Руксолитиниб - Ruxolitinib

Руксолитиниб
Ruxolitinib.svg
Клинические данные
ПроизношениеДжакафи /ˈdʒækəжаɪ/ JAK-ə-фай
Торговые наименованияДжакафи, Джакави
Другие именаINCB018424, INC424
AHFS /Drugs.comМонография
MedlinePlusa612006
Данные лицензии
Беременность
категория
  • AU: C
  • нас: C (риск не исключен)
Маршруты
администрация		Устно
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетический данные
Биодоступность95%[3]
Связывание с белками97%[3]
МетаболизмПечень (в основном CYP3A4 -опосредованно)[3]
Устранение период полураспада2,8-3 часа[3]
ЭкскрецияМоча (74%), фекалии (22%)[3]
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭМБЛ
Лиганд PDB
Панель управления CompTox (EPA)
Химические и физические данные
ФормулаC17ЧАС18N6
Молярная масса306.373 г · моль−1
3D модель (JSmol )
 ☒NпроверитьY (что это?)  (проверять)

Руксолитиниб, продается под торговыми марками Джакафи и Джакави, это медикамент для лечения среднего или высокого риска миелофиброз,[1] тип миелопролиферативного заболевания, поражающего костный мозг,[4][5] истинная полицитемия (PCV) при неадекватной реакции или непереносимости гидроксимочевина,[1][6] и острая резистентная к стероидам болезнь «трансплантат против хозяина».[1] Он был разработан и продан Incyte Corp в США под торговой маркой Jakafi и Новартис в других странах мира под торговой маркой Jakavi.

Медицинское использование

В США и Европейском союзе руксолитиниб указал для лечения связанной с заболеванием спленомегалии или симптомов у взрослых с первичным миелофиброзом (также известным как хронический идиопатический миелофиброз), истинным миелофиброзом после полицитемии или миелофиброзом после эссенциальной тромбоцитемии.[2] Он также показан для лечения взрослых с истинной полицитемией, которые устойчивы к гидроксимочевине или не переносят ее.[2]

В Соединенных Штатах руксолитиниб также показан для лечения стероидорезистентной острой реакции «трансплантат против хозяина» у людей в возрасте от двенадцати лет и старше.[1]

Механизм действия

Руксолитиниб - это ингибитор янус-киназы (JAK ингибитор) с селективностью по подтипам JAK1 и JAK2.[7][8] Руксолитиниб ингибирует нарушение регуляции передачи сигналов JAK, связанное с миелофиброз. JAK1 и JAK2 набирают сигнальные преобразователи и активаторы транскрипции (СТАТИСТИКА) в цитокиновые рецепторы приводящий к модуляции экспрессия гена.

Побочные эффекты

При миелофиброзе наиболее частые побочные эффекты включают тромбоцитопению (низкое количество тромбоцитов в крови), анемию (низкое количество эритроцитов), нейтропению (низкий уровень нейтрофилов), инфекции мочевыводящих путей (инфицирование структур, несущих мочу), кровотечение, кровоподтеки. , увеличение веса, гиперхолестеринемия (высокий уровень холестерина в крови), головокружение, головная боль и повышенный уровень ферментов печени.[2]

При истинной полицитемии наиболее частыми побочными эффектами являются тромбоцитопения (низкий уровень тромбоцитов), анемия (низкий уровень эритроцитов), кровотечение, синяки, гиперхолестеринемия (высокий уровень холестерина в крови), гипертриглицеридемия (высокий уровень жира в крови), головокружение, повышение уровни ферментов печени и высокое кровяное давление.[2]

При острой реакции «трансплантат против хозяина» наиболее частые гематологические побочные реакции включают анемию, тромбоцитопению и нейтропению.[1] Наиболее частые негематологические побочные реакции включают инфекции и отеки.[1]

Иммунологические побочные эффекты включали опоясывающий герпес (опоясывающий лишай) и сообщения о случаях оппортунистических инфекций.[9] Метаболические побочные эффекты включают увеличение веса. Лабораторные отклонения включали аланин трансаминаза (ALT) аномалии, аспартат трансаминаза (AST) аномалии и слегка повышенный уровень холестерина.[1]

История

Исследования фазы III контролируемого миелофиброза с пероральным ингибитором JAK-I (COMFORT-I) и испытания COMFORT-II показали значительные преимущества за счет уменьшения размера селезенки и облегчения ослабляющих симптомов.[10][11][12][13]

Общество и культура

Легальное положение

В ноябре 2011 года руксолитиниб был одобрен США. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) для лечения миелофиброза среднего или высокого риска на основе результатов испытаний COMFORT-I и COMFORT-II.[14]

В 2014 г. утвержден в истинная полицитемия (PCV) при неадекватной реакции или непереносимости гидроксимочевина на основе исследования RESPONSE.[15][6]

Исследование

Также ведется расследование на предмет бляшечный псориаз,[7] очаговая алопеция,[16] рецидив диффузная В-клеточная лимфома большого размера, и периферическая Т-клеточная лимфома.[17]

В феврале 2016 года исследование III фазы рака поджелудочной железы было прекращено из-за недостаточной эффективности.[18]

Восьминедельное лечение руксолитинибом подавляло опосредованное стареющими клетками ингибирование адипогенез и увеличился чувствительность к инсулину у 22-месячных мышей.[19]

По состоянию на сентябрь 2019 года продолжалось клиническое исследование для оценки «Ремиссия без лечения после комбинированной терапии с ингибиторами Руксолитиниба и тирозинкиназы».[20][требуется полная цитата ][нуждается в обновлении ]

