Октябрь-4 - Oct-4

POU5F1
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыPOU5F1, OCT3, OCT4, OTF-3, OTF3, OTF4, Oct-3, Oct-4, POU class 5 homeobox 1
Внешние идентификаторыOMIM: 164177 MGI: 101893 ГомолоГен: 8422 Генные карты: POU5F1
Расположение гена (человек)
Хромосома 6 (человек)
Chr.Хромосома 6 (человек)[1]
Хромосома 6 (человек)
Геномное расположение POU5F1
Геномное расположение POU5F1
Группа6п21.33Начинать31,164,337 бп[1]
Конец31,180,731 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE POU5F1 208286 x at fs.png

PBB GE POU5F1 210265 x at fs.png

PBB GE POU5F1 210905 x at fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez
Ансамбль
UniProt
RefSeq (мРНК)

NM_203289
NM_001173531
NM_001285986
NM_001285987
NM_002701

NM_001252452
NM_013633

RefSeq (белок)

NP_001239381
NP_038661

Расположение (UCSC)Chr 6: 31.16 - 31.18 МбChr 17: 35,51 - 35,51 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Октябрь-4 (октамер переплет фактор транскрипции 4), также известный как POU5F1 (POU домен, класс 5, фактор транскрипции 1), является белок что у людей кодируется POU5F1 ген.[5] Октябрь-4 - это фактор транскрипции гомеодомена из Семья ПОУ. Он активно участвует в самообновлении недифференцированных эмбриональные стволовые клетки.[6] Таким образом, он часто используется в качестве маркер для недифференцированных клеток. Экспрессия Oct-4 должна строго регулироваться; слишком много или слишком мало вызовет дифференциацию клеток.[7]

Связывающий октамер фактор транскрипции 4, OCT-4, представляет собой белок фактора транскрипции, который кодируется геном Pou5f1 и является частью семейства POU (Pit-Oct-Unc).[8] OCT-4 состоит из мотива октамера, определенной последовательности ДНК AGTCAAAT, которая связывается с их генами-мишенями и активирует или деактивирует определенные выражения. Эти экспрессии генов затем приводят к фенотипическим изменениям дифференцировки стволовых клеток во время развития эмбриона млекопитающего.[9] Он играет жизненно важную роль в определении судьбы как внутренних массовых клеток, так и эмбриональных стволовых клеток и обладает способностью поддерживать плюрипотентность на протяжении всего эмбрионального развития.[10] Недавно было отмечено, что OCT-4 не только поддерживает плюрипотентность в эмбриональных клетках, но также обладает способностью регулировать пролиферацию раковых клеток и может быть обнаружен при различных раковых заболеваниях, таких как опухоли поджелудочной железы, легких, печени и яичек половых клеток во взрослых половых клетках. .[11] Другой дефект, который может иметь этот ген, - диспластический рост в эпителиальных тканях, который вызван нехваткой OCT-4 в эпителиальных клетках.[12]

Выражение и функция

Фактор транскрипции Oct-4 изначально активен как материнский фактор в ооцит и остается активным в эмбрионах на протяжении всего доимплантационного периода. Экспрессия Oct-4 связана с недифференцированным фенотипом и опухолями.[13] Нокдаун гена Oct-4 способствует дифференциация, демонстрируя роль этих факторов в самообновлении эмбриональных стволовых клеток человека.[14] Oct-4 может образовывать гетеродимер с Sox2, так что эти два белка связывают ДНК вместе.[15]

Эмбрионы мыши с дефицитом Oct-4 или с низким уровнем экспрессии Oct-4 не могут образовывать внутренняя клеточная масса, терять плюрипотентность, и дифференцировать на трофэктодерма. Следовательно, уровень экспрессии Oct-4 у мышей жизненно важен для регулирования плюрипотентности и ранней дифференцировки клеток, так как одна из его основных функций - удерживать эмбрион от дифференцировки.

