Адипогенез - Adipogenesis

Адипогенез это формирование адипоциты (жировые клетки) из стволовых клеток.[1] Он включает в себя 2 фазы: определение и конечную дифференциацию. Решимость мезенхимальные стволовые клетки связываются с клетками-предшественниками адипоцитов, также известными как преадипоциты, которые теряют способность дифференцироваться с другими типами клеток, такими как хондроциты, миоциты, и остеобласты.[2] Терминальная дифференцировка заключается в том, что преадипоциты дифференцируются в зрелые адипоциты. Адипоциты могут возникать либо из преадипоцитов, находящихся в жировой ткани, либо из клеток-предшественников костного мозга, которые мигрируют в жировую ткань.[3]

Дифференцированные адипоциты, окрашенные Масло Красное О

Вступление

Адипоциты играют жизненно важную роль в энергетическом гомеостазе и обрабатывают самый большой запас энергии, поскольку триглицерин в организме животных.[4] Адипоциты остаются в динамическом состоянии, они начинают расширяться, когда потребление энергии превышает расход, и подвергаются мобилизации, когда расход энергии превышает потребление. Этот процесс строго регулируется противорегулирующими гормонами, к которым эти клетки очень чувствительны. Гормон инсулин способствует расширению, тогда как противодействующие гормоны адреналин, глюкагон, и АКТГ способствовать мобилизации. Адипогенез - это строго регулируемый процесс клеточной дифференцировки, при котором мезенхимальные стволовые клетки, связывающиеся с преадипоцитами, и преадипоциты дифференцируются в адипоциты. Клеточная дифференцировка - это изменение паттернов экспрессии генов, при котором экспрессия мультипотентных генов изменяется на экспрессию генов, специфичных для клеточного типа. Следовательно, факторы транскрипции имеют решающее значение для адипогенеза. Факторы транскрипции, рецептор γ, активируемый пролифератором пероксиса (PPARγ) и Белки, связывающие энхансер CCAAT (C / EBP) являются основными регуляторами адипогенеза.[5] По сравнению с клетками другой линии дифференцировка жировых клеток in vitro является подлинной и воспроизводит большинство характерных черт дифференцировки in vivo. Ключевые особенности дифференцированных адипоцитов - остановка роста, морфологические изменения, высокая экспрессия липогенных генов и продукция адипокины подобно адипонектин, лептин, сопротивляться (у мышей, а не у людей) и TNF-альфа.

Дифференциация

В исследованиях дифференцировки in vitro использовались пре-коммитированные линии преадипоцитов, такие как линия клеток 3T3-L1 и 3T3-F442A, или преадипоциты, выделенные из стромально-сосудистой фракции белой жировой ткани. Дифференциация in vitro - это очень упорядоченный процесс. Во-первых, пролиферирующие преадипоциты останавливают рост обычно за счет контактного торможения. Остановка роста, за которой следуют самые ранние события, включая морфологическое изменение преадипоцитов от фибробластов к круглой и индукция факторов транскрипции C / EBPβ, и C / EBPδ. Вторая фаза остановки роста - это экспрессия двух ключевых факторов транскрипции. PPARγ и C / EBPα которые способствуют экспрессии генов, придающих характеристики зрелым адипоцитам. Эти гены включают белок адипоцитов (AP2), рецептор инсулина, глицерофосфатдегидрогеназа, синтаза жирных кислот, ацетил-КоА-карбоксилаза, транспортер глюкозы типа 4 (Glut 4) и так далее.[6] В результате этого процесса липидные капли накапливаются в адипоцит. Однако клеточные линии преадипоцитов трудно дифференцировать в адипоциты. Предипоциты отображают CD45− CD31− CD34+ CD29+ SCA1+ CD24+ поверхностные маркеры могут пролиферировать и дифференцироваться в адипоциты in vivo.[7]

