Иматиниб - Imatinib

Иматиниб
Imatinib2DACS.svg
Шаровидная модель молекулы иматиниба
Клинические данные
Торговые наименованияГливек, Гливек, другие
Другие именаSTI-571
AHFS /Drugs.comМонография
MedlinePlusa606018
Данные лицензии
Беременность
категория
  • Австралия: D[1]
  • нас: N (еще не классифицировано)[1]
Маршруты
администрация		Устно
Класс препаратаИнгибитор тирозинкиназы[2]
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • Австралия: S4 (Только по рецепту)
  • CA: ℞-только
  • Великобритания: ПОМ (Только по рецепту)
  • нас: ℞-только
  • Европа: Только прием
Фармакокинетический данные
Биодоступность98%
Связывание с белками95%
Метаболизмпечень (в основном CYP3A4 -опосредованно)
Устранение период полураспада18 ч (иматиниб)
40 ч (активный метаболит)
ЭкскрецияФекальный (68%) и почка (13%)
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Лиганд PDB
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.122.739 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC29ЧАС31N7О
Молярная масса493.615 г · моль−1
3D модель (JSmol )
  (проверять)

Иматиниб, продается под торговой маркой Гливек среди прочего, это устный химиотерапия лекарства, используемые для лечения рак.[2] В частности, он используется для хронический миелолейкоз (CML) и острый лимфолейкоз (ВСЕ), которые Филадельфийская хромосома -положительный (Ph+), некоторые виды опухоли стромы желудочно-кишечного тракта (СУТЬ), гиперэозинофильный синдром (HES), хронический эозинофильный лейкоз (CEL), системный мастоцитоз, и миелодиспластический синдром.[2] Принимается внутрь.[2]

Общие побочные эффекты включают рвоту, диарею, мышечную боль, головную боль и сыпь.[2] Серьезные побочные эффекты могут включать: задержка жидкости, желудочно-кишечное кровотечение, подавление костного мозга, проблемы с печенью, и сердечная недостаточность.[2] Использовать во время беременность может нанести вред ребенку.[2] Иматиниб работает остановка тирозинкиназы Bcr-Abl.[2] Это может замедлить рост или привести к запрограммированная гибель клеток некоторых типов раковых клеток.[2]

Иматиниб был одобрен для медицинского применения в США в 2001 году.[2] Это на Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения.[3] Общая версия стала доступна в Великобритании с 2017 года.[4]

Медицинское использование

Иматиниб используется для лечения хронический миелолейкоз (CML), опухоли стромы желудочно-кишечного тракта (GIST) и ряд других злокачественные новообразования. В 2006 году FDA расширило утвержденное использование, чтобы включить Протуберанская дерматофибросаркома (DFSP), Миелодиспластический / миелопролиферативные заболевания (MDS / MPD), Агрессивные системные мастоцитоз.

(КАК М).[5]

Хронический миелолейкоз

Соединенные штаты. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) одобрило иматиниб в качестве препарата первой линии при Филадельфийская хромосома -положительный ХМЛ как у взрослых, так и у детей. Препарат одобрен в нескольких случаях ХМЛ с филадельфийской хромосомой, в том числе после трансплантации стволовых клеток, при бластном кризе и недавно диагностированном.[6]

Отчасти из-за разработки иматиниба и родственных ему лекарств пятилетняя выживаемость людей с хроническим миелолейкозом увеличилась с 31% в 1993 году до 59% в 2009 году.[7] до 70% в 2016 г.[8]

Стромальные опухоли желудочно-кишечного тракта

FDA впервые предоставило разрешение на лечение пациентов с ГИСО в 2002 году. 1 февраля 2012 года иматиниб был одобрен для использования после хирургического удаления КОМПЛЕКТ -положительные опухоли для предотвращения рецидива.[9] Препарат также одобрен для лечения неоперабельных KIT-положительных GIST.[6]

Протуберанская дерматофибросаркома (DFSP)

FDA одобрило лечение пациентов с DFSP в 2006 году.[5] В частности, взрослые пациенты с неоперабельными, рецидивирующими и / или метастатический протуберанская дерматофибросаркома (DFSP). До утверждения DFSP считалось не отвечающим на химиотерапия лечения.

Другой

FDA одобрило иматиниб для использования у взрослых с рецидивом или рефрактерным положительным результатом по филадельфийской хромосоме. острый лимфобластный лейкоз (Ph + ВСЕ), миелодиспластический / миелопролиферативный заболевания, связанные с рецептор фактора роста тромбоцитов генные перестройки, агрессивные системные мастоцитоз без или неизвестной мутации D816V c-KIT, гиперэозинофильный синдром и / или хронический эозинофильный лейкоз у кого есть FIP1L1-PDGFRα киназа слияния (делеция аллеля CHIC2) или киназа слияния FIP1L1-PDGFRα отрицательная или неизвестная, неоперабельная, рецидивирующая и / или метастатическая протуберанская дерматофибросаркома.[6] 25 января 2013 года Гливек был одобрен для применения у детей с Ph + ALL.[10]

Для лечения прогрессирующего плексиформные нейрофибромы связана с нейрофиброматоз I типа, ранние исследования показали возможность использования тирозинкиназных свойств иматиниба c-KIT.[11][12][13][14]

Противопоказания и предостережения

Единственное известное противопоказание к иматинибу - это гиперчувствительность к иматинибу.[15] Предостережения включают:[16]

  • Печеночная недостаточность
  • Риск тяжелой ХСН или дисфункции левого желудочка, особенно у пациентов с сопутствующими заболеваниями
  • Беременность, риск интоксикации плода и эмбриона
  • Риск задержки жидкости
  • Риск задержки роста у детей или подростков

Побочные эффекты

bcr-abl киназа (зеленый), вызывающая CML, ингибируется иматинибом (красный цвет; малая молекула).

