Рецептор фарнезоида X - Farnesoid X receptor

NR1H4
Протеин NR1H4 PDB 1osh.png
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыNR1H4, BAR, FXR, HRR-1, HRR1, RIP14, ядерный рецептор подсемейства 1, член группы H 4, PFIC5
Внешние идентификаторыOMIM: 603826 MGI: 1352464 ГомолоГен: 3760 Генные карты: NR1H4
Расположение гена (человек)
Хромосома 12 (человек)
Chr.Хромосома 12 (человек)[1]
Хромосома 12 (человек)
Геномное расположение NR1H4
Геномное расположение NR1H4
Группа12q23.1Начните100,473,708 бп[1]
Конец100,564,414 бп[1]
Ортологи
ВидыЧеловекМышь
Entrez
Ансамбль
UniProt
RefSeq (мРНК)
RefSeq (белок)
Расположение (UCSC)Chr 12: 100,47 - 100,56 МбChr 10: 89,45 - 89,53 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные

В рецептор желчной кислоты (БАР), также известен как рецептор фарнезоида X (FXR) или NR1H4 (подсемейство ядерных рецепторов 1, группа H, член 4) представляет собой ядерный рецептор который закодирован NR1H4 ген у человека.[5][6]

Функция

FXR экспрессируется на высоком уровне в печени и кишечнике. Хенодезоксихолевая кислота и другие желчные кислоты естественны лиганды для FXR. Подобно другим ядерным рецепторам, при активации FXR перемещается в ядро клетки, образует димер (в данном случае гетеродимер с RXR ) и привязывается к элементы гормонального ответа на ДНК, которая повышает или понижает экспрессию определенных гены.[6]

Одна из основных функций активации FXR - подавление холестерин 7 альфа-гидроксилаза (CYP7A1), фермент, ограничивающий скорость синтеза желчных кислот из холестерин. FXR не связывается напрямую с промотором CYP7A1. Скорее, FXR вызывает экспрессию малый гетеродимерный партнер (SHP), который затем действует, чтобы ингибировать транскрипцию гена CYP7A1. Таким образом, негативный отзыв установлен путь, по которому синтез желчных кислот подавляется, когда клеточные уровни уже высоки.

Также было обнаружено, что FXR играет важную роль в регуляции печеночной триглицерид уровни.[7] В частности, активация FXR подавляет липогенез и продвигает свободная жирная кислота окисление от PPARα активация.[7] Исследования также показали, что FXR регулирует экспрессию и активность эпителиальных транспортных белков, участвующих в гомеостазе жидкости в кишечнике, таких как регулятор трансмембранной проводимости при муковисцидозе (CFTR).[8]

Активация FXR у мышей с диабетом снижает уровень глюкозы в плазме и улучшает чувствительность к инсулину, тогда как инактивация FXR имеет противоположный эффект.[7]

Взаимодействия

Было показано, что рецептор Фарнезоида X взаимодействовать с участием:

Лиганды

Известен ряд лигандов для FXR как природного, так и синтетического происхождения.[11][12][13]

Агонисты
Антагонисты

использованная литература

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000012504 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000047638 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ «Ген Entrez: ядерный рецептор NR1H4 подсемейства 1, группа H, член 4».
  6. ^ а б Forman BM, Goode E, Chen J, Oro AE, Bradley DJ, Perlmann T, Noonan DJ, Burka LT, McMorris T, Lamph WW, Evans RM, Weinberger C (июнь 1995 г.). «Идентификация ядерного рецептора, который активируется метаболитами фарнезола». Ячейка. 81 (5): 687–93. Дои:10.1016/0092-8674(95)90530-8. PMID  7774010.
  7. ^ а б c Цзяо Й, Лу И, Ли Си (янв 2015). «Фарнезоидный рецептор X: главный регулятор триглицеридов печени и гомеостаза глюкозы». Acta Pharmacologica Sinica. 36 (1): 44–50. Дои:10.1038 / aps.2014.116. ЧВК  4571315. PMID  25500875.
  8. ^ Мроз М.С., Китинг Н., Уорд Дж. Б., Саркер Р., Аму С., Авиелло Г., Доновиц М., Фаллон П. Г., Кили С.Дж. (май 2014 г.). «Агонисты рецептора фарнезоида X ослабляют секреторную функцию эпителия толстой кишки и предотвращают экспериментальную диарею in vivo». Кишечник. 63 (5): 808–17. Дои:10.1136 / gutjnl-2013-305088. PMID  23916961. S2CID  15778582.
  9. ^ Чжан И., Кастеллани Л.В., Синал С.Дж., Гонсалес Ф.Дж., Эдвардс, Пенсильвания (январь 2004 г.). «Коактиватор рецептора-гамма-рецептора, активируемый пролифератором пероксисом, 1альфа (PGC-1альфа) регулирует метаболизм триглицеридов путем активации ядерного рецептора FXR». Гены и развитие. 18 (2): 157–69. Дои:10.1101 / gad.1138104. ЧВК  324422. PMID  14729567.
  10. ^ Соль В., Чой Х.С., Мур Д.Д. (январь 1995 г.). «Выделение белков, которые специфически взаимодействуют с ретиноидным рецептором X: два новых сиротских рецептора». Молекулярная эндокринология. 9 (1): 72–85. Дои:10.1210 / исправление.9.1.7760852. PMID  7760852.
  11. ^ Fiorucci S, Zampella A, Distrutti E (2012). «Разработка агонистов и антагонистов FXR, PXR и CAR для лечения заболеваний печени». Актуальные темы медицинской химии. 12 (6): 605–24. Дои:10.2174/156802612799436678. PMID  22242859.
  12. ^ Fiorucci S, Mencarelli A, Distrutti E, Zampella A (май 2012 г.). «Фарнезоидный рецептор X: от медицинской химии до клинического применения». Медицинская химия будущего. 4 (7): 877–91. Дои:10.4155 / fmc.12.41. PMID  22571613.
  13. ^ ВАЗ Б., де Лера АР (ноябрь 2012 г.). «Достижения в разработке лекарств с модуляторами RXR». Мнение эксперта об открытии лекарств. 7 (11): 1003–16. Дои:10.1517/17460441.2012.722992. PMID  22954251. S2CID  36317393.
  14. ^ Ricketts ML, Boekschoten MV, Kreeft AJ, Hooiveld GJ, Moen CJ, Müller M, Frants RR, Kasanmoentalib S, Post SM, Princen HM, Porter JG, Katan MB, Hofker MH, Moore DD (июль 2007 г.). «Фактор повышения холестерина из кофейных зерен, кафестол, как лиганд-агонист для рецепторов фарнезоида и прегнана X». Молекулярная эндокринология. 21 (7): 1603–16. Дои:10.1210 / me.2007-0133. PMID  17456796.
  15. ^ Zhang, S .; Пан, X .; Чжон, Х. (2015). «GW4064, агонист рецептора Фарнезоида X, подавляет экспрессию CYP3A4 в гепатоцитах человека, индуцируя экспрессию партнера малого гетеродимера». Метаболизм и утилизация лекарств. 43 (5): 743–748. Дои:10.1124 / dmd.114.062836. ЧВК  4407707. PMID  25725071.

дальнейшее чтение

внешние ссылки