FGF19 - FGF19

FGF19
Доступные конструкции PDB Поиск ортолога: PDBe RCSB Список идентификационных кодов PDB 1PWA, 2П23
Идентификаторы
Псевдонимы	FGF19, фактор роста фибробластов 19
Внешние идентификаторы	OMIM: 603891 MGI: 1096383 ГомолоГен: 3754 Генные карты: FGF19
Расположение гена (человек) Chr. Хромосома 11 (человек)[1] Группа 11q13.3 Начните 69,698,238 бп[1] Конец 69,704,022 бп[1]
Расположение гена (Мышь) Chr. Хромосома 7 (мышь)[2] Группа 7 | 7 F5 Начните 144,896,531 бп[2] Конец 144,900,953 бп[2]
Экспрессия РНК шаблон Дополнительные данные эталонного выражения
Генная онтология Молекулярная функция • связывание рецептора фактора роста фибробластов • GO: 0001948 связывание с белками • активность фактора роста • Активность фактора обмена Ras-гуанил-нуклеотидов • активность фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат-3-киназы • 1-фосфатидилинозитол-3-киназная активность Сотовый компонент • внеклеточная область • внутриклеточный Биологический процесс • положительное регулирование импорта глюкозы • положительная регуляция фосфорилирования белков • положительное регулирование каскада JNK • отрицательная регуляция экспрессии генов • развитие нервной системы • Каскад MAPK • сигнальный путь рецептора фактора роста фибробластов • положительное регулирование пролиферации клеток • положительная регуляция каскада ERK1 и ERK2 • фосфатидилинозитол фосфорилирование • процесс биосинтеза фосфатидилинозитол-3-фосфата • регуляция рецепторной активности • положительная регуляция передачи сигналов протеинкиназы B • миграция клеток нервного гребня • развитие сердца • отрицательная регуляция процесса биосинтеза желчных кислот • реакция на бактерии Источники:Amigo / QuickGO
Ортологи
Виды	Человек	Мышь
Entrez	9965	14170
Ансамбль	ENSG00000162344	ENSMUSG00000031073
UniProt	O95750	O35622
RefSeq (мРНК)	NM_005117	NM_008003
RefSeq (белок)	NP_005108	NP_032029
Расположение (UCSC)	Chr 11: 69,7 - 69,7 Мб	Chr 7: 144.9 - 144.9 Мб
PubMed поиск	[3]	[4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человека Просмотр / редактирование мыши

Фактор роста фибробластов 19 это белок что у людей кодируется FGF19 ген.^[5] Он функционирует как гормон, регулирующий желчная кислота синтез, влияющий на метаболизм глюкозы и липидов. Снижение синтеза и уровня в крови может быть фактором хронического диарея желчной кислоты и при некоторых нарушениях обмена веществ.^[6][7]

Функции

Белок, кодируемый этим геном, является членом фактор роста фибробластов (FGF) семья. Члены семейства FGF обладают широкой митогенной активностью и активностью выживания клеток и участвуют во множестве биологических процессов, включая рост клеток эмбрионального развития, морфогенез, восстановление тканей, рост опухоли и инвазия. Этот фактор роста имеет высокое сродство, гепарин зависимый лиганд для FGFR4.^[8] Экспрессия этого гена была обнаружена только в тканях мозга плода, но не взрослого.^[9] Было показано, что синергетическое взаимодействие гомолога цыпленка и Wnt-8c необходимо для инициации развития внутреннего уха.^[5][10][11]

Ортологичный белок мыши FGF15, который на 50% идентичен аминокислотам и имеет аналогичные функции. Вместе их часто называют FGF15 / 19.^[6][7]