Наиболее частые побочные эффекты включают тошноту, рвоту, диарею, головные боли, боли в ногах / судороги, задержку жидкости, нарушения зрения, зудящую сыпь, снижение сопротивляемости инфекциям, синяки или кровотечения, потерю аппетита;[17] увеличение веса, снижение количества кровяных телец (нейтропения, тромбоцитопения, анемия ), и отек.[18]Сообщается также о восстановлении цвета волос, хотя и редко.[19][20]Суровый застойная сердечная недостаточность является необычным, но признанным побочным эффектом иматиниба, и мыши, получавшие большие дозы иматиниба, проявляют токсическое повреждение их миокард.[21]

Если иматиниб используется у детей в препубертатном возрасте, он может задержать нормальный рост, хотя у некоторых из них будет наблюдаться догоняющий рост во время половое созревание.[22]

Передозировка

Медицинский опыт в отношении передозировки иматиниба ограничен.[23] Лечение поддерживающее.[23] Иматиниб сильно связывается с белками плазмы:[23] диализ вряд ли поможет при удалении иматиниба.

Механизм действия

Механизм действия иматиниба
Иматиниб
Механизм действия лекарства
1IEP.png
Кристаллографическая структура тирозин-протеинкиназы ABL (цвета радуги, N-конец = синий, C-конец = красный) в комплексе с иматинибом (сферы, углерод = белый, кислород = красный, азот = синий).[24]
Терапевтическое использованиехронический миелолейкоз
Биологическая мишеньABL, c-kit, PDGF-R
Механизм действияИнгибитор тирозинкиназы
внешняя ссылка
Код УВДL01XE01
PDB идентификатор лигандаSTI: PDBe, RCSB PDB
LIGPLOT1iep

Иматиниб - это 2-фенил амино- пиримидин производное, которое действует как специфический ингибитор ряда ферментов тирозинкиназы. Он занимает ТЗ активный сайт, что приводит к снижению активности.

Есть большое количество ТЗ ферменты в организме, в том числе рецептор инсулина. Иматиниб специфичен для ТЗ домен в abl (протоонкоген Абельсона), c-kit и PDGF-R (фактор роста тромбоцитов рецептор).

В хронический миелолейкоз, то Филадельфийская хромосома приводит к слиянию белка abl с bcr (область кластера точки останова), названный bcr-abl. Поскольку сейчас это конститутивно активный тирозинкиназа, иматиниб используется для уменьшения bcr-abl Мероприятия.

В активные сайты тирозинкиназ каждая имеет сайт привязки за АТФ. Ферментативная активность катализированный тирозинкиназой - это передача терминального фосфат из АТФ в тирозин остатки на его субстраты, процесс, известный как протеин тирозин фосфорилирование. Иматиниб работает путем связывания рядом с сайтом связывания АТФ bcr-abl, запирая его в закрытой или самоингибированной конформации и, следовательно, подавляя ферментативную активность белка полуконкурентно.[25] Этот факт объясняет, почему многие мутации BCR-ABL могут вызывать устойчивость к иматинибу, смещая его равновесие в сторону открытой или активной конформации.[26]

Иматиниб достаточно селективен для bcr-abl, хотя он также ингибирует другие указанные выше мишени (c-kit и PDGF-R), а также ABL2 (ARG) и DDR1 тирозинкиназы и NQO2 - оксидоредуктаза.[27] Иматиниб также подавляет abl белок нераковых клеток, но эти клетки обычно имеют дополнительные избыточные тирозинкиназы, что позволяет им продолжать функционировать, даже если abl тирозинкиназа подавляется. Немного опухолевые клетки однако имеют зависимость от bcr-abl.[28] Подавление bcr-abl тирозинкиназа также стимулирует ее проникновение в ядро, где она не может выполнять свои обычные анти-апоптопный функции, приводящие к гибели опухолевых клеток.[29]

Затронуты другие пути

Путь Bcr-Abl имеет множество нисходящих путей, включая[30]

  • то Путь Ras / MapK, что приводит к усилению пролиферации из-за увеличения роста клеток, не зависящих от фактора роста.
  • Это также влияет на Путь Src / Pax / Fak / Rac. Это влияет на цитоскелет, что приводит к увеличению подвижности клеток и снижению адгезии.
  • В Путь PI / PI3K / AKT / BCL-2 тоже влияет. BCL-2 отвечает за стабильность митохондрий; это подавляет гибель клеток в результате апоптоза и увеличивает выживаемость.
  • Последний путь, на который влияет Bcr-Abl, - это Путь JAK / STAT, который несет ответственность за распространение.[30]

Синтез наркотиков

Иматиниб Synthesis.svg

Фармакокинетика

Иматиниб быстро всасывается при пероральном приеме и имеет высокую биодоступный: 98% пероральной дозы попадает в кровоток. Метаболизм иматиниба происходит в печень и опосредуется несколькими изоферменты из цитохром P450 система, в том числе CYP3A4 и, в меньшей степени, CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, и CYP2C19. Главный метаболит, N-деметилированный пиперазин производная, также активна. Основной путь выведения - с желчью и калом; с мочой выводится лишь небольшая часть препарата. Большая часть иматиниба выводится в виде метаболитов; только 25% исключено без изменений. В период полураспада иматиниба и его основного метаболита - 18 и 40 часов соответственно. Он блокирует активность цитоплазматической тирозинкиназы Абельсона (ABL), c-Kit и рецептора тромбоцитарного фактора роста (PDGFR). В качестве ингибитора PDGFR мезилат иматиниба, по-видимому, полезен при лечении различных дерматологических заболеваний. Сообщается, что иматиниб является эффективным средством лечения FIP1L1-PDGFRalpha +. болезнь тучных клеток, гиперэозинофильный синдром, и протуберанская дерматофибросаркома.[31]