Модели дифференцировки in vitro

Клеточная линияИсточникПротокол дифференциации
Коммитированные преадипоциты
3T3-L1Субклон Swiss 3T3[8]FBS + I + D + M
3T3-F442AСубклон Swiss 3T3[9]FBS + I
Ob17Дифференцированный адипоцит из жировой подушечки придатка яичка C57BL / 6J об / об мышей[10]FBS + I + T3
TA1Подклон C3H10T1 / 2 [11]FBS + D + I
30A5Подклон C3H10T1 / 2[12]FBS + D + M + I
1246Адипогенный субклон линии клеток тератокарциномы мыши CH3 T984[13]Д + М + Я
Не совершено с адипогенным потенциалом
NIH3T3Клетки эмбриона мыши NIH Swiss[14]Эктопическое выражение PPAR-гамма, C / EBP-альфа или C / EBP-beta + D + M + I
Швейцарский 3T3Клетки эмбриона швейцарской мыши[15]Эктопическая экспрессия C / EBP-альфа
Балб / 3Т3Клетки эмбриона мыши Balb / c[16]Эктопическая экспрессия C / EBP-альфа
C3H 10T1 / 2Клетки эмбриона мыши C3H[17]PPAR-гамма-лиганд
Куса 4б10линия стромальных клеток костного мозга мыши[18]FBS + I + D + M
C2C12Мышцы бедра мышей C3H[19]Тиазолидиндионы
G8Мышцы задних конечностей эмбриональной мыши Swiss webster[20]Эктопическая экспрессия PPAR-гамма + CEBP / альфа + D + I
FBS = фетальная бычья сыворотка, D = дексаметазон, I = инсулин, M = метилизобутилксантин, T3 = трийодтиронин

Правила транскрипции

PPARγ

PPARγ является членом суперсемейства ядерных рецепторов и главным регулятором адипогенеза. PPARγ гетеродимеризуется с рецептором ретиноида X (RXR), а затем связывается с ДНК, которая активирует промоторы нижележащих генов. PPARγ индуцирует гены, специфичные для жировых клеток, включая aP2, адипонектин и фосфоенолпируваткарбоксикиназа (PEPCK). Активация PPARg влияет на несколько аспектов характеристик зрелых адипоцитов, таких как морфологические изменения, накопление липидов и приобретение чувствительности к инсулину.[21] PPARγ необходимо и достаточно для стимуляции дифференцировки жировых клеток. PPARγ требуется для дифференцировки эмбриональных стволовых клеток (ES-клеток) в адипоциты.[22] Выражение PPARγ сам по себе достаточно, чтобы превратить фибробласт в адипоциты in vitro.[23] Другие проадипогенные факторы, такие как C / EBPs и факторы типа Крюппеля (KLF), как было показано, вызывают PPARγ промоутер. Более того, PPARγ также требуется для поддержания экспрессии генов, характеризующих зрелый адипоцит.[24] Тиазолидиндионы (TZD), противодиабетические агенты, которые хорошо использовали коктейль дифференцировки in vitro, способствуя активности PPARγ.

C / EBPs

C / EBPs, факторы транскрипции, являются членами класса основной лейциновой молнии. цАМФ, индуктор адипогенеза, может способствовать экспрессии C / EBPβ и C / EBPδ.[25] На ранней стадии дифференцировки кратковременное увеличение C / EBPβ и C / EBPδ Считается, что уровни мРНК и белка активируют факторы адипогенной транскрипции, PPARγ и C / EBPα. PPARγ и C / EBPα могут иметь обратную связь, чтобы вызвать экспрессию друг друга, а также их нижестоящих генов.[26] C / EBPα также играет важную роль в чувствительности адипоцитов к инсулину.[27] Тем не мение, C / EBPγ подавляет дифференциацию, которая может быть связана с инактивацией C / EBPβ.

Транскрипционный каскад

Несмотря на то что PPARγ и C / EBPα являются главными регуляторами адипогенеза, другие факторы транскрипции действуют в процессе дифференцировки. Фактор определения и дифференцировки адипоцитов 1 (ADD1) и белок 1, связывающий регуляторный элемент стерола (SREBP1), могут активировать PPARγ путем производства эндогенного PPARγ лиганд или напрямую способствовать экспрессии PPARγ. Белок, связывающий цАМФ-чувствительный элемент, способствует дифференцировке, в то время как активация PPARγ и C / EBPα также реагирует на негативное регулирование. Фактор Т-лимфоцитов / фактор связывания лимфоидного энхансера (TCF / LEF),[28] GATA2 / 3,[29] рецептор ретиноевой кислоты α,[30] и SMAD6 / 7[31] не влияют на выражение C / EBPβ и C / EBPδ но препятствуют индукции PPARγ и C / EBPα.

Прочие правила

Продукты эндокринной системы, такие как инсулин, IGF-1, лагерь, глюкокортикоид, и трийодтиронин эффективно индуцируют адипогенез в преадипоцитах.[32][33][34]

Инсулин и IGF1

Инсулин регулирует адипогенез через инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF1) рецепторная сигнализация. Инсулин / IGF1 способствует индукции факторов транскрипции, регулирующих терминальную дифференцировку.

