Нинтеданиб - Nintedanib

Нинтеданиб
Нинтеданиб
Нинтеданиб
Клинические данные
Торговые наименованияВаргатеф, Офев
Другие именаBIBF 1120
AHFS /Drugs.comМонография
MedlinePlusa615009
Данные лицензии
Беременность
категория
  • AU: D[1]
  • нас: N (еще не классифицировано)[1]
Маршруты
администрация		Устно
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • AU: S4 (Только по рецепту)
  • нас: ℞-только
  • Европа: Только прием
  • В общем: ℞ (только по рецепту)
Фармакокинетический данные
Биодоступность4.7%
Связывание с белками97.8%
МетаболизмЭстеразы, глюкуронизация
Устранение период полураспада10–15 часов
Экскреция93% через кал
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Лиганд PDB
ECHA InfoCard100.237.441 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC31ЧАС33N5О4
Молярная масса539.636 г · моль−1
3D модель (JSmol )
 ☒NпроверитьY (что это?)  (проверять)

Нинтеданиб, продается под торговыми марками Офев и Варгатеф, это пероральный препарат, используемый для лечения идиопатический фиброз легких и вместе с другими лекарствами от некоторых типов немелкоклеточный рак легкого.[2]

В марте 2020 года он был одобрен для использования в США для лечения хронических фиброзных (рубцовых) интерстициальных заболеваний легких (ILD) с прогрессирующим фенотипом (признаком).[3] Это первое лечение этой группы фиброзных заболеваний легких, которые со временем ухудшаются, и одобренное США. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA).[3]

Общие побочные эффекты включают боль в животе, рвоту и диарею.[4] Это небольшая молекула ингибитор тирозинкиназы, таргетинг рецептор фактора роста эндотелия сосудов, рецептор фактора роста фибробластов и рецептор фактора роста тромбоцитов.[требуется медицинская цитата ]

Офев был разработан Boehringer Ingelheim. Он получил США Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) одобрение использования для лечения идиопатического фиброза легких в 2014 году - одного из двух препаратов, доступных для лечения IPF, - и многочисленные исследования с тех пор продемонстрировали его эффективность в замедлении прогрессирующего терминального заболевания легких.[5]

Медицинское использование

Идиопатический фиброз легких

Нинтеданиб используется для лечения идиопатический фиброз легких.[6] Было показано, что замедляет снижение форсированная жизненная емкость,[7][8] и это также улучшает людей качество жизни.[9] Нинтеданиб не улучшает выживаемость у людей с ИЛФ.[10] Он препятствует таким процессам, как пролиферация, дифференциация фибробластов и формирование внеклеточного матрикса.[11] В Национальный институт здравоохранения и передового опыта (NICE) рекомендует нинтеданиб в случаях IPF, когда FVC составляет 50-80% от прогнозируемого. NICE рекомендует прекратить терапию, если ФЖЕЛ человека уменьшается на 10% или более за 12-месячный период, что указывает на прогрессирование заболевания, несмотря на лечение.[12]

Рак легких

Он также используется в сочетании с доцетаксел как лечение второй линии для взрослых пациентов с местнораспространенными, метастатический, или местно рецидивирующий немелкоклеточный рак легкого аденокарцинома гистология.[13] Неясно, как эта комбинация сравнивается с другими препаратами второго ряда, поскольку по состоянию на 2014 г. сравнения не проводились.[13]

Противопоказания

Нинтеданиб противопоказан пациентам с известной гиперчувствительностью к нинтеданибу, арахису или сою.[14] Нинтеданиб не тестировался у пациентов с умеренным и тяжелым нарушением функции печени. Учитывая, что препарат метаболизируется в печени, для таких пациентов он может быть небезопасным.[15] Нинтеданиб можно применять в гериатрической популяции без изменения дозы. Он не изучался в педиатрической популяции и, следовательно, не может назначаться пациентам моложе 18 лет. Также противопоказан при беременности.[14]

Побочные эффекты

Общие побочные эффекты, отмеченные при приеме нинтеданиба, включают: анорексия, тошнота, рвота, диарея, боли в животе, перфорация желудочно-кишечного тракта, потеря веса, артериальная тромбоэмболия (включая инфаркт миокарда ), кровотечение, гипотиреоз, повышенные ферменты печени, и Головная боль. Побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта уменьшаются при одновременном применении нинтеданиба с пищей.[12]

Побочные эффекты, наблюдаемые при приеме нинтеданиба, усиливались при приеме более высокой дозы. По этой причине в последующих испытаниях использовалась столь же клинически эффективная более низкая доза.[16][17][18][19][20][21][22][23][24]

