревания. Это исследование привело к открытию, что кисспептин стимулирует нейроны, участвующие в высвобождении гонадотропин-рилизинг-гормон (ГнРГ) и, возможно, может иметь некоторое влияние на высвобождение лютеинизирующий гормон (LH) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ).[7]
Сегодня прилагаются большие усилия, чтобы охарактеризовать регуляцию кисспептина и его экспрессия гена, а также для более точного определения механизма действия кисспептина на высвобождение ГнРГ и ЛГ.[8]
Источники
Зубчатая извилина гиппокампа
Кисспептин наиболее заметно экспрессируется в гипоталамус, но также встречается в других областях мозга, включая гиппокамп зубчатые извилины. Известно, что гиппокамп объединяет информацию о пространственном окружении человека и объем памяти. KISS1, как известно, выражается в гиппокамп. Однако уровни KISS1 мРНК выражены явно ниже, чем в гипоталамус и миндалина. Исследования показали, что уровни мРНК KISS1, экспрессируемой в гиппокампе, пропорциональны менее чем половине уровней, обнаруженных в гипоталамусе. Несмотря на это, предполагается, что экспрессия KISS1 зависит от гонады гормоны, аналогичные гипоталамусу. В гиппокампе наблюдается высокая степень экспрессии GPR54. Плотность GPR54 не различима в пирамидные клетки, но имеет высокий уровень экспрессии в гранулярная клетка слой. Известно, что его можно найти в определенных ядрах и нейронах.[9]
Надпочечник
Нейропептид кисспептин играет важную роль в воспроизведение, но также стимулирует альдостерон секреция из кора надпочечников. Кисспептин распространяется из коры надпочечников и транскрибируется в неокортекс. Точная природа экспрессии кисспептинов в надпочечниках человека, к сожалению, еще полностью не выяснена и остается большой темой исследований среди многих ученых.[10]
Геномика
Кисспептин является продуктом гена KISS1, который отщепляется от первоначального 145 аминокислота пептид к белку длиной 54 аминокислоты.[11] Этот ген расположен на длинной руке хромосома 1 (1q32) и имеет четыре экзона, из которых 5 'и 3' экзоны только частично подвергаются перевод. Ген KISS1 был впервые выделен исследователями как ген распространения опухоли и назван метастином. Метастин происходит из белка кисспептина и является естественным лиганд рецептора, известного как GPR54, экспрессия кисспептина в головном мозге: катализатор начала полового созревания.[12] Были выделены различные типы, состоящие из 14 и 13 аминокислот, и каждый из них имеет общую C-терминал последовательность. Эти усеченные на N-конце пептиды известны как кисспептины и принадлежат к большему семейству пептидов, известных как RF-амиды, которые все имеют общий аргинин -фенилаланин -NH2-мотив на их С-конце. Среди этих консервативных аминокислот есть аргинин и фенилаланин остатки, которые спарены в этом семействе пептидов. Также в этом консервативном семействе есть C-конец, который имеет амид добавил к нему. Это семейство, в которое входит кисспептин пролактин высвобождающий пептид и гормон, высвобождающий гонадотропин.[12]
А полиморфизм в терминале экзон этого мРНК приводит к двум изоформы белка. Аденозин, присутствующий в полиморфном сайте, представляет собой третью позицию в стоп-кодоне. Когда аденозин отсутствует, ниже по течению стоп-кодон используется, и кодируемый белок простирается на дополнительные семь аминокислотных остатков.[13]
Структура
Кисспептин