FGF19 играет важную роль в качестве гормона, вырабатываемого подвздошная кишка в ответ на желчная кислота абсорбция.^[7] Желчные кислоты связываются с рецептор фарнезоида X (FXR), стимулирующий транскрипцию FGF19. В гене FGF19 было идентифицировано несколько элементов ответа FXR / желчных кислот.^[12] Было показано, что транскрипты человеческого FGF19 стимулируются примерно в 300 раз физиологическими концентрациями желчных кислот, включая хенодезоксихолевая кислота, гликохенодезоксихолевая кислота и обетихолевая кислота в эксплантатах слизистой оболочки подвздошной кишки.^[13]

FGF19 регулирует новые синтез желчной кислоты, действуя через FGFR4 /Klotho -β рецепторные комплексы в печени для ингибирования CYP7A1.^{[14][15][16][17]}

FGF19 также имеет метаболические эффекты, влияя на метаболизм глюкозы и липидов при использовании в экспериментальных моделях мышей.^[18][19][20]

Когда FGF19 ингибировался специфическими антителами против FGF19 у обезьян, результатом была тяжелая диарея. Также были доказательства токсичности для печени. Было обнаружено увеличение синтеза желчных кислот, общих желчных кислот в сыворотке и кале и специфических переносчиков желчных кислот.^[21]

Клиническое значение

Пациенты с хроническая диарея из-за мальабсорбция желчных кислот было показано, что натощак снижается FGF19.^[22] Хирургическая резекция подвздошной кишки (как часто бывает при болезнь Крона ) уменьшит всасывание желчных кислот и устранит стимул для производства FGF19.

В первичная диарея желчных кислот абсорбция желчных кислот обычно нормальная, но дефектная продукция FGF19 может вызывать чрезмерный синтез желчных кислот, о чем свидетельствуют повышенные уровни 7α-гидрокси-4-холестен-3-он, и чрезмерная потеря каловых масс желчной кислоты, на что указывает снижение SeHCAT удержание.^[22][23] Это было подтверждено в проспективном исследовании пациентов с хронической диареей, в котором прогностическая ценность FGF19 в диагностике первичной диареи желчных кислот и реакции на секвестранты желчных кислот был продемонстрирован.^[24]

FGF19 также обнаруживается в печени пациентов с холестаз.^[25] Он может синтезироваться в желчном пузыре и выделяться с желчью.^[26] FGF19 экспрессируется примерно в половине гепатоцеллюлярные карциномы и был связан с большим размером, ранним рецидивом и плохим прогнозом.^[27]

Пациенты с метаболический синдром, неалкогольная жировая болезнь печени и резистентность к инсулину имеют пониженные уровни FGF19.^[28][29] FGF19 увеличивается до нормальных значений у пациентов с ожирением, перенесших желудочный обходной анастомоз по Ру и другие типы бариатрической хирургии.^[30][31]