Фармакология

Механизм действия

Нинтеданиб конкурентно тормозит обе нерецепторные тирозинкиназы (нРТК) и рецепторные тирозинкиназы (РТК). NRTK-мишени нинтеданиба включают: Lck, Лин, и Src. RTK-мишени нинтеданиба включают: рецептор фактора роста тромбоцитов (PDGFR) α и β; рецептор фактора роста фибробластов (FGFR) 1, 2 и 3; рецептор фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR) 1, 2 и 3; и FLT3. Его использование в IPF основано на его ингибировании PDGFR, FGFR и VEGFR, которые увеличивают пролиферацию, миграцию и трансформацию фибробластов.[12]

Фармакокинетика

BIBF 1202, основной метаболит нинтеданиба

Лишь небольшой процент нинтеданиба, принимаемого перорально, всасывается в кишечнике, частично из-за транспортные белки (например, P-гликопротеин) перемещает вещество обратно в просвет. В сочетании с высоким эффект первого прохода, это приводит к устному биодоступность около 4,7% с таблеткой 100 мг.[25][14][15] Пик концентрации препарата в плазме крови достигается через 2-4 часа после приема внутрь в форме мягкой желатиновой капсулы.[14]

Нинтеданиб в основном инактивируется эстеразы которые расщепляют метиловый эфир, что приводит к свободному карбоновая кислота форма, которая затем глюкуронидированный по уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазы и выводится в основном через желчь и кал. Нет актуальных цитохром P450 опосредованный метаболизм не наблюдается.[15]

Взаимодействия

Нинтеданиб - субстрат переносчика Р-гликопротеин который перемещает поглощенное вещество обратно в кишечник. просвет. Ингибитор Р-гликопротеина кетоконазол известно, что повышает уровень нинтеданиба в плазме крови в 1,8 раза; другие ингибиторы, такие как эритромицин или же циклоспорин ожидается, что они будут иметь аналогичный эффект. С другой стороны, индуктор P-гликопротеина рифампицин вдвое снижает уровень нинтеданиба в плазме; другие индукторы, такие как карбамазепин, фенитоин или же Зверобой возможно также более низкие уровни в плазме.[15]

Химия

Этансульфоновая кислота

Препарат используется в виде его соли с этансульфоновая кислота. Эта соль, эсилат нинтеданиба, представляет собой желтое кристаллическое твердое вещество, которое плавится при температуре от 244 ° C (471 ° F) до 251 ° C (484 ° F). Он имеет плохую растворимость в воде и несколько лучшую растворимость в диметилсульфоксид при 25 г / л.[26]

История

Идиопатический фиброз легких

Нинтеданиб был одобрен для лечения идиопатического легочного фиброза 15 октября 2014 г. в США. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA),[27] и получил положительное заключение от Европейское агентство по лекарствам 20 ноября 2014 г., одобрено в Европейском Союзе в январе 2015 г.[28][29] Он также одобрен в Канаде, Японии, Швейцарии и других странах.[30][неудачная проверка ]

В двух повторных рандомизированных клинических испытаниях оценивалась эффективность и безопасность нинтеданиба для лечения идиопатического фиброза легких.[31] Первичной конечной точкой исследования было влияние на функцию легких, измеренное по форсированной жизненной емкости легких. В общей сложности 1066 пациентов получали либо 150 мг нинтеданиба, либо плацебо и обследовались через 52 недели. По окончании периода наблюдения нинтеданиб уменьшал снижение форсированной жизненной емкости легких.[31] В исследовании диарея была наиболее частым нежелательным явлением и была выше в группе нинтеданиба по сравнению с группой плацебо.[31]

FDA присвоило нинтеданибу статус орфанного препарата в США для лечения идиопатического фиброза легких с июня 2011 года до 15 октября 2021 года.[32]

Рак легких

Нинтеданиб был одобрен для комбинированной терапии немелкоклеточного рака легкого в Европейском Союзе в 2014 г.[15][33] и одобрен для этого показания в других частях мира.[30]

FDA присвоило нинтеданибу статус орфанного препарата в США для лечения системного склероза (включая связанное с ним интерстициальное заболевание легких) с июля 2016 года до 6 сентября 2019 года.[34]

