Лапатиниб - Lapatinib - Wikipedia

Не путать с апатиниб.
Лапатиниб
Lapatinib.svg
Клинические данные
Торговые наименованияTykerb, Tyverb
AHFS /Drugs.comМонография
MedlinePlusa607055
Данные лицензии
Беременность
категория
  • AU: C
  • нас: N (еще не классифицировано)
Маршруты
администрация		Устно (таблетки )
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • AU: S4 (Только по рецепту)
  • CA: ℞-только
  • Великобритания: ПОМ (Только по рецепту)
  • нас: ℞-только
  • В общем: ℞ (только по рецепту)
Фармакокинетический данные
БиодоступностьПеременная, увеличивается с едой
Связывание с белками>99%
МетаболизмПечень, по большей части CYP3A -опосредованный (второстепенный 2C19 и 2C8 участие)
Устранение период полураспада24 часа (повторный прием), 14,2 часа (разовая доза)
ЭкскрецияПо большей части Кал
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Лиганд PDB
Панель управления CompTox (EPA)
Химические и физические данные
ФормулаC29ЧАС26ClFN4О4S
Молярная масса581.06 г · моль−1
3D модель (JSmol )
 ☒NпроверитьY (что это?)  (проверять)

Лапатиниб (ГОСТИНИЦА ), используемый в виде лапатиниб дитозилат (USAN ) (торговые наименования Tykerb и Тиверб) является орально активным препарат, средство, медикамент за рак молочной железы и другие солидные опухоли.[1] Это двойная ингибитор тирозинкиназы что прерывает HER2 / neu и рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) пути.[2] Он используется в комбинированная терапия для HER2-положительного рака груди. Он используется для лечения пациентов с запущенными или метастатический рак груди опухоли которых сверхэкспрессируют HER2 (ErbB2).[3]

Положение дел

13 марта 2007 г. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило лапатиниб в комбинированная терапия для пациентов с раком груди, уже использующих капецитабин (Кселода).[2][3] В январе 2010 года Tykerb получил ускоренное утверждение для лечения женщин в постменопаузе с метастатическим раком молочной железы, положительным по рецепторам гормонов, который сверхэкспрессирует рецептор HER2 и которым показана гормональная терапия (в сочетании с летрозол ).[3]

Фармацевтическая компания GlaxoSmithKline (GSK) продает препарат под собственными названиями Tykerb (в основном в США) и Tyverb (в основном в Европе и России).[4] В настоящее время препарат разрешен к продаже и клиническому применению в США.[2][4] Австралия,[2] Бахрейн,[2] Кувейт,[2] Венесуэла,[2] Бразилия,[5] Новая Зеландия,[5] Южная Корея,[5] Швейцария,[4] Япония, Иордания, Европейский Союз, Ливан, Индия и Пакистан.[4]

2 августа 2013 года Апелляционный совет по интеллектуальной собственности Индии отозвал патент на Tykerb Glaxo, сославшись на его производный статус, но в то же время оставил в силе оригинальный патент, выданный лапатинибу.[6]

Лекарственное средство дитозилат лапатиниба классифицируется как S / NM (синтетическое соединение, демонстрирующее конкурентное ингибирование природного продукта), который является субстратом природного происхождения или вдыхаемого субстрата. [7]

Способ действия

Биохимия

Лапатиниб подавляет то тирозинкиназа деятельность, связанная с двумя онкогены, EGFR (рецептор эпидермального фактора роста) и HER2 / neu (человеческий EGFR типа 2).[8] Избыточная экспрессия HER2 / neu может быть причиной определенных типов рака молочной железы высокого риска у женщин.[2]

Нравиться сорафениб лапатиниб - это ингибитор протеинкиназы показано, что уменьшает количество опухолей груди раковые стволовые клетки.[9]

Лапатиниб подавляет сигнальные процессы рецептора, связываясь с АТФ-связывающим карманом белка EGFR / HER2. киназа домен, предотвращая самофосфорилирование и последующая активация сигнального механизма (см. Рецепторная тирозинкиназа # Передача сигнала ).[10]

Клиническое применение

Рак молочной железы

Лапатиниб используется для лечения рака молочной железы у женщин, ранее не получавших лечения, пациентов с раком молочной железы ER + / EGFR + / HER2 + и у пациентов с HER2-положительным распространенным раком молочной железы, который прогрессировал после предыдущего лечения другими химиотерапевтическими средствами, такими как антрациклин, таксан -производные препараты, или трастузумаб (Герцептин).