Взаимодействия

Его использование не рекомендуется людям с сильным CYP3A4 ингибиторы, такие как кларитромицин, хлорамфеникол, кетоконазол, ритонавир и нефазодон из-за его зависимости от CYP3A4 для обмена веществ.[16] Точно так же это CYP3A4, CYP2D6 и CYP2C9 ингибитор и, следовательно, одновременное лечение субстратами любого из этих ферментов может увеличивать плазменные концентрации указанных лекарств.[16] Поскольку иматиниб в основном метаболизируется через печеночный фермент CYP3A4, вещества, влияющие на активность этого фермента, изменяют концентрацию препарата в плазме. Примером препарата, который увеличивает активность иматиниба и, следовательно, побочные эффекты за счет блокирования CYP3A4, является кетоконазол. То же самое может относиться к итраконазол, кларитромицин, грейпфрутовый сок, среди прочего. И наоборот, индукторы CYP3A4, такие как рифампицин и Зверобой снизить активность препарата, рискуя неудачей терапии. Иматиниб также действует как ингибитор CYP3A4, 2C9 и 2D6, увеличивая плазменные концентрации ряда других препаратов, таких как симвастатин, циклоспорин, пимозид, варфарин, метопролол, и возможно парацетамол. Препарат также снижает уровень в плазме крови левотироксин через неизвестный механизм.[18]

Как и в случае с другими иммунодепрессантами, применение живые вакцины противопоказан, потому что микроорганизмы в вакцине могут размножаться и инфицировать пациента. Инактивировано и анатоксин вакцины не несут такого риска, но могут оказаться неэффективными при терапии иматинибом.[32]

История

Иматиниб был изобретен в конце 1990-х годов учеными из Ciba-Geigy (которая объединилась с Sandoz в 1996 году и стала Новартис ), в команде под руководством биохимика Николас Лайдон в том числе Элизабет Бухдунгер и Юрг Циммерманн.[33] и его использование для лечения ХМЛ было предложено онкологом Брайан Друкер из Орегонский университет здоровья и науки (OHSU).[34] Другой важный вклад в развитие иматиниба внесли Карло Гамбакорти-Пассерини, врач, ученый и гематолог в Миланский университет Бикокка, Италия, Джон Гольдман в Больница Хаммерсмит в Лондоне, Великобритания, а затем Чарльз Сойерс Мемориального онкологического центра Слоуна-Кеттеринга.[34][35]

Иматиниб был разработан рациональный дизайн лекарств. После Филадельфийская хромосома мутация и гиперактивность bcr-abl Был обнаружен белок, исследователи проверили химические библиотеки, чтобы найти лекарство, которое ингибирует этот белок. С высокопроизводительный скрининг, они выделили 2-фениламинопиримидин. Этот соединение свинца затем был протестирован и модифицирован введением метила и бензамид группы, чтобы придать ему улучшенные связывающие свойства, что приводит к получению иматиниба.[36]

Когда компания Novartis протестировала иматиниб на крысах, мышах, кроликах, собаках и обезьянах в 1996 году, было обнаружено, что он обладает несколькими токсическими эффектами; в частности, результаты, указывающие на повреждение печени у собак, почти полностью остановили разработку препарата. Однако положительные результаты исследований на обезьянах и in vitro человеческие клетки позволили продолжить испытания на людях.[37][38][39]

Первое клиническое испытание Гливека состоялось в 1998 году, после того, как Новартис неохотно синтезировал и выпустил несколько граммов препарата для Друкера, которых было достаточно, чтобы он провел испытание с участием сотни или около того пациентов.[40] Препарат получил одобрение FDA в мае 2001 года, всего через два с половиной года после подачи заявки на новый препарат.[33][41] В том же месяце он сделал обложку ВРЕМЯ журнал как «пуля» для использования против рака. Друкер, Лайдон и Сойерс получили Премия Ласкера-Дебейки за клинические медицинские исследования в 2009 году за «превращение смертельного рака в управляемое хроническое заболевание».[34]

Во время обзора FDA торговое название препарата для рынка США было изменено с «Glivec» на «Gleevec» по запросу FDA, чтобы избежать путаницы с Глисет, лекарство от диабета.[42][43][44]

В апреле 1992 года была подана швейцарская патентная заявка на иматиниб и различные соли, а затем в марте и апреле 1993 года она была подана в ЕС, США и других странах.[45][46] а в 1996 г. Соединенные Штаты и Европейский патентные ведомства выдали патенты, в которых в качестве изобретателя был указан Юрг Циммерманн.[45][47]

В июле 1997 года Novartis подала новую заявку на патент в Швейцарии на бета-кристаллическую форму иматиниба. мезилат (мезилат соль иматиниба). «Бета-кристаллическая форма» молекулы представляет собой специфическую полиморф мезилата иматиниба; особый способ упаковки отдельных молекул в твердое тело. Это фактическая форма препарата, продаваемого как Гливек / Гливек; соль (мезилат иматиниба) в отличие от свободного основания и бета-кристаллическая форма в отличие от альфа или другой формы.[48]:3 и 4 В 1998 году Novartis подала международные патентные заявки, претендуя на приоритет по отношению к заявке 1997 года.[49][50] Патент США был получен в 2005 году.[51]

Общество и культура

Экономика

Коробка 400-миллиграммовых таблеток Гливека (Новартис ), как продается в Германии.

В 2013 году более 100 онкологов опубликовали письмо в Кровь говоря, что цены на многие новые лекарства от рака, включая иматиниб, настолько высоки, что люди в Соединенных Штатах не могут себе их позволить, а уровень цен и прибыли настолько высок, что это аморально. Письмо подписали Брайан Друкер, Карло Гамбакорти-Пассерини и Джон Голдман, разработчики иматиниба.[52][53] Писали, что в 2001 году иматиниб стоил $30,000 (что эквивалентно 43 317 долл. США в 2019 г.) в год, исходя из цены интерферон, затем стандартное лечение, и при такой цене Novartis окупит свои первоначальные затраты на разработку за два года. Писали, что, неожиданно став блокбастером, Новартис повысил цену до $92,000 (эквивалент 102 455 долларов США в 2019 году) в год в 2012 году с годовой выручкой 4,7 миллиарда долларов США. Другие врачи жаловались на стоимость.[54][55][56]

Сам Друкер, который руководил клиническими исследованиями, так и не получил патента и никогда не зарабатывал на этом деньги.[57]