Другие интерстициальные заболевания легких

Препарат получил статус приоритетного обзора от FDA до того, как он был одобрен в США 6 сентября 2019 года, чтобы замедлить скорость снижения легочной функции у пациентов с системным склерозом. интерстициальное заболевание легких (SSc-ILD).[35][36] Это первое одобренное FDA лекарство от этого редкого заболевания легких.[35] Эффективность нинтеданиба для лечения СС-ВЗЛ изучалась в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 576 пациентов в возрасте от 20 до 79 лет с этим заболеванием.[35] Субъекты получали лечение в течение 52 недель, некоторые - до 100 недель.[35] Первичный тест на эффективность измерял форсированную жизненную емкость легких, или FVC, которая является мерой функции легких, определяемой как количество воздуха, которое может быть принудительно выдохнуто из легких после максимально возможного глубокого вдоха.[35] У тех, кто принимал нинтеданиб, снижение функции легких было меньше по сравнению с теми, кто принимал плацебо.[35] Общий профиль безопасности, наблюдаемый в группе лечения нинтеданибом, соответствовал известному профилю безопасности терапии.[35] Наиболее частым серьезным нежелательным явлением, зарегистрированным у субъектов, получавших нинтеданиб, была пневмония (2,8% нинтеданиба против 0,3% плацебо).[35] Побочные реакции, приводящие к необратимому снижению дозы, были зарегистрированы у 34% субъектов, получавших нинтеданиб, по сравнению с 4% субъектов, получавших плацебо.[35] Диарея была наиболее частой побочной реакцией, которая приводила к постоянному снижению дозы у пациентов, получавших нинтеданиб.[35]

Безопасность и эффективность нинтеданиба для лечения хронических фиброзных интерстициальных заболеваний легких с прогрессирующим фенотипом у взрослых оценивалась в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 663 взрослых.[3] Средний возраст испытуемых составлял 66 лет, причем мужчин было больше (54%), чем женщин.[3] Первичным тестом на эффективность была форсированная жизненная емкость легких, которая является мерой функции легких.[3] Он определяется как количество воздуха, которое можно принудительно выдохнуть из легких после максимально глубокого вдоха.[3] В течение 52-недельного периода испытуемые получали либо 150 миллиграммов нинтеданиба два раза в день, либо плацебо.[3] Через 52 недели у людей, получавших нинтеданиб, снижение функции легких было меньше, чем у людей, получавших плацебо.[3]

Соединенные штаты Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) присвоило нинтеданибу статус приоритетного обзора и назначение новой терапии.[3] FDA предоставило разрешение на использование Офев компании Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.[3]

Общество и культура

Берингер использует торговую марку Ofev для маркетинга нинтеданиба от идиопатического фиброза легких и Vargatef для маркетинга лекарства от рака легких.[37]

Исследование

Нинтеданиб проходит испытания[когда? ] в нескольких фазах I – III клинических испытаний рака. Ингибиторы ангиогенеза, такие как нинтеданиб, могут быть эффективны в ряде типов солидных опухолей, включая рак легких, яичников, метастатический рак кишечника, печени и мозга.[требуется медицинская цитата ]

Текущий[когда? ] Исследования фазы II изучают влияние нинтеданиба на пациентов с раком мочевого пузыря, метастатическим раком кишечника, раком печени и опухолью головного мозга. мультиформная глиобластома.[38]

Испытания фазы III исследуют[когда? ] использование нинтеданиба в сочетании с карбоплатином и паклитакселом в качестве терапии первой линии для пациентов с рак яичников.[39]