Проведенное в 2006 г. при поддержке GSK рандомизированное клиническое исследование рака груди у женщин, ранее получавшего эти препараты (антрациклин, таксан и трастузумаб), продемонстрировало, что введение лапатиниба в сочетании с капецитабин замедлило время дальнейшего роста рака по сравнению со схемами, в которых используется только капецитабин. В исследовании также сообщается, что риск прогрессирования заболевания снизился на 51%, и что комбинированная терапия не была связана с увеличением токсических побочных эффектов.[11] Результатом этого исследования стал несколько сложный и довольно специфический исходный индикация для лапатиниба - использовать только в сочетание с капецитабином при HER2-положительном раке молочной железы у женщин, у которых рак прогрессировал после предыдущей химиотерапии антрациклином, таксанами и трастузумабом.

Ранние клинические испытания показали, что прерывистый лапатиниб в высоких дозах может иметь лучшую эффективность с управляемой токсичностью при лечении HER2 сверхэкспрессия рака груди.[12]

Побочные эффекты

Как и многие ингибиторы низкомолекулярной тирозинкиназы, лапатиниб считается хорошо переносимым. Самый распространенный побочные эффекты сообщается понос, усталость, тошнота и высыпания.[2][13] Следует отметить, что сыпь, связанная с лапатинибом, улучшает исход.[14] В клинических исследованиях сообщалось о повышенных ферментах печени. Удлинение интервала QT наблюдалось при использовании дитозилата лапатиниба, но нет сообщений о torsades de pointes. С осторожностью рекомендуется применять пациентам с гипокалиемией, гипомагниемией, врожденным синдромом удлиненного интервала QT или при одновременном применении лекарств, вызывающих удлинение интервала QT. В комбинации с капецитабин, обратимо уменьшенное левое желудочковый функции общие (2%).[15]

Текущие исследования рака желудка

Исследование фазы III, предназначенное для оценки лапатиниба в сочетании с химиотерапией при распространенном HER2-положительном раке желудка в 2013 году, не смогло достичь основной конечной точки повышения общей выживаемости (ОВ) по сравнению с одной химиотерапией. Исследование не обнаружило новых сигналов безопасности, в то время как медиана ОС для пациентов в группе лапатиниба и химиотерапии составила 12,2 месяца против 10,5 месяцев для пациентов, получавших плацебо и химиотерапию. Вторичными конечными точками рандомизированного двойного слепого исследования были выживаемость без прогрессирования (ВБП), частота ответа и продолжительность ответа. Медиана ВБП составляла 6 месяцев, частота ответа - 53%, а продолжительность ответа - 7,3 месяца в группе исследуемой комбинированной химиотерапии по сравнению со средней ВБП 5,4 месяца, частотой ответа 39% и продолжительностью ответа 5,6 месяца для пациентов, получавших только химиотерапию. группа. Диарея, рвота, анемия, обезвоживание и тошнота были серьезными нежелательными явлениями (SAE), о которых сообщалось более чем у 2% пациентов в группе исследуемой комбинированной химиотерапии, в то время как рвота была наиболее частым SAE, отмеченным в группе химиотерапии.[16]