В ген для кодов кисспептина для пептид который можно расколоть на несколько частей.[8] У человека одна из этих частей состоит из 54 аминокислот, а у мышей - из 52. аминокислоты.[14] Затем этот фрагмент протеолитически процессируется в несколько более мелких фрагментов, которые были выделены у человека, состоящие из 13 и 14 аминокислот (кисспептин-13 и кисспептин-14 соответственно). Каждый из этих фрагментов имеет подобную консервативную область на C-терминал последовательность, состоящая из десяти аминокислот.[7] В частности, положения 2, 4, 6, 7, 8 и 9 в этой области полностью законсервированы, если любые наблюдаемые вариации вызваны случайными мутациями. Последовательность на карбокси-конце консервативной области является хорошо известным сайтом для расщепления в нейропептиды.[7]
GPR54
Структура GPR54 очень похожа во многих различных позвоночные.[7] Он состоит из 398 аминокислот, образующих семь трансмембранный домены, как и большинство Рецепторы, сопряженные с G-белком. Последовательности, обнаруженные в трансмембранных охватывающих областях 1, 4 и 7, очень хорошо консервативны для всех видов. Изменения проявляются в амино- и С-концевом доменах, что объясняет различные типы кисспептина. рецепторы видели в различных разновидность.[7]
Путь
Выпуск ГнРГ
Кисспептин-54 взаимодействует с G-белковые рецепторы, в частности GPR54 (Kiss1R). Другие версии кисспептина также могут взаимодействовать с Kiss1R.[8] Исследования как на крысах, так и на людях предоставили доказательства того, что связывание кисспептина стимулирует PIP2. гидролиз, Ca2+ мобилизация, арахидоновая кислота высвобождение, регулируется внеклеточными сигналами протеинкиназа 1 (ERK1), ERK2 и фосфорилирование киназы p38 MAP.[8] Хотя GnRH находится во многих областях, таких как гипофиз и нейроны GnRH, исследования доказывают, что ГнРГ сильно зависит от активации нейронов ГнРГ и в меньшей степени зависит от гипофиз гонадотропы.[8] Многие исследования показывают, что кисспептин может не только вызывать деполяризация, но также возбуждают многие нейроны ГнРГ, что приводит к высокой экспрессии кисспептина в этих гены.[8] Но предполагается, что существует два разных типа нейронов GFP-GnRH из-за экспрессии в некоторых нейроны но не другие, только один из которых реагирует на кисспептин.[8] Также предполагается, что реакция нейронов на кисспептин связана с возрастом и половое созревание.[8] Связывание кисспептина с рецептором GnRH может влиять на половое созревание, опухоль подавление и воспроизведение.
Биологическая функция
Кисспептин может стимулировать секрецию альдостерон и выпуск инсулин.
Кисспептин, по-видимому, непосредственно активирует нейроны гонадолиберин. Доказательства этого включают стойкость нервной реакции на уровни кисспептина даже в присутствии ТТХ, нейротоксина, блокирующего нервные сигналы.
- Грамицидин -перфорированные пластыри: около 30% нейронов GnRH отвечают на введение кисспептина самцам препубертатного возраста, тогда как 60% нейронов GnRH у взрослых мышей ответили.
- Поскольку только взрослые мыши реагируют на низкие дозы кисспептина, похоже, что нейроны GnRH активируются в процессе развития кисспептином в течение полового созревания.
- Кисспептин индуцирует выработку ЛГ и ФСГ, которые необходимы для женских менструаций. У спортсменов могут отсутствовать менструации из-за низкого уровня жира; жир производит гормон лептин, который индуцирует выработку кисспептина.