Рекомендации

  1. ^ а б «Нинтеданиб (офев) во время беременности». Drugs.com. 16 сентября 2019 г.. Получено 9 марта 2020.
  2. ^ «Варгатеф ЕПАР». Европейское агентство по лекарствам (EMA). 20 января 2020 г.. Получено 9 марта 2020.
  3. ^ а б c d е ж грамм час я j «FDA одобряет первое лечение группы прогрессирующих интерстициальных заболеваний легких». НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) (Пресс-релиз). 9 марта 2020 г.. Получено 9 марта 2020. Эта статья включает текст из этого источника, который находится в всеобщее достояние.
  4. ^ «Побочные эффекты нинтеданиба». Получено 24 октября 2015.
  5. ^ «Нинтеданиб».
  6. ^ «Нинтеданиб». наркотики.com. Получено 12 февраля 2015.
  7. ^ Ахлувалия Н., Ши Б.С., Тагер А.М. (октябрь 2014 г.). «Новые терапевтические цели при идиопатическом фиброзе легких. Стремление обуздать неконтролируемую реакцию заживления ран». Американский журнал респираторной медицины и реанимации. 190 (8): 867–78. Дои:10.1164 / rccm.201403-0509pp. ЧВК  4299574. PMID  25090037.
  8. ^ Mazzei ME, Richeldi L, Collard HR (июнь 2015 г.). «Нинтеданиб в лечении идиопатического фиброза легких». Терапевтические достижения в лечении респираторных заболеваний. 9 (3): 121–9. Дои:10.1177/1753465815579365. PMID  25862013.
  9. ^ Димитроулис И.А. (сентябрь 2014 г.). «Нинтеданиб: новый терапевтический подход к лечению идиопатического фиброза легких». Респираторная помощь. 59 (9): 1450–5. Дои:10.4187 / respcare.03023. PMID  24782550.
  10. ^ Брантон Л., Кноллман Б., Хилал-Дандан Р. (26 октября 2017 г.). Гудман и Гилман «Фармакологические основы терапии», 13-е издание. McGraw Hill Professional. ISBN  9781259584749.
  11. ^ Воллин, Лутц; Векс, Ева; Пауч, Александр; Шнапп, Гизела; Хостеттлер, Катрин Э .; Стоуассер, Сюзанна; Колб, Мартин (5 марта 2015 г.). «Механизм действия нинтеданиба при лечении идиопатического фиброза легких». Европейский респираторный журнал. 45 (5): 1434–1445. Дои:10.1183/09031936.00174914. ISSN  0903-1936. ЧВК  4416110. PMID  25745043.
  12. ^ а б c «Нинтеданиб для лечения идиопатического фиброза легких» (PDF). Национальный институт здравоохранения и передового опыта (ОТЛИЧНО). 27 января 2016 г. TA379. Получено 7 августа 2019. Сложить резюме.
  13. ^ а б Попат С., Меллемгаард А., Фарбах К., Мартин А., Риццо М., Кайзер Р. и др. (5 декабря 2014 г.). «Нинтеданиб плюс доцетаксел в качестве терапии второй линии у пациентов с немелкоклеточным раком легкого: сетевой метаанализ». Будущая онкология. 11 (3): 409–20. Дои:10.2217 / fon.14.290. PMID  25478720.
  14. ^ а б c d «Продуктовая монография» (PDF). 10 октября 2018 г.. Получено 16 октября 2018.
  15. ^ а б c d е Хаберфельд Х (ред.). Кодекс Австрии (на немецком языке) (изд. 2014/2015). Вена: Österreichischer Apothekerverlag.
  16. ^ Хильберг Ф., Тонч-Грунт У., Колбацки Ф., Хекель А, Лотц Р., Ван Меель Дж. К., Рот Дж. Дж. (2004). «BIBF1120 - новый низкомолекулярный тройной ингибитор ангиокиназы: профилирование как клинический кандидат для лечения рака». Европейский журнал противораковых добавок. 2 (50): 50. Дои:10.1016 / S1359-6349 (04) 80166-6.
  17. ^ Hilberg F, Roth GJ, Krssak M, Kautschitsch S, Sommergruber W., Tontsch-Grunt U, et al. (Июнь 2008 г.). «BIBF 1120: тройной ингибитор ангиокиназы с длительной блокадой рецепторов и хорошей противоопухолевой эффективностью». Исследования рака. 68 (12): 4774–82. Дои:10.1158 / 0008-5472.CAN-07-6307. PMID  18559524.
  18. ^ Рек М., Кайзер Р., Эшбах С., Стефаник М., Лав Дж., Гатземайер Ю. и др. (Июнь 2011 г.). «Двойное слепое исследование фазы II по изучению эффективности и безопасности двух доз тройного ингибитора ангиокиназы BIBF 1120 у пациентов с рецидивирующим распространенным немелкоклеточным раком легкого». Анналы онкологии. 22 (6): 1374–81. Дои:10.1093 / annonc / mdq618. PMID  21212157.
  19. ^ Окамото И., Канеда Х., Сато Т., Окамото В., Миядзаки М., Моринага Р. и др. (Октябрь 2010 г.). «Фаза I исследование безопасности, фармакокинетики и биомаркеров BIBF 1120, перорального ингибитора тройной тирозинкиназы у пациентов с развитыми солидными опухолями». Молекулярная терапия рака. 9 (10): 2825–33. Дои:10.1158 / 1535-7163.MCT-10-0379. PMID  20688946.
