Креноланиб - Crenolanib

Креноланиб
Crenolanib.svg
Имена
Название ИЮПАК
1- (2- {5 - [(3-метилоксетан-3-ил) метокси] -1ЧАС-бензимидазол-1-ил} хинолин-8-ил) пиперидин-4-амин
Другие имена
CP-868 596; AR-868,596-26
Идентификаторы
3D модель (JSmol )
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
ChemSpider
КЕГГ
UNII
Характеристики
C26ЧАС29N5О2
Молярная масса443.551 г · моль−1
Если не указано иное, данные для материалов приводятся в их стандартное состояние (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
☒N проверять (что проверитьY☒N ?)
Ссылки на инфобоксы

Креноланиб безилат (CP-868,596-26 или AR-868,596-26, 4-пиперидинамин, 1- [2- [5 - [(3-Метил-3-оксетанил) метокси] -1H-бензимидазол-1-ил] - 8- хинолинил] -, монобензолсульфонат) представляет собой исследуемый ингибитор, разрабатываемый AROG Pharmaceuticals, LLC. В настоящее время это соединение оценивается на безопасность и эффективность в клинических испытаниях для различных типов рака, включая острый миелоидный лейкоз (AML),[1][2] опухоль стромы желудочно-кишечного тракта (СУТЬ),[3] и глиома.[4] Креноланиб представляет собой пероральный биодоступный бензамидазол, который избирательно и сильно подавляет передачу сигналов дикого типа и мутантные изоформы рецепторных тирозинкиназ класса III (RTK) FLT3 (FMS-подобная тирозинкиназа 3), PDGFR α (рецептор фактора роста тромбоцитов) и PDGFR β. В отличие от большинства ингибиторов RTK, креноланиб является специфическим для мутантов типа I ингибитором, который предпочтительно связывается с фосфорилированный активные киназы с конформацией «DFG in» мотив.[5]

Фон

Тип III Рецепторная тирозинкиназа, включая FLT3, PDGFRα и PDGFRβ, были непосредственно замешаны в патогенез из эпителиальный, мезенхимальный, и гематологические злокачественные новообразования.[6]

Мутации FLT3 составляют один из наиболее часто определяемых типов генетических изменений в Ангиомиолипома.[7][8] Примерно одна треть AML пациенты с мутацией в этом гене.[9] Большинство этих мутаций приводят к конститутивной активации нижестоящих сигнальных путей и аберрантному росту клеток.[7] Мутации в FLT3 также были зарегистрированы в острый лимфобластный лейкоз (ВСЕ)[10] и миелодиспластический синдром (МДС).[11]

Активация мутаций в PDGFRA обнаружены в 5-12% случаев Опухоль стромы желудочно-кишечного тракта.[12] Слияние PDGFRA было установлено, что они ответственны за гематологические злокачественные новообразования, такие как гиперэозинофильный синдром.[13] Усиление хромосома 4q 12, сайт PDGFRA ген[нужна цитата ], выявлен у 13-29% взрослых глиомы[нужна цитата ] и от 29% до 36% диффузных собственных понтин глиомы (DIPG )[нужна цитата ], подмножество глиом высокой степени злокачественности (HGG) у педиатрических пациентов. Активация PDGFRB, третий член семейства RTK типа III, был вовлечен в развитие хронический миеломоноцитарный лейкоз из-за слияния PDGFRB с геном TEL.[13] Более того, PDGFB транслокация в локус гена COL1A1 отвечает за протуберанская дерматофибросаркома (DFSP).[13] В раковых клетках PDGFR способствует развитию и миграции опухоли с помощью протоонкогенных медиаторов, таких как AKT и МЕК[нужна цитата ]. В стромальный фибробласты, PDGFRα активация приводит к местной инвазии в ткани, продукции и секреции VEGF, и повышенное внутриопухолевое интерстициальное давление[нужна цитата ]. В стромальном перициты, PDGFRβ активация способствует стабильности сосудов.[13] Таким образом, либо FLT3, либо PDGF /PDGFR путь является основным двигателем онкогенез при вышеуказанных злокачественных новообразованиях и может быть нацелена на терапию креноланибом[нужна цитата ].