Ортологи

Ортологи Oct-4 у людей и других видов включают:

РазновидностьEntrez GeneIDХромосомаМесто расположенияRefSeq (мРНК)RefSeq (белок)
Mus musculus (мышь)1899917,17 B1; 17 19,23 смNC_000083.4, 35114104..35118822 (Plus Strand)NM_013633.1NP_038661.1
Homo sapiens (человек)54606, 6п21.31NC_000006.10, 31246432-31240107 (Минус Strand)NM_002701.3NP_002692.2 (изоформа полной длины)
NP_002692.1 (N-концевая усеченная изоформа)
Раттус норвегикус (крыса)29456220NW_001084776, 650467-655015 (Минусовая нить)NM_001009178NP_001009178
Данио Рерио (данио)30333321NC_007127.1, 27995548-28000317 (Минусовая нить)NM_131112NP_571187

Структура

Октябрь-4 содержит следующие белковые домены:

ДоменОписаниеДлина (AA)
POU доменНайдено в факторах транскрипции Pit-Oct-Unc75
HomeodomainДНК-связывающие домены, участвующие в регуляции транскрипции ключевых процессов развития эукариот; может связываться с ДНК как мономеры или как гомодимеры и / или гетеродимеры специфическим для последовательности образом.59

Последствия болезни

Oct-4 участвует в онкогенезе взрослых половых клеток. Внематочное выражение фактора у взрослых мышей вызывает образование диспластические поражения кожи и кишечника. Дисплазия кишечника возникла в результате увеличения популяции клеток-предшественников и активации β-катенин транскрипция через ингибирование клеточной дифференцировки.[16]

Плюрипотентность в развитии эмбриона

Модель животных

В 2000 году Нива и др. использовали условную экспрессию и репрессию в мышиных эмбриональных стволовых клетках для определения потребности в Oct-4 для поддержания способности к развитию.[7] Хотя определение транскрипции часто рассматривается как бинарная система контроля включения-выключения, они обнаружили, что точный уровень Oct-4 управляет 3 разными судьбами ES-клеток. Увеличение экспрессии менее чем в 2 раза вызывает дифференциацию в примитивные энтодерма и мезодерма. Напротив, репрессия Oct-4 вызывает потерю плюрипотентности и дедифференцировку трофэктодермы. Таким образом, критическое количество Oct-4 необходимо для поддержания самообновления стволовых клеток, а повышающая или понижающая регуляция вызывает дивергентные программы развития. Изменения уровней Oct-4 не способствуют независимой дифференциации, но также контролируются уровнями Sox2. Снижение Sox2 сопровождает повышенные уровни Oct-4, способствуя мезэндодермальной судьбе, при этом Oct-4 активно ингибирует эктодермальную дифференцировку. Подавленные уровни Oct-4, которые приводят к эктодермальной дифференцировке, сопровождаются увеличением Sox2, который эффективно ингибирует мезэндодермальную дифференцировку.[17] Niwa et al. предположили, что их выводы установили роль 4 октября как главный регулятор плюрипотентности, которая контролирует приверженность клонов и иллюстрирует сложность критических регуляторов транскрипции и, как следствие, важность количественного анализа.

Факторы транскрипции Oct-4, Sox2 и Nanog являются частью сложной регуляторной сети с Oct-4 и Sox2, способной напрямую регулировать Nanog путем связывания с его промотором, и необходимы для поддержания самообновляющегося недифференцированного состояния внутренней клеточной массы. бластоцисты, эмбриональная стволовая клетка линии[18] (которые представляют собой клеточные линии, полученные из внутренней клеточной массы) и индуцированные плюрипотентные стволовые клетки.[15] В то время как дифференцированная повышающая и понижающая регуляция Oct-4 и Sox2, как было показано, способствует дифференцировке, понижающая регуляция Nanog должна происходить для продолжения дифференцировки.[17]