использованная литература

1. ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000162344 - Ансамбль, Май 2017
2. GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000031073 - Ансамбль, Май 2017
3. "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
4. "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
5. «Ген Entrez: фактор роста фибробластов 19 FGF19».
6. Джонс С.А. (2012). «Физиология FGF15 / 19». Adv. Exp. Med. Биол. Успехи экспериментальной медицины и биологии. 728: 171–82. Дои:10.1007/978-1-4614-0887-1_11. ISBN  978-1-4614-0886-4. PMID  22396169.
7. Potthoff MJ, Kliewer SA, Mangelsdorf DJ (2012). «Факторы роста эндокринных фибробластов 15/19 и 21: от пиршества до голода». Genes Dev. 26 (4): 312–24. Дои:10.1101 / gad.184788.111. ЧВК  3289879. PMID  22302876.
8. Xie MH, Holcomb I, Deuel B, Dowd P, Huang A, Vagts A, Foster J, Liang J, Brush J, Gu Q, Hillan K, Goddard A, Gurney AL (1999). «FGF-19, новый фактор роста фибробластов с уникальной специфичностью к FGFR4». Цитокин. 11 (10): 729–35. Дои:10.1006 / cyto.1999.0485. PMID  10525310.
9. Нисимура Т., Уцуномия Ю., Хошикава М., Охучи Н., Ито Н. (1999). «Структура и экспрессия нового человеческого FGF, FGF-19, экспрессируемого в мозге плода». Биохим. Биофиз. Acta. 1444 (1): 148–51. Дои:10.1016 / S0167-4781 (98) 00255-3. PMID  9931477.
10. Ladher RK, Anakwe KU, Gurney AL, Schoenwolf GC, Francis-West PH (2000). «Выявление синергетических сигналов, запускающих развитие внутреннего уха». Наука. 290 (5498): 1965–7. Дои:10.1126 / наука.290.5498.1965. PMID  11110663.
11. Тамими Ю., Скари Дж. М., Footz T, Берри Ф. Б., Линк Б. А., Уолтер М. А. (2006). «FGF19 является мишенью для регуляции FOXC1 в клетках, происходящих из цилиарного тела». Гм. Мол. Genet. 15 (21): 3229–40. Дои:10,1093 / hmg / ddl400. PMID  17000708.
12. Мията М, Хата Т, Ямакава Х, Кагава Т, Йошинари К., Ямазоэ Y (2012). «Участие множества элементов в FXR-опосредованной активации транскрипции FGF19». J. Steroid Biochem. Мол. Биол. 132 (1–2): 41–7. Дои:10.1016 / j.jsbmb.2012.04.008. PMID  22561792. S2CID  25039514.
13. Чжан Дж. Х., Нолан Дж. Д., Кенни С. Л., Джонстон И. М., Дью Т., Диксон П. Х., Уильямсон С., Уолтерс Дж. Р. (2013). «Сильная стимуляция экспрессии фактора 19 роста фибробластов в подвздошной кишке человека желчными кислотами». Am. J. Physiol. Гастроинтест. Физиология печени. 304 (10): G940–8. Дои:10.1152 / ajpgi.00398.2012. ЧВК  3652069. PMID  23518683.
14. Холт Дж. А., Луо Дж., Биллин А. Н., Биси Дж., Макнил Ю. Ю., Козарский К. Ф., Донахи М., Ван Д. Ю., Мэнсфилд Т. А., Кливер С. А., Гудвин Б., Джонс С. А. (2003). «Определение нового зависимого от фактора роста сигнального каскада для подавления биосинтеза желчных кислот». Genes Dev. 17 (13): 1581–91. Дои:10.1101 / gad.1083503. ЧВК  196131. PMID  12815072.
15. Линь BC, Ван М., Блэкмор С., Деснойерс Л. Р. (2007). «Специфические для печени активности FGF19 требуют Klotho beta». J. Biol. Chem. 282 (37): 27277–84. Дои:10.1074 / jbc.M704244200. PMID  17627937.
16. Wu X, Ge H, Gupte J, Weiszmann J, Shimamoto G, Stevens J, Hawkins N, Lemon B, Shen W, Xu J, Veniant MM, Li YS, Lindberg R, Chen JL, Tian H, Li Y (2007) . «Требования к рецепторам для передачи сигналов фактора роста фибробластов-19». J. Biol. Chem. 282 (40): 29069–72. Дои:10.1074 / jbc.C700130200. PMID  17711860.
17. Goetz R, Beenken A, Ibrahimi OA, Kalinina J, Olsen SK, Eliseenkova AV, Xu C, Neubert TA, Zhang F, Linhardt RJ, Yu X, White KE, Inagaki T., Kliewer SA, Yamamoto M, Kurosu H, Ogawa Y , Куро-о М., Ланске Б., Раззак М.С., Мохаммади М. (2007). «Молекулярное понимание клото-зависимого, эндокринного механизма действия членов подсемейства 19 фактора роста фибробластов». Мол. Cell. Биол. 27 (9): 3417–28. Дои:10.1128 / MCB.02249-06. ЧВК  1899957. PMID  17339340.
18. Томлинсон Э, Фу Л., Джон Л., Халтгрен Б., Хуанг X, Ренц М., Стефан Дж. П., Цай С.П., Пауэлл-Брэкстон Л., Френч Д., Стюарт Т.А. (2002). «Трансгенные мыши, экспрессирующие фактор роста фибробластов человека-19, демонстрируют повышенную скорость метаболизма и снижение ожирения». Эндокринология. 143 (5): 1741–7. Дои:10.1210 / en.143.5.1741. PMID  11956156.