К 2016 году средняя оптовая цена выросла до $120,000 (эквивалент $ 127 837 в 2019 году) в год, согласно анализу, подготовленному для Вашингтон Пост Стейси Дузетциной из Университет Северной Каролины в Чапел-Хилл. Когда на рынке появились конкурентоспособные лекарства, они стали продаваться по более высокой цене, чтобы отразить меньшую численность населения.[требуется разъяснение ] и Novartis подняла цену на Гливек, чтобы соответствовать им.[58]

Экономический анализ 2012 года, финансируемый Bristol-Myers Squibb, показал, что открытие и разработка иматиниба и родственных ему лекарств принесло обществу 143 миллиарда долларов при стоимости для потребителей примерно в 14 миллиардов долларов. Цифра в 143 миллиарда долларов была основана на предполагаемом преимуществе в отношении выживаемости от 7,5 до 17,5 лет, предоставляемом лечением иматинибом, и включала стоимость (с учетом 3% годовых) текущих преимуществ для общества после истечения срока действия патента на иматиниб.[59]

Цены на таблетку 100 мг Гливека на международном уровне варьируются от 20 до 30 долларов США.[60] хотя генерический иматиниб дешевле - всего 2 доллара за таблетку.[61]

Споры

Патентный процесс в Индии

Основная статья: Новартис против Союза Индии и других

Новартис вел спорную семилетнюю битву за патент Gleevec в Индии и довел дело до Верховный суд Индии. Заявка на патент, являющаяся центральным элементом дела, была подана компанией Novartis в Индии в 1998 году, после того как Индия согласилась участвовать в Мировая Торговая Организация и соблюдать мировые стандарты интеллектуальной собственности в соответствии с ПОЕЗДКИ соглашение. В рамках этого соглашения Индия внесла изменения в свое патентное законодательство, крупнейшее из которых заключалось в том, что до этих изменений патенты на продукты не разрешались, а впоследствии они были, хотя и с ограничениями. Эти изменения вступили в силу в 2005 году, поэтому заявка на патент Novartis до тех пор находилась в «почтовом ящике» вместе с другими в соответствии с процедурами, установленными Индией для управления переходом. Индия также приняла определенные поправки к своему патентному закону в 2005 году, незадолго до того, как законы вступили в силу.[62][63]

Заявка на патент[50][64] заявили о последней форме Гливека (бета-кристаллическая форма иматиниба мезилат ).[65]:3 В 1993 году, когда Индия не разрешала патенты на продукты, Novartis запатентовала иматиниб, причем соли нечетко указано, во многих странах, но не смог запатентовать его в Индии.[45][47] Ключевые различия между двумя патентными заявками заключались в том, что в заявке на патент 1998 г. противоион (Гливек представляет собой особую соль - мезилат иматиниба), в то время как патентная заявка 1993 г. не заявляла никаких конкретных солей и не упоминала мезилат, а в патентной заявке 1998 г. указывалась твердая форма гливека - способ, которым отдельные молекулы упаковываются вместе в твердое тело. когда сам наркотик производится (это отдельно от процессов, с помощью которых сформулирован в пилюли или капсулы) - в то время как патентная заявка 1993 года этого не сделала. Твердая форма мезилата иматиниба в Gleevec является бета-кристаллической.[66]

В соответствии с соглашением TRIPS, Novartis подала заявку на получение эксклюзивных маркетинговых прав (EMR) для Gleevec в Патентное ведомство Индии, и EMR было предоставлено в ноябре 2003 года.[67] Novartis использовала EMR для получения заказов от некоторых производителей дженериков, которые уже запустили Gleevec в Индии.[68][69]

Когда в 2005 году началась экспертиза заявки на патент Novartis, она сразу же подверглась критике со стороны оппозиции инициирован компаниями-производителями дженериков, которые уже продавали Гливек в Индии, и группами защиты интересов. Заявка была отклонена патентным ведомством и апелляционной комиссией. Ключевым основанием для отказа была часть индийского патентного закона, которая была создана поправкой в ​​2005 г., описывающей патентоспособность новых применений известных лекарств и модификаций известных лекарств. В этом разделе 3d указано, что такие изобретения могут быть запатентованы только в том случае, если «они значительно различаются по свойствам с точки зрения эффективности».[68][70] В какой-то момент Novartis обратился в суд, чтобы попытаться признать раздел 3d недействительным; он утверждал, что это положение было неконституционно расплывчатым и нарушало ТРИПС. Novartis проиграла это дело и не подала апелляцию.[71] Novartis обжаловала отказ патентного ведомства в Верховном суде Индии, который рассмотрел дело.

Дело Верховного суда основывалось на толковании раздела 3d. Верховный суд вынес свое решение в 2013 году, постановив, что вещество, которое компания Novartis стремилась запатентовать, на самом деле является модификацией известного лекарства (необработанная форма иматиниба, которая была публично раскрыта в заявке на патент 1993 года и в научных статьях), которую Novartis не представили доказательств разницы в терапевтической эффективности конечной формы гливека и необработанной формы иматиниба, и поэтому патентная заявка была должным образом отклонена патентным ведомством и судами низшей инстанции.[72]

Исследование

Одно исследование продемонстрировало, что мезилат иматиниба эффективен у пациентов с системным мастоцитоз, включая тех, у кого была мутация D816V в c-KIT.[73] Однако, поскольку иматиниб связывается с тирозинкиназами, когда они находятся в неактивной конфигурации, а мутант c-KIT по D816V является конститутивно активным, иматиниб не ингибирует киназную активность мутанта c-KIT по D816V. Однако опыт показал, что иматиниб гораздо менее эффективен у пациентов с этой мутацией, и пациенты с этой мутацией составляют почти 90% случаев мастоцитоза.