Wnt сигнализация

Передача сигналов Wnt / β-катенина подавляет адипогенез, способствуя дифференцировке мезенхимальных стволовых клеток в миоциты и остеоциты но блокирует приверженность адипоцитарному клону.[35] Wnt / β-катенин ингибирует дифференцировку преадипоцитов, подавляя индукцию PPARγ и C / EBPα.

БМП

Костные морфогенетические белки (BMP) являются членами суперсемейства трансформирующего фактора роста β (TGFβ). BMP2 может либо стимулировать определение мультипотентных клеток, либо индуцировать остеогенез через различные гетеромеры рецептора.[36] BMP также способствует дифференцировке преадипоцитов.

Старые клетки

Стареющий Было показано, что клетки-предшественники жировой ткани в подкожной жировой ткани подавляют адипогенную дифференцировку.[37] Снижение адипогенеза у людей с ожирением связано с увеличением количества стареющих клеток в жировой ткани, а не с уменьшением количества стволовых клеток / клеток-предшественников.[38]

Рекомендации

  1. ^ «Адипогенез». Мерриам-Вебстер. Получено 3 января 2020.
  2. ^ Грегуар FM, Smas CM, Sul HS (июль 1998 г.). «Понимание дифференциации адипоцитов». Физиологические обзоры. 78 (3): 783–809. Дои:10.1152 / Physrev.1998.78.3.783. PMID  9674695. S2CID  1538359.
  3. ^ Хаусман Г.Дж., Хаусман ДБ (2006). «Поиск клетки-предшественника преадипоцитов». Журнал клинических исследований. 116 (12): 3103–3106. Дои:10.1172 / JCI30666. ЧВК  1679717. PMID  17143324.
  4. ^ Корнелиус П., Макдугальд О.А., Лейн Мэриленд (1994). «Регуляция развития адипоцитов». Ежегодный обзор питания. 14: 99–129. Дои:10.1146 / annurev.nu.14.070194.000531. PMID  7946535.
  5. ^ Розен Э.Д., Макдугальд О.А. (декабрь 2006 г.). «Дифференцировка адипоцитов изнутри». Обзоры природы. Молекулярная клеточная биология. 7 (12): 885–96. Дои:10.1038 / nrm2066. PMID  17139329.
  6. ^ Розен Э.Д., Уолки С.Дж., Пучсервер П., Шпигельман Б.М. (июнь 2000 г.). «Транскрипционная регуляция адипогенеза». Гены и развитие. 14 (11): 1293–307. PMID  10837022.
  7. ^ Родехеффер М.С., Бирсой К., Фридман Дж. М. (октябрь 2008 г.). «Идентификация клеток-предшественников белых адипоцитов in vivo». Клетка. 135 (2): 240–9. Дои:10.1016 / j.cell.2008.09.036. PMID  18835024.
  8. ^ Грин Х., Кехинде О. (28 февраля 1974 г.). «Подлинии клеток 3T3 мыши, которые накапливают липид». Клетка. 1 (3): 113–116. Дои:10.1016/0092-8674(74)90126-3.
  9. ^ Green H, Kehinde O (январь 1976 г.). «Спонтанные наследственные изменения, приводящие к увеличению конверсии жировой ткани в клетках 3T3». Клетка. 7 (1): 105–13. Дои:10.1016/0092-8674(76)90260-9. PMID  949738.
  10. ^ Негрел Р., Гримальди П., Аилхауд Г. (декабрь 1978 г.). «Создание клональной линии преадипоцитов из жировой ткани придатка яичка мыши ob / ob, которая реагирует на инсулин и липолитические гормоны». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 75 (12): 6054–8. Bibcode:1978PNAS ... 75.6054N. Дои:10.1073 / пнас.75.12.6054. ЧВК  393116. PMID  216011.
  11. ^ Чапман А.Б., Найт Д.М., Дикманн Б.С., Рингольд Г.М. (декабрь 1984 г.). «Анализ экспрессии генов во время дифференцировки адипогенных клеток в культуре и гормональный контроль программы развития». Журнал биологической химии. 259 (24): 15548–55. PMID  6392298.
  12. ^ Папе МЭ, Ким К.Х. (май 1988 г.). «Влияние фактора некроза опухоли на экспрессию гена ацетил-кофермента А карбоксилазы и дифференцировку преадипоцитов». Молекулярная эндокринология. 2 (5): 395–403. Дои:10.1210 / mend-2-5-395. PMID  2901666.