19. Fu L, Джон LM, Адамс SH, Yu XX, Tomlinson E, Renz M, Williams PM, Soriano R, Corpuz R, Moffat B, Vandlen R, Simmons L, Foster J, Stephan JP, Tsai SP, Stewart TA (2004) . «Фактор роста фибробластов 19 увеличивает скорость метаболизма и обращает вспять диетический и лептин-дефицитный диабет». Эндокринология. 145 (6): 2594–603. Дои:10.1210 / en.2003-1671. PMID  14976145.
20. Кир С., Беддов С.А., Самуэль В.Т., Миллер П., Превис С.Ф., Суино-Пауэлл К., Сюй Х.Э., Шульман Г.И., Кливер С.А., Мангельсдорф Д.Д. (2011). «FGF19 как постпрандиальный, инсулино-независимый активатор печеночного белка и синтеза гликогена». Наука. 331 (6024): 1621–4. Дои:10.1126 / science.1198363. ЧВК  3076083. PMID  21436455.
21. Пай Р., Френч Д., Ма Н., Хотцель К., Плизе Е., Салфати Л., Сетчелл К. Д., Уэр Дж., Лорио В., Шутт Л., Хартли Д., Дамбах Д. (2012). «Антитело-опосредованное ингибирование фактора роста фибробластов 19 приводит к увеличению синтеза желчных кислот и мальабсорбции желчных кислот в подвздошной кишке у яванских макак». Toxicol. Наука. 126 (2): 446–456. Дои:10.1093 / toxsci / kfs011. PMID  22268002.
22. Уолтерс Дж. Р., Таслим А. М., Омер О. С., Брайдон В. Г., Дью Т., Ле Ру С. В. (2009). «Новый механизм диареи желчных кислот: подавление биосинтеза желчных кислот с нарушением обратной связи». Clin. Гастроэнтерол. Гепатол. 7 (11): 1189–94. Дои:10.1016 / j.cgh.2009.04.024. PMID  19426836.
23. Hofmann AF, Mangelsdorf DJ, Kliewer SA (2009). «Хроническая диарея из-за чрезмерного синтеза желчной кислоты и не нарушенного подвздошного транспорта: новый синдром дефектного высвобождения фактора роста фибробластов 19». Clin. Гастроэнтерол. Гепатол. 7 (11): 1151–4. Дои:10.1016 / j.cgh.2009.07.026. ЧВК  2850200. PMID  19665580.
24. Паттни С.С., Брайдон В.Г., Дью Т., Джонстон И.М., Нолан Д.Д., Сринивас М., Басумани П., Бардхан К.Д., Уолтерс Дж.Р. (2013). «Фактор роста фибробластов 19 у пациентов с диареей желчных кислот: проспективное сравнение анализа сыворотки FGF19 и удержания SeHCAT». Алимент. Pharmacol. Ther. 38 (8): 967–76. Дои:10.1111 / apt.12466. PMID  23981126. S2CID  6386339.
25. Schaap FG, van der Gaag NA, Gouma DJ, Jansen PL (2009). «Высокая экспрессия фактора роста 19 фибробластов, гомеостатического гормона желчных солей в печени пациентов с внепеченочным холестазом». Гепатология. 49 (4): 1228–35. Дои:10.1002 / hep.22771. PMID  19185005. S2CID  5306097.
26. Zweers SJ, Booij KA, Komuta M, Roskams T, Gouma DJ, Jansen PL, Schaap FG (2012). «Желчный пузырь человека секретирует фактор роста фибробластов 19 в желчь: к определению роли фактора роста фибробластов 19 в энтеробилиарном тракте». Гепатология. 55 (2): 575–83. Дои:10.1002 / hep.24702. PMID  21953282. S2CID  25030572.
27. Хён Дж, Ан С., Ли ДжДж, Сон Д.Х., Пак СК (2013). «Экспрессия фактора 19 роста фибробластов связана с рецидивом и плохим прогнозом гепатоцеллюлярной карциномы». Копать землю. Дис. Наука. 58 (7): 1916–22. Дои:10.1007 / s10620-013-2609-х. PMID  23456506. S2CID  11804579.
28. Стейскал Д., Карписек М., Ханулова З., Стейскал П. (2008). «Фактор роста фибробластов-19: разработка, аналитическая характеристика и клиническая оценка нового теста ELISA». Сканд. J. Clin. Лаборатория. Вкладывать деньги. 68 (6): 501–7. Дои:10.1080/00365510701854967. PMID  18609104. S2CID  80519.
29. Шрейдер Т.С., Марсман Х.А., Леничек М., ван Вервен-младший, Недервен А.Дж., Янсен П.Л., Шаап Ф.Г. (2010). «Печеночный ответ на FGF19 нарушен у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени и инсулинорезистентностью». Am. J. Physiol. Гастроинтест. Физиология печени. 298 (3): G440–5. Дои:10.1152 / ajpgi.00322.2009. PMID  20093562.
30. Pournaras DJ, Glicksman C, Vincent RP, Kuganolipava S, Alaghband-Zadeh J, Mahon D, Bekker JH, Ghatei MA, Bloom SR, Walters JR, Welbourn R, le Roux CW (2012). «Роль желчи после желудочного обходного анастомоза по Ру в снижении веса и улучшении гликемического контроля». Эндокринология. 153 (8): 3613–9. Дои:10.1210 / en.2011-2145. ЧВК  3404349. PMID  22673227.
31. Райан, премьер-министр; Хейворд, штат Невада; Слесс, RT; Гарвуд, П; Рахмани, Дж. (23 апреля 2020 г.). «Влияние бариатрической хирургии на циркулирующий FGF-19: систематический обзор и метаанализ». Обзоры ожирения. 21 (8): e13038. Дои:10.1111 / obr.13038. PMID  32329176. S2CID  216110704.