Первоначально предполагалось, что иматиниб играет потенциальную роль в лечении легочная гипертония. Было показано, что он снижает как гипертрофию гладких мышц, так и гиперплазию легочной сосудистой сети при различных патологических процессах, включая портопульмональную гипертензию.[74] Однако долгосрочное испытание иматиниба на людях с легочная артериальная гипертензия был безуспешным, часто наблюдались серьезные и неожиданные побочные эффекты. Среди них 6 субдуральные гематомы и 17 случаев смерти во время или в течение 30 дней после окончания исследования.[75]

В системный склероз, препарат был протестирован на предмет потенциального использования для замедления легочный фиброз. В лабораторных условиях иматиниб используется в качестве экспериментального средства для подавления фактор роста тромбоцитов (PDGF) путем ингибирования его рецептора (PDGF-Rβ). Один из его эффектов - задержка атеросклероз в мышей без[76] или с сахарный диабет.[77]

Исследования на мышах показали, что иматиниб и родственные ему препараты могут быть полезны при лечении оспа, если когда-либо произойдет вспышка.[78]

В пробирке исследования показали, что модифицированная версия иматиниба может связываться с гамма-секретаза активирующий белок (GSAP ). GSAP избирательно увеличивает производство и накопление нейротоксичных бета-амилоид бляшек, что свидетельствует о том, что молекулы, которые нацелены на GSAP и способны пересекать гематоэнцефалический барьер являются потенциальными терапевтическими средствами для лечения Болезнь Альцгеймера.[79] Другое исследование предполагает, что иматинибу, возможно, не нужно преодолевать гематоэнцефалический барьер, чтобы быть эффективным при лечении болезни Альцгеймера, поскольку исследования показывают, что производство бета-амилоида может начаться в печени. Тесты на мышах показывают, что иматиниб эффективен в снижении уровня бета-амилоида в головном мозге.[80] Неизвестно, является ли снижение уровня бета-амилоида возможным способом лечения болезни Альцгеймера, поскольку было показано, что вакцина против бета-амилоида очищает мозг от бляшек, не оказывая никакого влияния на симптомы болезни Альцгеймера.[81]