  13. ^ Дармон М., Серреро Дж., Риццино А., Сато Дж. (Апрель 1981 г.). «Выделение миобластических, фибро-адипогенных и фибробластных клональных клеточных линий из общего предшественника и изучение их потребностей для роста и дифференцировки». Экспериментальные исследования клеток. 132 (2): 313–27. Дои:10.1016/0014-4827(81)90107-5. PMID  7215448.
  14. ^ Джейнчилл Дж. Л., Ааронсон С. А., Тодаро Дж. Дж. (Ноябрь 1969 г.). «Вирусы саркомы и лейкемии мышей: анализ с использованием клональных линий клеток мыши с контактным ингибированием». Журнал вирусологии. 4 (5): 549–53. Дои:10.1128 / jvi.4.5.549-553.1969. ЧВК  375908. PMID  4311790.
  15. ^ Todaro GJ, Green H (май 1963). «Количественные исследования роста клеток эмбриона мыши в культуре и их развития в установленные линии». Журнал клеточной биологии. 17 (2): 299–313. Дои:10.1083 / jcb.17.2.299. ЧВК  2106200. PMID  13985244.
  16. ^ Ааронсон С.А., Тодаро Г.Дж. (октябрь 1968 г.). «Развитие 3T3-подобных линий из культур эмбрионов мышей Balb-c: чувствительность к трансформации к SV40». Журнал клеточной физиологии. 72 (2): 141–8. Дои:10.1002 / jcp.1040720208. PMID  4301006.
  17. ^ Резникофф CA, Бранков Д.В., Heidelberger C (декабрь 1973 г.). «Создание и характеристика клонированной линии клеток эмбриона мыши C3H, чувствительных к ингибированию деления после слияния». Исследования рака. 33 (12): 3231–8. PMID  4357355.
  18. ^ Allan EH, Häusler KD, Wei T., Gooi JH, Quinn JM, Crimeen-Irwin B и др. (Август 2008 г.). «Регулирование EphrinB2 с помощью PTH и PTHrP, выявленное молекулярным профилированием в дифференцирующихся остеобластах». Журнал исследований костей и минералов. 23 (8): 1170–81. Дои:10.1359 / jbmr.080324. PMID  18627264.
  19. ^ Яффе Д., Саксель О. (22–29 декабря 1977 г.). «Последовательный пассаж и дифференцировка миогенных клеток, выделенных из дистрофических мышц мышей». Природа. 270 (5639): 725–7. Bibcode:1977Натура.270..725Y. Дои:10.1038 / 270725a0. PMID  563524.
  20. ^ Кристиан К.Н., Нельсон П.Г., Пикок Дж., Ниренберг М. (май 1977 г.). «Формирование синапсов между двумя линиями клональных клеток». Наука. 196 (4293): 995–8. Bibcode:1977Наука ... 196..995C. Дои:10.1126 / science.193191. PMID  193191.
  21. ^ Мота де Са П., Ричард А. Дж., Ханг Х, Стивенс Дж. М. (март 2017 г.). «Транскрипционная регуляция адипогенеза». Комплексная физиология. 7 (2): 635–674. Дои:10.1002 / cphy.c160022. ISBN  9780470650714. PMID  28333384.
  22. ^ Розен Э.Д., Сарраф П., Трой А.Е., Брэдвин Г., Мур К., Милстон Д.С. и др. (Октябрь 1999 г.). «Гамма PPAR требуется для дифференциации жировой ткани in vivo и in vitro». Молекулярная клетка. 4 (4): 611–7. Дои:10.1016 / с1097-2765 (00) 80211-7. PMID  10549292.
  23. ^ Тонтоноз П., Ху Э, Шпигельман Б.М. (декабрь 1994 г.). «Стимуляция адипогенеза в фибробластах PPAR гамма 2, липид-активированный фактор транскрипции». Клетка. 79 (7): 1147–56. Дои:10.1016 / 0092-8674 (94) 90006-х. PMID  8001151.
  24. ^ Тамори Ю., Масуги Дж., Нишино Н., Касуга М. (июль 2002 г.). «Роль рецептора-гамма, активируемого пролифератором пероксисом, в поддержании характеристик зрелых адипоцитов 3T3-L1». Сахарный диабет. 51 (7): 2045–55. Дои:10.2337 / диабет.51.7.2045. PMID  12086932.
  25. ^ Цао З., Умек Р.М., Макнайт С.Л. (сентябрь 1991 г.). «Регулируемая экспрессия трех изоформ C / EBP во время преобразования жировой ткани клеток 3T3-L1». Гены и развитие. 5 (9): 1538–52. Дои:10.1101 / gad.5.9.1538. PMID  1840554.