Механизм

FLT3: дикий тип и мутант

Креноланиб подавляет как дикий тип FLT3 и его конститутивно активные мутации. Исследования in vitro показали, что креноланиб имеет низкий Kd для FLT3 фермент с постоянно активирующими мутациями внутренней тандемной дупликации (ITD) и тирозинкиназа мутации домена (TKD), D835H и D835Y, по сравнению с диким типом. Креноланиб прочно связывается с FLT3 -ITD, FLT3 -D835H и FLT3 -D835Y с Kd 0,74 нМ, 0,4 нМ и 0,18 нМ соответственно.[14] Креноланиб подавляет фосфорилирование FLT3 -ITD рецептор в трансфицированных клетках TF-1 и FLT3 -D835Y Мутация TKD в трансфицированных клетках Ba / F3 на наномолярном уровне IC50 концентрации 1,3 нМ и 8,8 нМ соответственно.[15] Иммуноблот эксперименты, проведенные в Молм14 FLT3 -ITD-положительная клеточная линия показывает, что креноланиб подавляет передачу сигналов нижестоящих FLT3 в концентрации 10 нМ.[15] МТТ анализ измерения креноланиба цитотоксичность оценивается в FLT3 -ITD экспрессирующие клеточные линии Молм14 и MV411, показали, что креноланиб токсичен при IC50 концентрации 7 нМ и 8 нМ соответственно.[15]

PDGFRα: дикий тип и мутантный

Было показано, что креноланиб ингибирует PDGFRα с IC50 0,4 нг / мл в линиях эпителиальных клеток аорты свиньи. В Яичник китайского хомячка (CHO) клетки, экспрессирующие PDGFRα, креноланиб ингибировал фосфорилирование дикого типа PDGFRα загар IC50 10 нМ.[16] Кроме того, креноланиб полностью блокируется. PDGFRα фосфорилирование и ниже по течению AKT передача сигналов в концентрации от 0,1 до 1 мкМ в Ink4a / Arf - / - мыши астроциты трансфицированы для стабильной коэкспрессии как человеческих PDGFRα и PDGF AA.[17] В рак легких линия клеток H1703, которая, как сообщается, имеет амплификацию обоих PDGFRA (4q12) и PDGFC (4q32) на хромосоме 4, а также сверхэкспрессия PDGFRα, был чувствителен к креноланибу с IC50 ~ 80 нМ.[18] В CHO клетки, экспрессирующие активирующий экзон 18 (D842V) PDGFRα мутации, креноланиб был эффективен при IC50 6 нм и IC90 25 нм. Кроме того, креноланиб также ингибировал фосфорилирование двойных мутантов. PDGFRα (V561D + D842V и T674I + D842V).[16]

PDGFRβ: дикий тип

Было показано, что креноланиб ингибирует PDGFRβ с IC50 0,8 нг / мл в линиях эпителиальных клеток аорты свиньи. Креноланиб подавляет способность рекомбинантных PDGFRβ для фосфорилирования синтетического тирозинового субстрата (полиглутаминовая кислота -тирозин), с IC50 0,4 нг / мл. Оценка противоопухолевой активности креноланиба на генно-инженерной модели мыши BSG DIPG показала, что он очень селективен в отношении PDGFRβ с IC50 10 нМ при измерении методом BrdU и 1,25 мкМ МТТ анализ.

C-Kit: дикий тип и мутант

Было показано, что креноланиб оказывает IC50 и значения Kd 67 нМ и 78 нМ, соответственно, для дикого типа c-KIT в анализах in vitro[нужна цитата ]. Подобные анализы показывают, что креноланиб ингибирует c-KIT активирующие мутации D816H и D816V с IC50 концентрации 5,4 и 2,5 нМ соответственно.[14][нужна цитата ] Человек Костный мозг клетка-предшественница анализы роста показали, что креноланиб оказывает умеренное влияние на GM-CSF и BFUE обусловленное формирование колонии на IC50 концентрация 20 нМ.[15]

Клинический

Одноагентная фаза I[19] и комбинация фазы Ib[20] В исследованиях изучалась клиническая фармакология креноланиба у онкологических больных. Фармакокинетические исследования и исследования безопасности креноланиба, вводимого отдельно или в комбинации с доцетаксел с или без акситиниб были завершены. Результаты показывают, что креноланиб хорошо переносится в качестве единственного агента, а также может безопасно комбинироваться с доцетаксел и акситиниб из-за их неперекрывающихся профилей токсичности.