Состав иматиниба с циклодекстрин (Каптизол) в качестве носителя для преодоления гематоэнцефалический барьер также в настоящее время[когда? ] считается экспериментальным препаратом для снижения и отмены толерантности к опиоидам.[требуется медицинская цитата ] Иматиниб показал изменение толерантности у крыс.[82]Иматиниб - экспериментальный препарат для лечения десмоидная опухоль или же агрессивный фиброматоз.[требуется медицинская цитата ]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б «Иматиниб (гливек) во время беременности». Drugs.com. 27 августа 2018 г.. Получено 16 февраля 2020.
  2. ^ а б c d е ж грамм час я j «Иматиниб мезилат». Американское общество фармацевтов систем здравоохранения. В архиве из оригинала 16 января 2017 г.. Получено 8 января 2017.
  3. ^ Всемирная организация здоровья (2019). Типовой список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 21-й список 2019 г.. Женева: Всемирная организация здравоохранения. HDL:10665/325771. WHO / MVP / EMP / IAU / 2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  4. ^ "Oxford Pharmacy Store Generic Imatinib: Oxford Pharmacy Store". oxfordpharmacystore.co.uk. В архиве из оригинала 2 апреля 2017 г.. Получено 1 апреля 2017.
  5. ^ а б «Gleevec получает одновременное одобрение FDA для лечения пяти редких, угрожающих жизни заболеваний». Онкологическая сеть. 1 ноября 2006 г.. Получено 10 июн 2020.
  6. ^ а б c «Основные моменты FDA и информация по назначению препарата Гливек (мезилат иматиниба)» (PDF). В архиве (PDF) из оригинала 13 сентября 2014 г.
  7. ^ "Лейкемия - Хронический миелоид - ХМЛ: Статистика | Cancer.Net". 26 июня 2012 г. В архиве из оригинала 12 ноября 2014 г.
  8. ^ «Статистика рака: лейкемия - хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ)». Cancer.gov. Получено 17 апреля 2020.
  9. ^ «Длительное использование иматиниба у пациентов с GIST приводит к новому одобрению FDA». В архиве из оригинала от 4 февраля 2012 г.
  10. ^ «FDA одобрило применение препарата Гливек для детей с острым лимфобластным лейкозом». Выпуск новостей FDA. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. 25 января 2013. Архивировано с оригинал 10 марта 2013 г.. Получено 3 апреля 2013.
  11. ^ Ян ФК, Инграм Д.А., Чен С., Чжу Й., Юань Дж., Ли Икс, Ян Х, Ноулз С., Хорн В., Ли И, Чжан С., Ян Й, Вакили С. Т., Ю М, Бернс Д., Робертсон К., Хатчинс Дж. , Parada LF, Clapp DW (октябрь 2008 г.). «Nf1-зависимые опухоли требуют микросреды, содержащей Nf1 + / - и c-kit-зависимый костный мозг». Клетка. 135 (3): 437–48. Дои:10.1016 / j.cell.2008.08.041. ЧВК  2788814. PMID  18984156. Сложить резюме – Science Daily.
  12. ^ "Gleevec NF1 Trial". Nfcure.org. Архивировано из оригинал 20 апреля 2012 г.. Получено 3 апреля 2013.
  13. ^ «ГИСО при нейрофиброматозе 1». Gistsupport.org. 14 мая 2010. Архивировано с оригинал 29 марта 2013 г.. Получено 3 апреля 2013.
  14. ^ ""Пилотное исследование мезилата гливека / иматиниба (STI-571, NSC 716051) при нейрофиброматозе (NF1) у пациентов с плексиформными нейрофибромами (0908-09) «(приостановлено)». Clinicaltrials.gov. В архиве из оригинала от 3 июля 2013 г.. Получено 3 апреля 2013.
  15. ^ «Таблетки Гливек - Сводка характеристик продукта (SPC)». электронный сборник лекарств. Novartis Pharmaceuticals UK Ltd. В архиве из оригинала от 1 февраля 2014 г.
  16. ^ а б c «Дозирование гливека (иматиниба), показания, взаимодействия, побочные эффекты и многое другое». Ссылка на Medscape. WebMD. В архиве из оригинала от 3 января 2014 г.. Получено 24 января 2014.
  17. ^ «Иматиниб». Поддержка Macmillan Cancer. В архиве из оригинала 22 ноября 2012 г.. Получено 26 декабря 2012.
  18. ^ а б Haberfeld, H, ed. (2009). Кодекс Австрии (на немецком языке) (изд. 2009/2010). Вена: Österreichischer Apothekerverlag. ISBN  978-3-85200-196-8.
  19. ^ Альтман, Лоуренс К. (8 августа 2002 г.). «Побочный эффект лекарств от лейкемии: седым волосам возвращается цвет». Нью-Йорк Таймс. В архиве из оригинала 8 декабря 2015 г.. Получено 5 декабря 2015. Французские врачи вчера сообщили о загадочном и интригующем побочном эффекте, что новое лекарство от лейкемии затемнило седину у некоторых пациентов.
  20. ^ «Препарат от рака восстанавливает цвет волос». BBC News Online. 8 августа 2002 г. В архиве из оригинала 26 сентября 2015 г.. Получено 5 декабря 2015. Было обнаружено, что лекарство, разработанное для лечения лейкемии, имеет неожиданный побочный эффект - оно способно восстанавливать цвет седых волос.
  21. ^ Kerkelä R, Grazette L, Yacobi R, Iliescu C, Patten R, Beahm C, Walters B, Shevtsov S, Pesant S, Clubb FJ, Rosenzweig A, Salomon RN, Van Etten RA, Alroy J, Durand JB, Force T (август 2006). «Кардиотоксичность противоракового терапевтического агента мезилата иматиниба». Nat. Med. 12 (8): 908–16. Дои:10,1038 / нм 1446. PMID  16862153. S2CID  9385835.
  22. ^ Сима Х., Токуяма М., Танизава А., Тоно С., Хамамото К., Мурамацу Х., Ватанабэ А., Хотта Н., Ито М., Куросава Х., Като К., Цурусава М., Хорибе К., Симада Х. (октябрь 2011 г.). «Отчетливое влияние иматиниба на рост в препубертатном и пубертатном возрасте детей с хроническим миелоидным лейкозом». J. Pediatr. 159 (4): 676–81. Дои:10.1016 / j.jpeds.2011.03.046. PMID  21592517.
  23. ^ а б c «Гливек (иматиниб)» (PDF). Услуги электронного бизнеса TGA. Novartis Pharmaceuticals Australia Pty Ltd. 21 августа 2013 г. В архиве из оригинала 12 января 2017 г.. Получено 24 января 2014.
  24. ^ PDB: 1ИЭП​; Нагар Б., Борнманн В.Г., Пеллицена П., Шиндлер Т., Вич Д.Р., Миллер В.Т., Кларксон Б., Куриян Дж. (Август 2002 г.). «Кристаллические структуры киназного домена c-Abl в комплексе с низкомолекулярными ингибиторами PD173955 и иматинибом (STI-571)» (PDF). Рак Res. 62 (15): 4236–43. PMID  12154025.