Роль в период полового созревания
Наступление половое созревание отмечается увеличением гонадотропин секреция, которая приводит к половому созреванию и способности к размножению. На половое созревание также может влиять ряд факторов окружающей среды, и, как известно, на него влияет метаболическая способность человека.[15] Секреция гонадотропинов вызывается и регулируется гонадотропин-рилизинг-гормон (ГнРГ). ГнРГ приводит к высвобождению лютеинизирующий гормон (LH) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), которые в первую очередь нацелены на гонады вызвать половое созревание и воспроизведение. Первичным событием, которое приводит к началу полового созревания, является активация нейронов ГнРГ. Считается, что это событие связано с передачей сигналов кисспептина / GPR54, что в конечном итоге приводит к активации GnRH. нейроны.[12] Несколько исследований подтвердили, что добавление кисспептина в биологические системы, включая крыс, мышей и овец, может вызывать высвобождение ЛГ и ФСГ. В дополнение к этому, высвобождение этих гонадотропинов оказалось дозозависимым. Увеличение количества пептида кисспептина приводило к большему высвобождению ЛГ и ФСГ. Было обнаружено, что кисспептин вызывает одно из самых сильных эффектов на систему гонадотропинов.[15]
Способность кисспептина стимулировать высвобождение гонадолиберина и гонадотропины является результатом его воздействия на высвобождение гонадолиберина в гипоталамус. В гипоталамусе крысы было обнаружено, что более трех четвертей нейронов GnRH коэкспрессируют рецептор кисспептина, GPR54, в своей РНК. Кисспептин также был способен вызывать высвобождение гонадолиберина как ex vivo, так и in vivo у крыс и овец. Можно сделать вывод, что, активируя нейроны ГнРГ в гипоталамусе, кисспептин вызывает высвобождение ГнРГ, что приводит к высвобождению ФСГ и ЛГ.[15] Основную роль кисспептин / GPR54 играет в половое развитие первоначально был обнаружен у неполовозрелых людей и мышей, у которых мутации это блокировало экспрессию гена GPR54. У крыс начало полового созревания сопровождалось большим присутствием KISS1 и GPR54 в мРНК. Позже те же события наблюдались в млекопитающие, где мРНК KISS1 и GPR54 увеличивалась более чем в 2 раза в гипоталамус. Это говорит о том, что в начале полового созревания наблюдается большая экспрессия KISS1 и, возможно, даже GPR54, что приводит к усилению передачи сигналов кисспептина / GPR54, что приводит к активации гонадотропин путь.[15] Добавление кисспептина самкам крыс, которые еще не созрели, привело к инициации пути гонадотропина. Было показано, что у людей у женщин на начальных стадиях полового созревания уровень кисспептина был намного выше, чем у женщин того же возраста, у которых еще не наступила половая зрелость. Был сделан вывод, что активация пути GPR54 / кисспептин является катализатором, который приводит к наступлению полового созревания.[15]
Роль в подавлении опухоли
Кисспептин играет роль в опухоль подавление. В исследовании, где злокачественный опухолевые клетки вводили в модельная система Затем система была протестирована на наличие генов, задействованных во введенной хромосоме 6. Было обнаружено, что KISS1 является единственным геном, экспрессирующимся в неметастатических клетках и отсутствующим в метастатических, метастатических, что означает способность рака распространяться на несвязанные области. Это предполагает, что кисспептин является важным регуляторным фактором того, будет ли клетка метастатический или нет. Дополнительные эксперименты идентифицировали CRSP3 как точный ген, ответственный за регуляцию KISS1 в хромосоме 6. В клинических исследованиях KISS1 и Kisspeptin были обнаружены в первичных, метастатических опухолях и растущих опухолях, показывающих пониженные уровни KISS1 и Kisspeptin.[11] В заключение, кисспептин играет большую роль в подавление опухоли. Когда он активен в клетках, опухоль остается консолидированный и не распространяется и не растет.