  20. ^ Мросс К., Стефаник М., Гмелинг Д., Фрост А., Баас Ф, Унгер С. и др. (Январь 2010 г.). «Фаза I исследования ингибитора ангиогенеза BIBF 1120 у пациентов с запущенными солидными опухолями». Клинические исследования рака. 16 (1): 311–9. Дои:10.1158 / 1078-0432.CCR-09-0694. PMID  20028771.
  21. ^ Ледерманн Я.А. (2009). «Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование фазы II с использованием поддерживающей терапии для оценки нацеленного на сосуды агента BIBF 1120 после лечения рецидивирующего рака яичников (РЯ)». Журнал клинической онкологии. 27 (15с): (доп., Абстр. 5501). Дои:10.1200 / jco.2009.27.15_suppl.5501.
  22. ^ Kropff M, Kienast J, Bisping G, Berdel WE, Gaschler-Markefski B, Stopfer P и др. (Октябрь 2009 г.). «Открытое исследование увеличения дозы BIBF 1120 у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой». Противораковые исследования. 29 (10): 4233–8. PMID  19846979.
  23. ^ Эллис П.М., Кайзер Р., Чжао Ю., Стопфер П., Дьерфи С., Ханна Н. (май 2010 г.). «Открытое исследование фазы I непрерывного лечения BIBF 1120, тройным ингибитором ангиокиназы, и пеметрекседом у предварительно получавших лечение пациентов с немелкоклеточным раком легкого». Клинические исследования рака. 16 (10): 2881–9. Дои:10.1158 / 1078-0432.CCR-09-2944. PMID  20460487.
  24. ^ дю Буа А., Хубер Дж., Стопфер П., Пфистерер Дж., Вимбергер П., Лойбл С. и др. (Февраль 2010 г.). «Открытое исследование фазы I с увеличением дозы перорального BIBF 1120 в сочетании со стандартным паклитакселом и карбоплатином у пациентов с запущенными гинекологическими злокачественными новообразованиями». Анналы онкологии. 21 (2): 370–5. Дои:10.1093 / annonc / mdp506. PMID  19889612.
  25. ^ "МОНОГРАФИЯ ПРОДУКТА" (PDF). www.boehringer-ingelheim.ca. 10 августа 2018 г.. Получено 12 июн 2019.
  26. ^ Sicherheitsdatenblatt [Паспорт безопасности] Нинтеданибесилат (на немецком)
  27. ^ «FDA одобряет Ofev». наркотики.com. Получено 12 февраля 2015.
  28. ^ «Офев ЕПАР». Европейское агентство по лекарствам (EMA). 20 января 2020 г.. Получено 9 марта 2020.
  29. ^ «OFEV (нинтеданиб *) одобрен в ЕС для лечения IPF». Архив пресс-релизов компании Boehringer Ingelheim. 19 января 2015 г.. Получено 13 мая 2015.
  30. ^ а б «ЛексиКомп». Клиническая информация о лекарствах Wolters Kluwer.
  31. ^ а б c Richeldi L, du Bois RM, Raghu G, Azuma A, Brown K, Costabel U, Cottin V, Flaherty KR, Hansell DM, Inoue Y, Kim DS, Kolb M, Nicholson AG, Noble PW, Selman M, Taniguchi H, Brun М., Ле Маульф Ф., Жирар М., Стоуассер С., Шленкер-Герцег Р., Диссе Б., Коллард Х. Р., Исследователи испытаний INPULSIS (май 2014 г.). «Эффективность и безопасность нинтеданиба при идиопатическом фиброзе легких». N Engl J Med. 370 (22): 2071–82. Дои:10.1056 / NEJMoa1402584. PMID  24836310.
  32. ^ «Обозначение и одобрение орфанного препарата нинтеданиб». НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). Получено 9 марта 2020.
  33. ^ «Варгатеф (нинтеданиб *) одобрен в ЕС для лечения пациентов с раком легких с запущенной аденокарциномой после химиотерапии первой линии». Архив пресс-релизов компании Boehringer Ingelheim. 27 ноября 2014 г. Архивировано с оригинал 12 мая 2015 г.. Получено 13 мая 2015.
  34. ^ «Обозначение и одобрение орфанного препарата нинтеданиб». НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). Получено 9 марта 2020.
  35. ^ а б c d е ж грамм час я j «FDA одобряет первое лечение пациентов с редким типом заболевания легких» (Пресс-релиз). 6 сентября 2019. Эта статья включает текст из этого источника, который находится в всеобщее достояние.
  36. ^ https://www.boehringer-ingelheim.com/press-release/fda-approves-nintedanib-ssc-ild
  37. ^ «Офев компании Boehringer одобрен FDA для лечения редких заболеваний легких». 17 октября 2014 г.. Получено 24 октября 2015.
  38. ^ ClinicalTrials.gov: BIBF 1120
  39. ^ Номер клинического исследования NCT01015118 для «LUME-Ovar 1: Нинтеданиб (BIBF 1120) или плацебо в комбинации с паклитакселом и карбоплатином в терапии первой линии рака яичников» ClinicalTrials.gov

внешняя ссылка

  • «Нинтеданиб». Портал информации о наркотиках. Национальная медицинская библиотека США.