Протеинкиназа - Protein kinase

Общая схема киназа функция

А протеинкиназа это киназа который избирательно модифицирует другие белки путем ковалентного добавления фосфаты им (фосфорилирование ) в отличие от киназ, которые модифицируют липиды, углеводы или другие молекулы. Фосфорилирование обычно приводит к функциональному изменению целевого белка (субстрат ) путем изменения фермента Мероприятия, клеточная локализация или ассоциация с другими белками. В человеческий геном содержит около 500 генов протеинкиназ, и они составляют около 2% всех генов человека.[1] Существует два основных типа протеинкиназ, подавляющее большинство из которых серин / треонин киназы, которые фосфорилируют гидроксильные группы серинов и треонинов в своих мишенях, а другие - тирозинкиназы, хотя существуют дополнительные типы.[2] Протеинкиназы также встречаются в бактерии и растения. До 30% всех белков человека могут быть модифицированы киназной активностью, и известно, что киназы регулируют большинство клеточных путей, особенно тех, которые участвуют в преобразование сигнала.

Химическая активность

Выше клюшка из неорганический фосфат молекула (ЧАСPO42−). Цветовая кодировка: п (апельсин); О (красный); ЧАС (белый).

Химическая активность киназы включает удаление фосфатной группы из АТФ и ковалентно прикрепив его к одному из трех аминокислоты у которых есть бесплатный гидроксильная группа. Большинство киназ действуют на оба серин и треонин другие действуют на тирозин, и число (киназы двойной специфичности ) действуют на всех трех.[3] Существуют также протеинкиназы, фосфорилирующие другие аминокислоты, в том числе гистидинкиназы которые фосфорилируют остатки гистидина.[4]

Регулирование

Поскольку протеинкиназы оказывают сильное воздействие на клетку, их активность строго регулируется. Киназы включаются или выключаются фосфорилированием (иногда самой киназой - СНГ-фосфорилирование / аутофосфорилирование), путем связывания белки-активаторы или же белки-ингибиторы, или небольшие молекулы, или контролируя их расположение в клетке относительно их субстратов.

Структура

Основная статья: Домен протеинкиназы

Каталитические субъединицы многих протеинкиназ высоко консервативны, и несколько структур были решены.[5]

Эукариотические протеинкиназы - это ферменты, принадлежащие к очень обширному семейству белков, имеющих общее консервативное каталитическое ядро.[6][7][8][9] В каталитическом домене протеинкиназ есть ряд консервативных участков. в N-концевой на конце каталитического домена находится глицин -обогатая протяженность остатков в районе лизин аминокислота, которая, как было показано, участвует в связывании АТФ. В центральной части каталитического домена находится консервативный аспарагиновая кислота, что важно для каталитической активности фермента.[10]

Серин / треонин-специфические протеинкиназы

Кальций / кальмодулин-зависимая протеинкиназа II (CaMKII) является примером серин / треонин-специфической протеинкиназы.
Основная статья: Серин / треонин-специфические протеинкиназы

Сериновые / треониновые протеинкиназы (EC 2.7.11.1 ) фосфорилируют ОН группу серин или же треонин (которые имеют похожие боковые цепи). Активность этих протеинкиназ может регулироваться определенными событиями (например, повреждением ДНК), а также многочисленными химическими сигналами, включая лагерь /cGMP, диацилглицерин, и Ca2+ /кальмодулин.Одной очень важной группой протеинкиназ являются Киназы MAP (аббревиатура от: «митоген-активируемые протеинкиназы»). Важными подгруппами являются киназы подсемейства ERK, обычно активируемые митогенными сигналами, и протеинкиназы, активируемые стрессом. JNK и p38. Хотя киназы MAP являются серин / треонин-специфичными, они активируются комбинированным фосфорилированием по остаткам серина / треонина и тирозина. Активность MAP-киназ ограничена рядом протеинфосфатаз, которые удаляют фосфатные группы, добавленные к конкретным сериновым или треониновым остаткам киназы и необходимые для поддержания киназы в активной конформации. На активность MAP-киназ влияют два основных фактора. : а) сигналы, которые активируют трансмембранные рецепторы (природные лиганды или сшивающие агенты) и связанные с ними белки (мутации, моделирующие активное состояние) б) сигналы, которые инактивируют фосфатазы, ограничивающие данную киназу МАР. Такие сигналы включают оксидантный стресс.[11]