Рекомендации

  1. ^ Беррис HA (2004). «Двойное ингибирование киназ при лечении рака груди: начальный опыт применения лапатиниба, ингибитора EGFR / ErbB-2». Онколог. 9 Дополнение 3: 10–5. Дои:10.1634 / теонколог.9-suppl_3-10. PMID  15163842.
  2. ^ а б c d е ж грамм час я Хига GM, Абрахам Дж. (Сентябрь 2007 г.). «Лапатиниб в лечении рака груди» (требуется авторизация). Экспертный обзор противоопухолевой терапии. 7 (9): 1183–92. Дои:10.1586/14737140.7.9.1183. PMID  17892419. S2CID  36837880.
  3. ^ а б c Паздур, Ричард (14 января 2011 г.). «Одобрение FDA для лапатиниба дитозилата». Женское здоровье (Лондон, Англ.). Cancer.gov. 6 (2): 173. Дои:10.2217 / Whe.10.11. PMID  20187722.
  4. ^ а б c d «GlaxoSmithKline получает регистрационное удостоверение в ЕС на Tyverb (лапатиниб), первую пероральную таргетную терапию для ErbB2-положительного рака груди» (Пресс-релиз). GlaxoSmithKline. 2008-06-12. Архивировано из оригинал на 2008-06-15. Получено 2008-06-21.
  5. ^ а б c «GlaxoSmithKline сообщает о новых положительных данных о Tykerb (лапатинибе) на ежегодном собрании Американского общества клинической онкологии (ASCO) в 2007 году» (Пресс-релиз). Медицинские новости сегодня. 4 июня 2007 г. Проверено 2 декабря 2008 года.
  6. ^ Кулкарни, Каустубх (2 августа 2013 г.). «Индия аннулирует патент GSK на лекарство от рака в результате последнего удара Big Pharma». Рейтер. Мумбаи, Индия. Получено 2 августа 2013.
  7. ^ (Гордон М. Крэгг, Пол Г. Гротхаус и Дэвид Дж. Ньюман, Влияние натуральных продуктов на разработку новых противораковых агентов, Chem. Rev. 2009, 109, 3012–3043)
  8. ^ Вуд ER, Truesdale AT, McDonald OB, Yuan D, Hassell A, Dickerson SH, Ellis B, Pennisi C и др. (2004). «Уникальная структура рецептора эпидермального фактора роста, связанного с GW572016 (лапатиниб): взаимосвязь между конформацией белка, выходом ингибитора и активностью рецептора в опухолевых клетках». Исследования рака. 64 (18): 6652–9. Дои:10.1158 / 0008-5472.CAN-04-1168. PMID  15374980.
  9. ^ Анхель Родригес (апрель 2008 г.). Новый тип лекарств значительно уменьшает количество первичных опухолей рака груди всего за шесть недель; исследования приводят к новой цели в лечении рака - раковой стволовой клетке.. Архивировано из оригинал на 2008-11-26.
  10. ^ Нельсон MH, Долдер CR (февраль 2006 г.). «Лапатиниб: новый двойной ингибитор тирозинкиназы с активностью в отношении солидных опухолей». Энн Фармакотер. 40 (2): 261–9. Дои:10.1345 / aph.1G387. PMID  16418322. S2CID  21622641.
  11. ^ Гейер К.Э., Форстер Дж., Линдквист Д. и др. (Декабрь 2006 г.). «Лапатиниб плюс капецитабин для лечения HER2-положительного рака молочной железы». N. Engl. J. Med. 355 (26): 2733–43. Дои:10.1056 / NEJMoa064320. PMID  17192538.
  12. ^ Чиен А.Дж., Мюнстер П.Н., Мелиско М.Э., Руго Х.С., Парк Дж.В., Гога А., Ауэрбак Г., Ханафшар Э, Ордовас К., Кох К., Моассер М.М. (май 2014 г.). «Фаза I исследования повышения дозы 5-дневной периодической пероральной терапии лапатинибом у пациентов с раком груди со сверхэкспрессией рецептора 2 эпидермального фактора роста человека». Журнал клинической онкологии. 32 (14): 1472–79. Дои:10.1200 / JCO.2013.52.1161. ЧВК  4017711. PMID  24711549.
  13. ^ Burris HA, Hurwitz HI, Dees EC и др. (Август 2005 г.). «Фаза I исследование безопасности, фармакокинетики и клинической активности лапатиниба (GW572016), обратимого двойного ингибитора тирозинкиназ рецептора эпидермального фактора роста, у пациентов с метастатическими карциномами, подвергавшихся тщательному лечению». J. Clin. Онкол. 23 (23): 5305–13. Дои:10.1200 / JCO.2005.16.584. PMID  15955900.
  14. ^ Sonnenblick A et al. Связанная с лапатинибом сыпь и исход рака молочной железы в рандомизированном исследовании фазы III ALTTO, J. Natl Cancer Inst. 2016 Апрель
  15. ^ Информация о лекарствах от рака NCI. Одобрение FDA для лапатиниба дитозилата (Tykerb®). Проверено 27 января 2014 года.
  16. ^ «Исследование рака желудка фазы III Tykerb / Tyverb не соответствует первичной конечной точке» В архиве 2015-01-10 на Wayback Machine

внешняя ссылка