  25. ^ Такимото СН, Кальво Э. «Принципы онкологической фармакотерапии» В архиве 15 мая 2009 г. Wayback Machine in Pazdur R, Wagman LD, Camphausen KA, Hoskins WJ (ред.)Лечение рака: мультидисциплинарный подход В архиве 4 октября 2013 г. Wayback Machine. 11 изд. 2008 г.
  26. ^ Gambacorti-Passerini CB, Gunby RH, Piazza R, Galietta A, Rostagno R, Scapozza L (февраль 2003 г.). «Молекулярные механизмы устойчивости к иматинибу при лейкозах, положительных по филадельфийским хромосомам». Ланцет Онкол. 4 (2): 75–85. Дои:10.1016 / S1470-2045 (03) 00979-3. PMID  12573349.
  27. ^ Ханшель, Оливер; Рикс, Уве; Суперти-Фурга, Джулио (1 января 2008 г.). «Целевой спектр ингибиторов BCR-ABL иматиниба, нилотиниба и дазатиниба». Лейкемия и лимфома. 49 (4): 615–619. Дои:10.1080/10428190801896103. ISSN  1042-8194. PMID  18398720. S2CID  33895941.
  28. ^ Дейнингер М.В., Друкер Б.Дж. (сентябрь 2003 г.). «Специфическая таргетная терапия хронического миелолейкоза иматинибом». Pharmacol. Rev. 55 (3): 401–23. Дои:10.1124 / пр.55.3.4. PMID  12869662. S2CID  8620208.
  29. ^ Виньери П., Ван Дж.Й. (февраль 2001 г.). «Индукция апоптоза в клетках хронического миелолейкоза посредством ядерного захвата тирозинкиназы BCR-ABL». Nat. Med. 7 (2): 228–34. Дои:10.1038/84683. PMID  11175855. S2CID  40934433.
  30. ^ а б Вайсберг Э., Мэнли П. В., Коуэн-Джейкоб С. В., Хоххаус А., Гриффин Д. Д. (май 2007 г.). «Ингибиторы BCR-ABL второго поколения для лечения иматиниба хронического миелолейкоза». Обзоры природы Рак. 7 (5): 345–56. Дои:10.1038 / nrc2126. PMID  17457302. S2CID  20640317.
  31. ^ Шейнфельд Н., Шинфельд Н. (февраль 2006 г.). «Комплексный обзор мезилата иматиниба (Gleevec) при дерматологических заболеваниях». J Drugs Dermatol. 5 (2): 117–22. PMID  16485879.
  32. ^ Клопп, Т., изд. (2010). Arzneimittel-Interaktionen (на немецком языке) (ред. 2010/2011). Arbeitsgemeinschaft für Pharmazeutische Information. ISBN  978-3-85200-207-1.
  33. ^ а б Персонал, Innovation.org (проект Фармацевтических исследований и производителей Америки)История Гливека В архиве 21 октября 2013 г. Wayback Machine
  34. ^ а б c Дрейфус, Клаудия (2 ноября 2009 г.). "Исследователь препарата Гливек". Нью-Йорк Таймс. В архиве из оригинала 14 января 2014 г.. Получено 16 февраля 2020.
  35. ^ Gambacorti-Passerini C (июнь 2008 г.). «Часть I: Вехи персонализированной медицины - иматиниб». Ланцет Онкология. 9 (6): 600. Дои:10.1016 / S1470-2045 (08) 70152-9. PMID  18510992.
  36. ^ Друкер Б.Дж., Лайдон Н.Б. (январь 2000 г.). «Уроки, извлеченные из разработки ингибитора тирозинкиназы abl для лечения хронического миелогенного лейкоза». J. Clin. Вкладывать деньги. 105 (1): 3–7. Дои:10.1172 / JCI9083. ЧВК  382593. PMID  10619854.
  37. ^ Пиппин, Дж. Дж. (2012). «Исследования на животных в медицинских науках: стремление к сближению науки, медицины и права животных». S. Tex. L. Rev.. 54: 469. В архиве из оригинала 18 сентября 2017 г..
  38. ^ Монманей, Теренс (3 декабря 1999 г.). «Триумф в войне против рака». Смитсоновский институт. Получено 16 января 2017.
  39. ^ Ли, Дж. Дж. (2015). Лучшие лекарства: история, фармакология, синтез. Издательство Оксфордского университета. п. 81. ISBN  978-0-19-936259-2. В архиве из оригинала 18 сентября 2017 г.
  40. ^ Сиддхартха, Мукерджи (2010). Император всех болезней. Нью-Йорк, Нью-Йорк: Скрибнер. стр.436. ISBN  978-1-4391-0795-9.
  41. ^ Пресс-релиз Novartis, 10 мая 2001 г. FDA одобрило уникальный препарат от рака Glivec от Novartis
  42. ^ Cohen MH et al. Резюме одобрения капсул мезилата иматиниба для лечения хронического миелолейкоза В архиве 19 июля 2012 г. Wayback Machine Clin Cancer Res, май 2002 г. 8; 935
  43. ^ Марго Дж. Фромер для журнала Oncology Times. Декабрь 2002 г. Что в имени? Довольно много, когда дело доходит до маркетинга и продажи новых противораковых препаратов В архиве 21 октября 2013 г. Wayback Machine
  44. ^ Пресс-релиз Novartis. 30 апреля 2001 г. Novartis Oncology меняет торговое наименование исследуемого агента Гливек на Гливек в США
  45. ^ а б c Патент США 5,521,184
  46. ^ «Патентное семейство иматиниба». Эспаснет. 1996 г.. Получено 23 июля 2014.
  47. ^ а б EP 0564409 
  48. ^ Персонал Европейского агентства по лекарственным средствам, 2004 г.Научная дискуссия компании Glivec в регионе EMEA В архиве 5 ноября 2014 г. Wayback Machine
  49. ^ Примечание. Индийская патентная заявка, которая стала предметом судебного разбирательства в Индии, собравшего много прессы, похоже, не является общедоступной. Однако согласно документы, представленные в ходе судебного разбирательства В архиве 16 июля 2015 г. Wayback Machine (стр. 27), «Заявка истца по процедуре РСТ по существу касалась того же изобретения, которое было сделано в Индии».
  50. ^ а б WO 9903854 
  51. ^ Патент США 6894051
  52. ^ Эксперты по хроническому миелоидному лейкозу (май 2013 г.). «Цена на лекарства от хронического миелоидного лейкоза (ХМЛ) является отражением неустойчивых цен на лекарства от рака: с точки зрения большой группы экспертов по ХМЛ». Кровь. 121 (22): 4439–42. Дои:10.1182 / кровь-2013-03-490003. ЧВК  4190613. PMID  23620577. В архиве из оригинала 26 марта 2014 г.
  53. ^ Поллак, Эндрю (25 апреля 2013 г.). «Врачи осуждают цены на лекарства от рака в размере 100 000 долларов в год». Нью-Йорк Таймс. Архивировано из оригинал 21 февраля 2017 г.. Получено 16 февраля 2020.
  54. ^ Schiffer CA (июль 2007 г.). «Ингибиторы тирозинкиназы BCR-ABL при хроническом миелолейкозе». N. Engl. J. Med. 357 (3): 258–65. Дои:10.1056 / NEJMct071828. PMID  17634461.
  55. ^ Поллак, Эндрю (14 апреля 2009 г.). «Как таблетки лечат рак, так и страхование отстает». Нью-Йорк Таймс. Архивировано из оригинал 2 ноября 2014 г.. Получено 16 февраля 2020.