Тирозин-специфические протеинкиназы

Основная статья: Тирозинкиназа

Тирозин -специфические протеинкиназы (EC 2.7.10.1 и EC 2.7.10.2 ) фосфорилируют аминокислотные остатки тирозина, и подобные серин / треонин-специфические киназы используются в преобразование сигнала. Они действуют прежде всего как фактор роста рецепторы и нижестоящая передача сигналов от факторов роста[12]; Некоторые примеры:

Рецепторные тирозинкиназы

Основная статья: Рецепторная тирозинкиназа

Эти киназы состоят из трансмембранный рецептор с тирозинкиназа домен, выступающий в цитоплазма. Они играют важную роль в регулировании деление клеток, клеточная дифференциация, и морфогенез. У млекопитающих известно более 50 рецепторных тирозинкиназ.

Структура

Внеклеточный домен служит лиганд -связывающая часть молекулы. Это может быть отдельный блок, который прикреплен к остальной части рецептора с помощью дисульфидная связь. Тот же механизм можно использовать для связывания двух рецепторов вместе с образованием гомо- или же гетеродимер. Трансмембранный элемент представляет собой одиночную α-спираль. Внутриклеточный или цитоплазматический домен отвечает за (высококонсервативную) киназную активность, а также за несколько регуляторных функций.

Регулирование

Связывание лиганда вызывает две реакции:

  1. Димеризация двух мономерных рецепторных киназ или стабилизация рыхлого димера. Многие лиганды рецепторных тирозинкиназ являются многовалентный. Некоторые киназы рецепторов тирозина (например, фактор роста тромбоцитов рецептор) могут образовывать гетеродимеры с другими подобными, но не идентичными киназами того же подсемейства, что обеспечивает очень разнообразный ответ на внеклеточный сигнал.
  2. Транс-аутофосфорилирование (фосфорилирование другой киназой в димере) киназы.

Аутофосфорилирование вызывает сдвиг двух субдоменов внутренней киназы, открывая киназный домен для связывания с АТФ. В неактивной форме субдомены киназы выровнены так, что АТФ не может достичь каталитического центра киназы. Когда несколько аминокислот, подходящих для фосфорилирования, присутствуют в домене киназы (например, рецептор инсулиноподобного фактора роста), активность киназы может возрастать с увеличением количества фосфорилированных аминокислот; в этом случае говорят, что первое фосфорилирование СНГ-аутофосфорилирование, переключение киназы из состояния «выключено» в «состояние ожидания».

Передача сигнала

Активная тирозинкиназа фосфорилирует определенные целевые белки, которые часто сами являются ферментами. Важной целью является белок ras цепь сигнал-преобразование.

Рецептор-ассоциированные тирозинкиназы

Основная статья: Нерецепторная тирозинкиназа

Тирозинкиназы, задействованные в рецепторе после связывания гормона, являются тирозинкиназами, ассоциированными с рецепторами, и участвуют в ряде сигнальных каскадов, в частности тех, которые участвуют в цитокин сигнализация (но также и другие, в том числе гормон роста ). Одна такая рецептор-ассоциированная тирозинкиназа представляет собой Янус киназа (JAK), многие из эффектов которых опосредованы STAT белки. (Видеть Путь JAK-STAT.)

Гистидин-специфические протеинкиназы

Гистидинкиназы структурно отличаются от большинства других протеинкиназ и обнаруживаются в основном в прокариоты в составе механизмов передачи двухкомпонентного сигнала. Фосфатная группа из АТФ сначала добавляется к остатку гистидина в киназе, а затем переносится на аспартат остаток на «принимающем домене» другого белка, а иногда и на самой киназе. Остаток аспартилфосфата затем активен в передаче сигналов.

Гистидинкиназы широко обнаружены у прокариот, а также у растений, грибов и эукариот. В пируватдегидрогеназа Семейство киназ у животных структурно связано с гистидинкиназами, но вместо этого фосфорилирует остатки серина и, вероятно, не использует промежуточный фосфогистидин.

Протеинкиназы, специфичные для аспарагиновой кислоты / глутаминовой кислоты

Смешанные киназы

Некоторые киназы обладают смешанной киназной активностью. Например, МЕК (MAPKK), которая участвует в MAP киназа каскад, представляет собой смешанную серин / треонин и тирозинкиназу и, следовательно, является киназа с двойной специфичностью.