дальнейшее чтение

• Николь К., Гийе С., Томлинсон Э, Хиллан К., Райт Б., Франц Г.Д., Фам Т.А., Диллард-Телм Л., Цай С.П., Стефан Дж. П., Стинсон Дж., Стюарт Т., Французский DM (2002). «Мышиная модель гепатоцеллюлярной карциномы: эктопическая экспрессия фактора роста фибробластов 19 в скелетных мышцах трансгенных мышей». Am. Дж. Патол. 160 (6): 2295–307. Дои:10.1016 / S0002-9440 (10) 61177-7. ЧВК  1850847. PMID  12057932.
• Като М, Като М (2003). «Эволюционное сохранение локуса CCND1-ORAOV1-FGF19-FGF4 от рыбок данио к человеку». Int. J. Mol. Med. 12 (1): 45–50. Дои:10.3892 / ijmm.12.1.45. PMID  12792807.
• Хармер Н.Дж., Пеллегрини Л., Чиргадзе Д., Фернандес-Ресио Дж., Бланделл Т.Л. (2004). «Кристаллическая структура фактора роста фибробластов (FGF) 19 раскрывает новые особенности семейства FGF и предлагает структурную основу для его необычного сродства к рецепторам» (PDF). Биохимия. 43 (3): 629–40. Дои:10.1021 / bi035320k. PMID  14730967.