  56. ^ Броуди, Джейн Э. (18 января 2010 г.). «Жизнь с ранее смертельным раком крови». Нью-Йорк Таймс. Архивировано из оригинал 9 февраля 2017 г.. Получено 16 февраля 2020.
  57. ^ Розенталь, Элизабет (21 июня 2018 г.). «Почему конкуренция не снизит цены на лекарства». Нью-Йорк Таймс. Получено 16 февраля 2020.
  58. ^ «Этот препарат борется с редкой формой лейкемии - и он становится все дороже». Вашингтон Пост. 9 марта 2016. В архиве из оригинала 10 марта 2016 г.. Получено 10 марта 2016.
  59. ^ Инь В., Пенрод Дж. Р., Маклин Р., Лакдавалла Д. Н., Филипсон Т. (ноябрь 2012 г.). «Ценность увеличения выживаемости при хроническом миелоидном лейкозе». Am J Manag Care. 18 (11 Прил.): S257–64. PMID  23327457. В архиве из оригинала от 24 июля 2015 г.
  60. ^ Наблюдательный совет по патентованным лекарствам (Канада). В архиве 6 июля 2011 г. Wayback Machine Отчет о новых запатентованных лекарствах - Gleevec.
  61. ^ "Pharmacychecker.com". Pharmacychecker.com. В архиве из оригинала 2 февраля 2014 г.. Получено 3 апреля 2013.
  62. ^ Харрис, Гардинер; Томас, Кэти (1 апреля 2013 г.). "Недорогие наркотики в бедных странах будут рассмотрены в суде Индии". Нью-Йорк Таймс. Архивировано из оригинал 20 декабря 2014 г.. Получено 16 февраля 2020.
  63. ^ «Патентное дело Novartis: полное решение Верховного суда». Нью-Йорк Таймс. 1 апреля 2013 г.. Получено 16 февраля 2020.
  64. ^ Примечание: заявка на патент Индии № 1602 / MAS / 1998, по-видимому, не является общедоступной. Однако согласно решение IPAB от 26 июня 2009 г. В архиве 16 июля 2015 г. Wayback Machine (стр. 27), о чем говорится ниже: «Заявка истца по процедуре РСТ по существу касалась того же изобретения, которое было подано в Индии».
  65. ^ Персонал Европейского агентства по лекарственным средствам, 2004 г. Научная дискуссия компании Glivec в регионе EMEA В архиве 5 ноября 2014 г. Wayback Machine
  66. ^ Решение Верховного суда Индии В архиве 6 июля 2013 г. Wayback Machine пункты 5–6
  67. ^ Новартис против Соединенного Королевства, пункты 8–9 В архиве 6 июля 2013 г. Wayback Machine
  68. ^ а б Шамнад Башир для Spicy IP 11 марта 2006 г. Первая оппозиция почтовых ящиков (Gleevec) решена в Индии В архиве 21 октября 2013 г. Wayback Machine
  69. ^ Р. Джай Кришна и Джин Уэлен за Wall Street Journal. 1 апреля 2013 г. Novartis проигрывает патентную битву Glivec в Индии В архиве 29 мая 2016 в Wayback Machine
  70. ^ Решение Апелляционного совета по интеллектуальной собственности от 26 июня 2009 г., стр. 149 В архиве 16 июля 2015 г. Wayback Machine
  71. ^ W.P. № 24759 от 2006 г. В архиве 20 октября 2013 г. Wayback Machine
  72. ^ «Верховный суд отклоняет заявку Novartis на патент Гливека». В архиве из оригинала 17 декабря 2013 г.
  73. ^ Droogendijk HJ, Kluin-Nelemans HJ, van Doormaal JJ, Oranje AP, van de Loosdrecht AA, van Daele PL (июль 2006 г.). «Мезилат иматиниба в лечении системного мастоцитоза: испытание фазы II». Рак. 107 (2): 345–51. Дои:10.1002 / cncr.21996. PMID  16779792. S2CID  41124956.
  74. ^ Таппер Э.Б., Ноулз Д., Хеффрон Т., Лоуренс ЕС, Чете М. (июнь 2009 г.). «Портопульмональная гипертензия: иматиниб как новый метод лечения и опыт Эмори в этом состоянии». Пересадка. Proc. 41 (5): 1969–71. Дои:10.1016 / j.transproceed.2009.02.100. PMID  19545770.
  75. ^ Frost, Adaani E .; Барст, Робин Дж .; Хопер, Мариус М .; Чанг, Хюк-Джэ; Frantz, Robert P .; Фукумото, Ёсихиро; Галье, Наццарено; Hassoun, Paul M .; Клозе, Ханс (2015). «Долгосрочная безопасность и эффективность иматиниба при легочной артериальной гипертензии». Журнал трансплантации сердца и легких. 34 (11): 1366–1375. Дои:10.1016 / j.healun.2015.05.025. PMID  26210752.
  76. ^ Баучер П., Готтхардт М., Ли В.П., Андерсон Р.Г., Херц Дж. (Апрель 2003 г.). «LRP: роль в целостности сосудистой стенки и защите от атеросклероза». Наука. 300 (5617): 329–32. Bibcode:2003Sci ... 300..329B. Дои:10.1126 / science.1082095. PMID  12690199. S2CID  2070128.
  77. ^ Lassila M, Allen TJ, Cao Z, Thallas V, Jandeleit-Dahm KA, Candido R, Cooper ME (май 2004 г.). «Иматиниб ослабляет атеросклероз, связанный с диабетом». Артериосклер. Тромб. Васк. Биол. 24 (5): 935–42. Дои:10.1161 / 01.ATV.0000124105.39900.db. PMID  14988091.
  78. ^ Ривз П.М., Боммариус Б., Лебейс С., МакНалти С., Кристенсен Дж., Свим А., Чахруди А., Чаван Р., Файнберг М.Б., Вич Д., Борнманн В., Шерман М., Калман Д. (июль 2005 г.). «Отключение патогенеза поксвируса путем ингибирования тирозинкиназ семейства Abl». Nat. Med. 11 (7): 731–9. Дои:10,1038 / нм 1265. PMID  15980865. S2CID  28325503.
  79. ^ He G, Luo W., Li P, Remmers C, Netzer WJ, Hendrick J, Bettayeb K, Flajolet M, Gorelick F, Wennogle LP, Greengard P (сентябрь 2010 г.). «Белок, активирующий гамма-секретазу, является терапевтической мишенью для лечения болезни Альцгеймера». Природа. 467 (7311): 95–8. Bibcode:2010Натура 467 ... 95H. Дои:10.1038 / природа09325. ЧВК  2936959. PMID  20811458.
  80. ^ «Болезнь Альцгеймера может начаться в печени - Здоровье - Болезнь Альцгеймера | NBC News». NBC News. 8 марта 2011 г.. Получено 6 января 2013.
  81. ^ Холмс С., Бош Д., Уилкинсон Д., Ядегарфар Г., Хопкинс В., Байер А., Джонс Р. В., Буллок Р., Лав С., Нил Дж. В., Зотова Е., Николл Дж. А. (июль 2008 г.). «Долгосрочные эффекты иммунизации Abeta42 при болезни Альцгеймера: наблюдение за рандомизированным плацебо-контролируемым испытанием фазы I». Ланцет. 372 (9634): 216–23. Дои:10.1016 / S0140-6736 (08) 61075-2. PMID  18640458. S2CID  18340153.
  82. ^ Устранение толерантности к морфину - иматиниб новой формулы В архиве 29 марта 2013 г. Wayback Machine 23 фев 2012, 5:00 PST

внешняя ссылка