Ингибиторы

Основная статья: Ингибитор протеинкиназы

Дерегулированная активность киназы является частой причиной заболевания, в частности рака, при этом киназы регулируют многие аспекты, которые контролируют рост, движение и смерть клеток. Лекарства, которые ингибируют определенные киназы, разрабатываются для лечения нескольких заболеваний, и некоторые из них в настоящее время используются в клинической практике, в том числе Гливек (иматиниб ) и Иресса (гефитиниб ).

Киназные анализы и профилирование

Разработка лекарств для ингибиторов киназ началась с киназные анализы, перед тем, как перейти к дальнейшим испытаниям, основные соединения обычно анализируются на предмет специфичности. Доступны многие услуги по профилированию, от флуоресцентных анализов до обнаружения радиоизотопов, и тесты связывания конкуренции.

Рекомендации

Библиография

Примечания

  1. ^ Мэннинг Дж., Уайт Д. Б., Мартинез Р., Хантер Т., Сударсанам С. (2002). «Комплемент протеинкиназы генома человека». Наука. 298 (5600): 1912–1934. Дои:10.1126 / science.1075762. PMID  12471243. S2CID  26554314.
  2. ^ Альбертс, Брюс. Молекулярная биология клетки (Шестое изд.). Нью-Йорк. С. 819–820. ISBN  978-0-8153-4432-2. OCLC  887605755.
  3. ^ Дханасекаран Н., Премкумар Редди Э. (сентябрь 1998 г.). «Передача сигналов киназами двойной специфичности». Онкоген. 17 (11 отзывов): 1447–55. Дои:10.1038 / sj.onc.1202251. PMID  9779990.
  4. ^ Безант П.Г., Тан Э., Аттвуд П.В. (март 2003 г.). «Протеин-гистидинкиназы млекопитающих». Int. J. Biochem. Cell Biol. 35 (3): 297–309. Дои:10.1016 / S1357-2725 (02) 00257-1. PMID  12531242.
  5. ^ Крепкий TJ, Фостер PG, Мэтьюз DJ (2004). «Высокопроизводительная структурная биология в открытии лекарств: протеинкиназы». Curr. Pharm. Des. 10 (10): 1069–82. Дои:10.2174/1381612043452695. PMID  15078142.
  6. ^ Хэнкс СК (2003). «Геномный анализ суперсемейства эукариотических протеинкиназ: перспективы». Геном Биол. 4 (5): 111. Дои:10.1186 / gb-2003-4-5-111. ЧВК  156577. PMID  12734000.
  7. ^ Хэнкс С.К., Хантер Т. (май 1995 г.). «Протеинкиназы 6. Надсемейство эукариотических протеинкиназ: структура и классификация киназного (каталитического) домена». FASEB J. 9 (8): 576–96. Дои:10.1096 / fasebj.9.8.7768349. PMID  7768349.
  8. ^ Хантер Т. (1991). «Классификация протеинкиназ». Meth. Энзимол. Методы в энзимологии. 200: 3–37. Дои:10.1016 / 0076-6879 (91) 00125-Г. ISBN  9780121821012. PMID  1835513.
  9. ^ Хэнкс С.К., Куинн А.М. (1991). «База данных последовательностей каталитических доменов протеинкиназ: идентификация консервативных признаков первичной структуры и классификация членов семейства». Meth. Энзимол. Методы в энзимологии. 200: 38–62. Дои:10.1016 / 0076-6879 (91) 00126-Н. ISBN  9780121821012. PMID  1956325.
  10. ^ Knighton DR, Zheng JH, Ten Eyck LF, Ashford VA, Xuong NH, Taylor SS, Sowadski JM (июль 1991 г.). «Кристаллическая структура каталитической субъединицы циклической аденозинмонофосфат-зависимой протеинкиназы». Наука. 253 (5018): 407–14. Дои:10.1126 / science.1862342. PMID  1862342.
  11. ^ Vlahopoulos S, Zoumpourlis VC. JNK: ключевой модулятор внутриклеточной передачи сигналов. Биохимия (Москва). 2004 Август; 69 (8): 844-54. Рассмотрение. PMID: 15377263
  12. ^ Хигасияма С., Ивабуки Х., Моримото С., Хиеда М., Иноуэ Х, Мацусита Н. Мембранные факторы роста, семейство эпидермальных факторов роста: помимо рецепторных лигандов. Cancer Sci. 2008 Февраль; 99 (2): 214-20. Рассмотрение. PMID: 18271917
  13. ^ Карпентер Г. Рецептор EGF: связующее звено для трафика и передачи сигналов. Bioessays. 2000 августа; 22 (8): 697-707. Рассмотрение. PMID: 10918300

внешняя ссылка