Роль в воспроизводстве
Кисспептин сильно экспрессируется во время беременности. В ранней плаценте GPR54 экспрессировался с большей скоростью, чем в доношенной плаценте. Однако экспрессия кисспептина в плаценте остается неизменной на протяжении всей беременности. Повышенная экспрессия GPR54 в ранней плаценте связана с повышенным присутствием интрузивных трофобласты в начале беременности. Терминные клетки по сравнению с ними менее инвазивны. При измерении кисспептина-54 во время беременности наблюдалось увеличение в 1000 раз на ранних сроках беременности и в 10 000 раз к третьему триместру. После рождения уровень кисспептина-54 вернулся к норме, показывая плацента как источник этих повышенных уровней кисспептина.[11]
Роль в функции почек
Кисспептин и его рецептор были обнаружены в различных участках почек, в том числе в почках. сборный канал, гладкие мышцы сосудов, а в почечный канальцевые клетки.[16] Большая часть воздействия на почки связана с увеличением производства альдостерон в надпочечниках, стимулируемых кисспептином.[17] Кисспептин напрямую увеличивает высвобождение альдостерона несколькими способами, первый из которых проходит через эти рецепторы, что ведет к прямому пути к альдостерон релиз.[17] Во-вторых, H295R клетки надпочечников, стимулированные кисспептином, могут синтезировать альдостерон путем разрушения прегненолон более эффективно.[17] Наконец, путь кисспептин-ангиотензин II продуцирования альдостерона увеличивается.[17] Альдостерон, поступающий из соседнего надпочечники вызывает реабсорбцию фильтрата с целью удержания воды, что приводит к увеличению артериальное давление.[18]
Кисспептин нейроны
Нейроны, экспрессирующие кисспептин расположены в:
- Антеровентральный перивентрикулярное ядро (AVPV)
- Перивентрикулярное ядро (Ручка)
- Антеродорсальное преоптическое ядро (АДФ)
- В дугообразное ядро (Дуга)
Нейроны, экспрессирующие кисспептин, расположены, среди прочего, в антеровентральном перивентрикулярном ядре и дугообразном ядре и посылают проекции в MPOA, где имеется большое количество тел клеток GnRH. Эти анатомические данные свидетельствуют о том, что волокна кисспептина находятся в близком анатомическом родстве с нейронами GnRH (парвицлеточными). Фактически, кисспептин, по-видимому, действует непосредственно на нейроны GnRH (через GPR54), стимулируя секрецию GnRH.
Однако для того, чтобы кисспептин участвовал в регуляции высвобождения GnRH, он также должен быть чувствительным к уровням циркулирующих половых стероидов, поскольку установлено, что стероиды, продуцируемые гонадами, оказывают регулирующее влияние на уровни FSH и LH посредством GnRH. Таким образом, существует по крайней мере два возможных сценария: либо нейроны кисспептина сами экспрессируют рецепторы половых стероидов, либо они получают информацию об уровнях циркулирующих половых стероидов от другого механизма.
Совместная визуализация мРНК KISS1 (с использованием вектора красный) и стероидных рецепторов показала, что нейроны, экспрессирующие мРНК KISS1, являются мишенями для действия половых стероидов как у самцов, так и у самок мышей.
Смотрите также
Рекомендации
- ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000170498 - Ансамбль, Май 2017
- ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ Messager S, Chatzidaki EE, Ma D, Hendrick AG, Zahn D, Dixon J, Thresher RR, Malinge I, Lomet D, Carlton MB, Colledge WH, Caraty A, Aparicio SA (февраль 2005 г.). «Кисспептин напрямую стимулирует высвобождение гонадотропин-рилизинг гормона через рецептор 54, связанный с G-белком». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 102 (5): 1761–6. Дои:10.1073 / pnas.0409330102. ЧВК 545088. PMID 15665093.
- ^ Ли JH, Miele ME, Hicks DJ, Phillips KK, Трент JM, Weissman BE, Welch DR (декабрь 1996). "KiSS-1, новый ген-супрессор метастазов злокачественной меланомы человека". Журнал Национального института рака. 88 (23): 1731–7. Дои:10.1093 / jnci / 88.23.1731. PMID 8944003.
- ^ Скорупскайте К, Джордж Дж. Т., Андерсон Р. А. (2014). «Путь кисспептин-ГнРГ в репродуктивном здоровье и болезнях человека». Обновление репродукции человека. 20 (4): 485–500. Дои:10.1093 / humupd / dmu009. ЧВК 4063702. PMID 24615662.