Рекомендации

  1. ^ а б c d е ж грамм час «Джакафируксолитиниб в таблетках». DailyMed. 26 февраля 2020 г.. Получено 16 ноября 2020.
  2. ^ а б c d е «Джакави ЕПАР». Европейское агентство по лекарствам (EMA). Получено 16 ноября 2020. Текст был скопирован из этого источника © European Medicines Agency. Воспроизведение разрешено при условии указания источника.
  3. ^ а б c d е «Дозирование джакафи (руксолитиниб), показания, взаимодействия, побочные эффекты и многое другое». Ссылка на Medscape. WebMD. Получено 16 февраля 2014.
  4. ^ Меса РА, Ясотан У., Киркпатрик П. (февраль 2012 г.). «Руксолитиниб». Обзоры природы. Открытие наркотиков. 11 (2): 103–4. Дои:10.1038 / nrd3652. PMID  22293561.
  5. ^ Харрисон С., Меса Р., Росс Д., Мид А., Кеохан С., Готлиб Дж., Верстовсек С. (октябрь 2013 г.). «Практическое ведение больных миелофиброзом, получающих руксолитиниб». Экспертный обзор гематологии. 6 (5): 511–23. Дои:10.1586/17474086.2013.827413. PMID  24083419. S2CID  5470231.
  6. ^ а б Ваннуччи А.М., Киладжан Дж. Дж., Грисхаммер М., Массзи Т., Дюррант С., Пассамонти Ф. и др. (Январь 2015 г.). «Руксолитиниб по сравнению со стандартной терапией для лечения истинной полицитемии». Медицинский журнал Новой Англии. 372 (5): 426–35. Дои:10.1056 / NEJMoa1409002. ЧВК  4358820. PMID  25629741.
  7. ^ а б Меса РА (июнь 2010 г.). «Руксолитиниб, селективный ингибитор JAK1 и JAK2 для лечения миелопролиферативных новообразований и псориаза». ID наркотиков. 13 (6): 394–403. PMID  20506062.
  8. ^ Парданани А., Теффери А. (март 2011 г.). «Ориентация на миелопролиферативные новообразования с ингибиторами JAK». Текущее мнение в гематологии. 18 (2): 105–10. Дои:10.1097 / MOH.0b013e3283439964. PMID  21245760. S2CID  2059415.
  9. ^ Wysham NG, Sullivan DR, Allada G (май 2013 г.). «Оппортунистическая инфекция, связанная с руксолитинибом, новым ингибитором янус-киназы 1,2». Грудь. 143 (5): 1478–1479. Дои:10.1378 / сундук.12-1604. ЧВК  5991580. PMID  23648912.
  10. ^ Харрисон С., Киладжан Дж. Дж., Аль-Али Х. К., Гисслингер Х., Вальцман Р., Сталбовская В. и др. (Март 2012 г.). «Ингибирование JAK руксолитинибом по сравнению с наилучшей доступной терапией миелофиброза». Медицинский журнал Новой Англии. 366 (9): 787–98. Дои:10.1056 / NEJMoa1110556. HDL:2158/605459. PMID  22375970.
  11. ^ Верстовсек С., Меса Р.А., Готлиб Дж., Леви Р.С., Гупта В., ДиПерсио Дж. Ф. и др. (Март 2012 г.). «Двойное слепое плацебо-контролируемое испытание руксолитиниба при миелофиброзе». Медицинский журнал Новой Англии. 366 (9): 799–807. Дои:10.1056 / NEJMoa1110557. ЧВК  4822164. PMID  22375971.
  12. ^ Теффери А. (март 2012 г.). «Проблемы, с которыми сталкивается терапия ингибитором JAK при миелопролиферативных новообразованиях». Медицинский журнал Новой Англии. 366 (9): 844–6. Дои:10.1056 / NEJMe1115119. PMID  22375977.
  13. ^ Ежегодное собрание ASCO 2011: Ингибитор JAK Руксолитиниб демонстрирует значительную клиническую пользу при миелофиброзе В архиве 21 ноября 2011 г. Wayback Machine
  14. ^ «FDA одобряет препарат Incyte Jakafi (руксолитиниб) для пациентов с миелофиброзом» (Пресс-релиз). Инцит. Получено 2012-01-02.
  15. ^ Каминскас Э. (4 декабря 2014 г.). «Дополнительное письмо об одобрении FDA для таблеток Джакафи (руксолитиниб)» (PDF). Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
  16. ^ Фалто-Айзпуруа Л., Чоудхари С., Тости А. (декабрь 2014 г.). «Новые методы лечения алопеции». Мнение экспертов о новых лекарствах. 19 (4): 545–56. Дои:10.1517/14728214.2014.974550. PMID  25330928. S2CID  21604470.
  17. ^ Номер клинического исследования NCT01431209 на «Руксолитиниб фосфат (пероральный ингибитор JAK INCB18424) для лечения пациентов с рецидивирующей или рефрактерной диффузной крупноклеточной В-клеточной или периферической Т-клеточной неходжкинской лимфомой» при ClinicalTrials.gov
  18. ^ Дом DW (февраль 2016 г.). «Инцит-пакеты - поздняя стадия разработки Jakafi для лечения солидных опухолей; акции на премаркете упали на 10%». В поисках альфы.
  19. ^ Сюй М., Палмер А.К., Динг Х., Вейвода М.М., Пирцхалава Т., Уайт Т.А. и др. (Декабрь 2015 г.). «Нацеливание на стареющие клетки улучшает адипогенез и метаболическую функцию в пожилом возрасте». eLife. 4: e12997. Дои:10.7554 / eLife.12997. ЧВК  4758946. PMID  26687007.
  20. ^ Номер клинического исследования NCT03610971 для «Ремиссия без лечения после комбинированной терапии с ингибиторами Руксолитиниба и тирозинкиназы» на ClinicalTrials.gov

внешняя ссылка