Клинические испытания

  • Номер клинического исследования NCT01229644 для «Фаза II исследования креноланиба (CP-868,596), селективного и сильного ингибитора PDGFR, для лечения глиом у взрослых» в ClinicalTrials.gov
  • Номер клинического исследования NCT01243346 для «Фазы II исследования креноланиба (CP-868,596) для лечения пациентов с продвинутыми гастроинтестинальными стромальными опухолями с мутациями и делециями в гене PDGFRA, связанными с D842» на ClinicalTrials.gov
  • Номер клинического исследования NCT01393912 на «Ингибитор PDGFR креноланиб у детей / молодых взрослых с диффузной внутренней глиомой моста или рецидивирующей глиомой высокой степени злокачественности» ClinicalTrials.gov
  • Номер клинического исследования NCT01522469 для «Фаза II исследования креноланиба у субъектов с рецидивирующим / рефрактерным ОМЛ с активацией мутаций FLT3» на ClinicalTrials.gov
  • Номер клинического исследования NCT01657682 для «Фаза II исследования креноланиба у пациентов с рецидивирующим / рефрактерным острым миелоидным лейкозом с мутациями, активирующими FLT3» на ClinicalTrials.gov

Рекомендации

  1. ^ «Фаза II исследования креноланиба у пациентов с рецидивирующим / рефрактерным острым миелоидным лейкозом с мутациями, активирующими FLT3 - Просмотр полного текста». ClinicalTrials.gov. Получено 2014-04-08.
  2. ^ «Исследование фазы II креноланиба у субъектов с рецидивирующим / рефрактерным ОМЛ с активацией мутаций FLT3 - Просмотр полного текста». ClinicalTrials.gov. Получено 2014-04-08.
  3. ^ «Исследование фазы II креноланиба (CP-868,596) для лечения пациентов с продвинутыми желудочно-кишечными стромальными опухолями с мутациями и делециями в гене PDGFRA, связанными с D842 - Просмотр полного текста». ClinicalTrials.gov. Получено 2014-04-08.
  4. ^ «Ингибитор PDGFR креноланиб у детей / молодых взрослых с диффузной внутренней глиомой моста или рецидивирующей глиомой высокой степени злокачественности - просмотр полного текста». ClinicalTrials.gov. Получено 2014-04-08.
  5. ^ А. Рамачандран; Х. Маршалл; В. Джайн. "КРЕНОЛАНИБ, НОВАЯ ТИПА I, МУТАНТНО-СПЕЦИФИЧЕСКИЙ ИНГИБИТОР ТИРОЗИНКИНАЗ КЛАССА III, ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНО СВЯЗАННЫЙ С ФОСФОРИЛИРОВАННЫМИ КИНАЗАМИ" (PDF). gistsupport.org. Получено 2014-04-08.
  6. ^ Lemmon, Mark A .; Шлессинджер, Джозеф (2010). «Передача сигналов клетками рецепторными тирозинкиназами». Клетка. 141 (7): 1117–34. Дои:10.1016 / j.cell.2010.06.011. ЧВК  2914105. PMID  20602996.
  7. ^ а б Такахаши, S (01.04.2011). «Нисходящие молекулярные пути FLT3 в патогенезе острого миелоидного лейкоза: биология и терапевтическое значение». J Гематол Онкол. 4: 13. Дои:10.1186/1756-8722-4-13. ЧВК  3076284. PMID  21453545.
  8. ^ Сеть исследований атласа генома рака; Ley, T. J .; Miller, C .; Ding, L .; Raphael, B.J .; Mungall, A.J .; Робертсон, А .; Hoadley, K .; Triche Jr, T. J .; Laird, P.W .; Baty, J.D .; Fulton, L.L .; Fulton, R .; Heath, S.E .; Kalicki-Veizer, J .; Kandoth, C .; Klco, J.M .; Koboldt, D.C .; Kanchi, K. L .; Kulkarni, S .; Lamprecht, T. L .; Larson, D.E .; Lin, L .; Lu, C .; McLellan, M.D .; McMichael, J. F .; Payton, J .; Schmidt, H .; Спенсер, Д. Х .; и другие. (2013). «Геномные и эпигеномные ландшафты острого миелоидного лейкоза De Novo у взрослых». Медицинский журнал Новой Англии. 368 (22): 2059–2074. Дои:10.1056 / NEJMoa1301689. ISSN  0028-4793. ЧВК  3767041. PMID  23634996.
  9. ^ «Влияние мутации FLT3 на развитие острых миелоидных лейкозов». Hindawi.com. Получено 2014-04-08.