- ^ а б c d е ж грамм час я j k л Паскье Дж., Камеч Н., Лафон А.Г., Водри Х., Руссо К., Дюфур С. (июнь 2014 г.). «Молекулярная эволюция GPCR: рецепторы кисспептина / кисспептина». Журнал молекулярной эндокринологии. 52 (3): T101-17. Дои:10.1530 / JME-13-0224. PMID 24577719.
- ^ а б c d е ж грамм час Рённеклейв ОК, Келли MJ (2013). «Кисспептиновое возбуждение нейронов ГнРГ». Достижения экспериментальной медицины и биологии. 784: 113–131. Дои:10.1007/978-1-4614-6199-9_6. ISBN 978-1-4614-6198-2. ЧВК 4019505. PMID 23550004.
- ^ Arai AC (январь 2009 г.). «Роль кисспептина и GPR54 в гиппокампе». Пептиды. 30 (1): 16–25. Дои:10.1016 / j.peptides.2008.07.023. PMID 18765263.
- ^ Такахаши К., Сёдзи И., Шибасаки А., Като И., Хираиси К., Ямамото Х., Канеко К., Мураками О, Моримото Р., Сато Ф., Ито С., Тоцунэ К. (май 2010 г.). «Наличие кисспептин-подобной иммунореактивности в надпочечниках и опухолях надпочечников человека». Журнал молекулярной неврологии. 41 (1): 138–144. Дои:10.1007 / s12031-009-9306-4. PMID 19898965.
- ^ а б c Мид Э. Дж., Магуайр Дж. Дж., Кук Р. Э., Давенпорт А. П. (август 2007 г.). «Кисспептины: многофункциональная пептидная система, играющая роль в репродукции, раке и сердечно-сосудистой системе». Британский журнал фармакологии. 151 (8): 1143–1153. Дои:10.1038 / sj.bjp.0707295. ЧВК 2189831. PMID 17519946.
- ^ а б c Смит Дж. Т., Кларк И. Дж. (Март 2007 г.). «Экспрессия кисспептина в головном мозге: катализатор начала полового созревания». Обзоры в эндокринных и метаболических расстройствах. 8 (1): 1–9. Дои:10.1007 / s11154-007-9026-4. PMID 17334929.
- ^ "Entrez Gene: KISS1 KiSS-1 метастаз-супрессор".
- ^ Де Бонд Дж. А., Смит Дж. Т. (март 2014 г.). «Кисспептин и энергетический баланс в воспроизводстве». Размножение. 147 (3): Р53-63. Дои:10.1530 / REP-13-0509. PMID 24327738.
- ^ а б c d е Ри YJ (июнь 2013 г.). «Система рецепторов-54, связанных с кисспептином / G-белком, как важный страж пубертатного развития». Анналы детской эндокринологии и метаболизма. 18 (2): 55–59. Дои:10.6065 / apem.2013.18.2.55. ЧВК 4027097. PMID 24904852.
- ^ Бхаттачарья М., Бабва А.В. (апрель 2015 г.). «Кисспептин: за пределами мозга». Эндокринология. 156 (4): 1218–1227. Дои:10.1210 / en.2014-1915. PMID 25590245.
- ^ а б c d Окли А.Е., Клифтон Д.К., Штайнер Р.А. (октябрь 2009 г.). «Передача сигналов кисспептина в мозгу». Эндокринные обзоры. 30 (6): 713–734. Дои:10.1210 / er.2009-0005. ЧВК 2761114. PMID 19770291.
- ^ Коффман TM (июнь 2014 г.). «Неотъемлемая роль почек при гипертонии». Журнал клинических исследований. 124 (6): 2341–2347. Дои:10.1172 / JCI72274. ЧВК 4092877. PMID 24892708.
внешняя ссылка
- KISS1 + белок, + человек в Национальной медицинской библиотеке США Рубрики медицинской тематики (MeSH)