  26. ^ МакДугалд О.А., Мандруп С. (январь 2002 г.). «Адипогенез: силы, склоняющие чашу весов». Тенденции в эндокринологии и метаболизме. 13 (1): 5–11. Дои:10.1016 / с1043-2760 (01) 00517-3. PMID  11750856.
  27. ^ Wu Z, Rosen ED, Brun R, Hauser S, Adelmant G, Troy AE, et al. (Февраль 1999 г.). «Перекрестная регуляция C / EBP альфа и PPAR гамма контролирует транскрипционный путь адипогенеза и чувствительности к инсулину». Молекулярная клетка. 3 (2): 151–8. Дои:10.1016 / с1097-2765 (00) 80306-8. PMID  10078198.
  28. ^ Росс С.Е., Хемати Н., Лонго К.А., Беннетт К.Н., Лукас П.С., Эриксон Р.Л., МакДугалд О.А. (август 2000 г.). «Ингибирование адипогенеза с помощью передачи сигналов Wnt». Наука. 289 (5481): 950–3. Bibcode:2000Sci ... 289..950R. Дои:10.1126 / science.289.5481.950. PMID  10937998.
  29. ^ Тонг К., Далгин Дж., Сюй Х., Тинг С.Н., Лейден Дж. М., Хотамислигил Г.С. (октябрь 2000 г.). «Функция факторов транскрипции GATA при переходе преадипоцит-адипоцит». Наука. 290 (5489): 134–8. Bibcode:2000Sci ... 290..134T. Дои:10.1126 / science.290.5489.134. PMID  11021798. S2CID  8445774.
  30. ^ Schwarz EJ, Reginato MJ, Shao D, Krakow SL, Lazar MA (март 1997 г.). «Ретиноевая кислота блокирует адипогенез, ингибируя транскрипцию, опосредованную C / EBPbeta». Молекулярная и клеточная биология. 17 (3): 1552–61. Дои:10.1128 / mcb.17.3.1552. ЧВК  231881. PMID  9032283.
  31. ^ Чой Л., Скиллингтон Дж., Деринк Р. (май 2000 г.). «Роль аутокринного рецептора TGF-бета и передачи сигналов Smad в дифференцировке адипоцитов». Журнал клеточной биологии. 149 (3): 667–82. Дои:10.1083 / jcb.149.3.667. ЧВК  2174852. PMID  10791980.
  32. ^ Студент А. К., Сюй Р.Ю., переулок Мэриленд (май 1980 г.). «Индукция синтеза синтетазы жирных кислот в дифференцировке преадипоцитов 3T3-L1». Журнал биологической химии. 255 (10): 4745–50. PMID  7372608.
  33. ^ Шпигельман Б.М., Грин Х (сентябрь 1980 г.). «Контроль специфического биосинтеза белка во время преобразования жировой ткани клеток 3T3». Журнал биологической химии. 255 (18): 8811–18. PMID  6773950.
  34. ^ Амри Э.З., Дани С., Доглио А., Этьен Дж., Гримальди П., Айлхауд Дж. (Август 1986 г.). «Дифференцировка жировых клеток: доказательства двухэтапного процесса в полиамин-зависимой клональной линии Ob1754». Биохимический журнал. 238 (1): 115–22. Дои:10.1042 / bj2380115. ЧВК  1147104. PMID  3800927.
  35. ^ Христодулидес К., Лагату С., Сетхи Дж. К., Видал-Пуч А. (январь 2009 г.). «Адипогенез и передача сигналов WNT». Тенденции в эндокринологии и метаболизме. 20 (1): 16–24. Дои:10.1016 / j.tem.2008.09.002. ЧВК  4304002. PMID  19008118.
  36. ^ Chen D, Ji X, Harris MA, Feng JQ, Karsenty G, Celeste AJ, et al. (Июль 1998 г.). «Дифференциальная роль рецепторов костного морфогенетического белка (BMP) типа IB и IA в дифференцировке и спецификации мезенхимальных клеток-предшественников для остеобластов и адипоцитов». Журнал клеточной биологии. 142 (1): 295–305. Дои:10.1083 / jcb.142.1.295. ЧВК  2133031. PMID  9660882.
  37. ^ Экель-Махан К., Латре А.Р., Колонин М.Г. (2020). «Экспансия и истощение жировых стромальных клеток: механизмы и последствия». Клетки. 9 (4): 863. Дои:10.3390 / ячейки9040863. ЧВК  7226766. PMID  32252348.
  38. ^ Густафсон Б., Нерстедт А., Смит Ю. (2019). «Снижение подкожного адипогенеза при гипертрофическом ожирении человека связано со стареющими клетками-предшественниками». Nature Communications. 10 (1): 2757. Дои:10.1038 / с41467-019-10688-х. ЧВК  6588633. PMID  31227697.