  10. ^ Сюй, Ф; Таки, Т; Ян, HW; Hanada, R; Hongo, T; Охниши, H; Кобаяши, М; Бесшо, Ф; Янагисава, М; Хаяси, Y (24 января 2014 г.). «Тандемная дупликация гена FLT3 обнаруживается при остром лимфобластном лейкозе, а также при остром миелоидном лейкозе, но не при миелодиспластическом синдроме или ювенильном хроническом миелогенном лейкозе у детей». Br. J. Haematol. 105 (1): 155–62. Дои:10.1111 / j.1365-2141.1999.01284.x. PMID  10233379. S2CID  40898615.
  11. ^ Йокота, S; Kiyoi, H; Накао, М; Я жду; Misawa, S; Окуда, Т; Сонода, Y; Абэ, Т; Кахсима, К; Мацуо, Y; Наое, Т. (24.01.2014). «Внутренняя тандемная дупликация гена FLT3 преимущественно наблюдается при остром миелоидном лейкозе и миелодиспластическом синдроме среди различных гематологических злокачественных новообразований. Исследование на большой серии пациентов и клеточных линий». Лейкемия. 11 (10): 1605–9. Дои:10.1038 / sj.leu.2400812. PMID  9324277.
  12. ^ Heinrich, M. C .; Корлесс, CL; Duensing, A; МакГриви, L; Chen, CJ; Джозеф, N; Певица, S; Гриффит, диджей; Хейли, А; Город, А; Деметри, Г.Д .; Флетчер, CD; Флетчер, Дж. А. (2003). «PDGFRA, активирующие мутации в опухолях стромы желудочно-кишечного тракта». Наука. 299 (5607): 708–10. Дои:10.1126 / science.1079666. PMID  12522257. S2CID  11725958.
  13. ^ а б c d Остман, Арне; Хелдин, Карл-Хенрик (2007). Рецепторы PDGF как мишени при лечении опухолей. Достижения в исследованиях рака. 97. С. 247–274. Дои:10.1016 / S0065-230X (06) 97011-0. ISBN  9780120066971. PMID  17419949.
  14. ^ а б Muralidhara, C .; Рамачандран, А .; Джайн, В. К. (2012). "Abstract 3683: Креноланиб, новый тип I, мутант-специфический ингибитор тирозинкиназ класса III, предпочтительно связывается с фосфорилированными киназами". Исследования рака. 72 (8 приложение): 3683. Дои:10.1158 / 1538-7445.AM2012-3683.
  15. ^ а б c d Галанис, А .; Rajkhowa, T .; Muralidhara, C .; Рамачандран, А .; Левис М. (2012). "Abstract 3660: Креноланиб: ингибитор FLT3 следующего поколения". Исследования рака. 72 (8 приложение): 3660. Дои:10.1158 / 1538-7445.am2012-3660.
  16. ^ а б Heinrich, M. C .; Griffith, D .; McKinley, A .; Patterson, J .; Presnell, A .; Рамачандран, А .; Дебик-Рихтер, М. (2012). «Креноланиб ингибирует лекарственно-устойчивую мутацию PDGFRA D842V, связанную с резистентными к иматинибу стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта». Клинические исследования рака. 18 (16): 4375–84. Дои:10.1158 / 1078-0432.CCR-12-0625. PMID  22745105.
  17. ^ Ян, X.-L .; Машимо, Т .; Вс, Ы .; Вемиредды, В .; Guntipalli, P .; Рамачандран, А .; Chaudhary, P .; Микки, Б .; Hatanpaa, K .; Maher, E .; Бачу, Р. М. (2011). «Резюме 1111: Доклиническая оценка CP868,596, нового ингибитора PDGFR для лечения глиобластомы». Исследования рака. 71 (8 приложение): 1111. Дои:10.1158 / 1538-7445.am2011-1111.
  18. ^ Пейтон, М .; Chaudhary, P .; Рамачандран, А .; Минна, Дж. (2011). «Abstract 3601: CP-868,596, высокоэффективный и селективный PDGFR TKI, подавляющий рост клеток рака легких, вызванных PDGFR». Исследования рака. 71 (8 приложение): 3601. Дои:10.1158 / 1538-7445.am2011-3601.
  19. ^ Lewis, N.L .; Lewis, L.D .; Eder, J. P .; Редди, Н. Дж .; Guo, F .; Пирс, К. Дж .; Ольшанский, А. Дж .; Коэн, Р. Б. (2009). «Исследование фазы I безопасности, переносимости и фармакокинетики перорального CP-868,596, высокоспецифичного ингибитора тирозинкиназы рецептора фактора роста, производимого тромбоцитами, у пациентов с запущенными формами рака». Журнал клинической онкологии. 27 (31): 5262–9. Дои:10.1200 / jco.2009.21.8487. ЧВК  2773478. PMID  19738123.
  20. ^ Майкл, М; Влахович, G; Хамлы, К; Пирс, К. Дж .; Guo, F; Ольшанский, А. Дж. (2010). «Исследование фазы Ib CP-868,596, ингибитора PDGFR, в сочетании с доцетакселом с акситинибом, ингибитором VEGFR или без него». Британский журнал рака. 103 (10): 1554–61. Дои:10.1038 / sj.bjc.6605941. ЧВК  2990584. PMID  20959830.

внешняя ссылка