Роль в перепрограммировании

Oct-4 - один из факторов транскрипции, используемых для создания индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (ИПСК) вместе с Sox2, Klf4 и часто c-Мой с (OSKM) в мышке,[19][20][21] демонстрируя свою способность вызывать состояние, подобное эмбриональным стволовым клеткам. Эти факторы часто называют "Факторы перепрограммирования Яманака ". Этот эффект перепрограммирования также был замечен с Факторы перепрограммирования Томсона, превращая клетки фибробластов человека в ИПСК через Oct-4 вместе с Sox2, Наног, и Lin28. Использование факторов репрограммирования Томсона позволяет избежать избыточной экспрессии онкогена c-Myc.[22] Позже было определено, что только двух из этих четырех факторов, Oct4 и Klf4, было достаточно для репрограммирования нейральных стволовых клеток взрослых мышей.[23] Наконец, было показано, что для этого преобразования достаточно одного фактора, Oct-4.[24] Более того, хотя Sox2, Klf4 и cMyc могут быть заменены соответствующими членами их семей, ближайшими родственниками Oct4, 1 октября и 6 октября, не способны индуцировать плюрипотентность, тем самым демонстрируя исключительность Oct4 среди факторов транскрипции POU.[25] Однако позже было показано, что Oct4 можно полностью исключить из коктейля Yamanaka, а оставшиеся три фактора, Sox2, Klf4 и cMyc (SKM) могут генерировать iPSC мыши с резко увеличенным потенциалом развития.[26] Это говорит о том, что Oct4 увеличивает эффективность перепрограммирования, но снижает качество получаемых ИПСК.

В эмбриональных стволовых клетках

  • В in vitro В экспериментах с эмбриональными стволовыми клетками мыши Oct-4 часто использовался в качестве маркера стволовости, поскольку дифференцированные клетки демонстрируют сниженную экспрессию этого маркера.
  • 3/4 октября может подавить и активировать промоутер из Rex1. В клетках, которые уже экспрессируют высокий уровень Oct3 / 4, экзогенно трансфицированный Oct3 / 4 приведет к репрессии Rex1.[27] Однако в клетках, которые активно не экспрессируют Oct3 / 4, экзогенная трансфекция Oct3 / 4 приведет к активации Rex1.[27] Это подразумевает двойную регулирующую способность Oct3 / 4 на Rex1. При низких уровнях белка Oct3 / 4 активируется промотор Rex1, тогда как при высоких уровнях белка Oct3 / 4 промотор Rex1 репрессируется.
  • Oct4 способствует быстрому клеточному циклу ЭСК, способствуя прогрессированию через Фаза G1, в частности, за счет ингибирования транскрипции циклин-зависимая киназа ингибиторы Такие как стр.21.[28]
  • CRISPR-Cas9 Нокаут гена в эмбриональных стволовых клетках человека продемонстрировал, что Oct-4 необходим для развития после оплодотворения.[29]

Во взрослых стволовых клетках

Несколько исследований предполагают роль Oct-4 в поддержании способности к самообновлению взрослые соматические стволовые клетки (т.е. стволовые клетки эпителия, костного мозга, печени и т. д.).[30] Другие ученые представили доказательства обратного:[31] и отклонить эти исследования как артефакты in vitro культура или интерпретация фонового шума как сигнала,[32] и предупредить об окт-4 псевдогены давая ложное обнаружение выражения Oct-4.[33]Октябрь-4 также считается маркером раковые стволовые клетки.[34][35]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c ENSG00000206454, ENSG00000204531, ENSG00000237582, ENSG00000229094, ENSG00000233911, ENSG00000235068 GRCh38: выпуск Ensembl 89: ENSG00000230336, ENSG00000206454, ENSGS000230336, ENSG00000206454, ENSGS0000029020453 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000024406 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ Такеда Дж., Сейно С., Белл Г.И. (сентябрь 1992 г.). «Семейство генов Oct3 человека: последовательности кДНК, альтернативный сплайсинг, организация генов, хромосомная локализация и экспрессия на низких уровнях во взрослых тканях». Исследования нуклеиновых кислот. 20 (17): 4613–20. Дои:10.1093 / nar / 20.17.4613. ЧВК  334192. PMID  1408763.
  6. ^ Контур транскрипционной регуляции транскрипции Young Lab- Core в эмбриональных стволовых клетках человека В архиве 2009-06-28 на Wayback Machine в Массачусетский технологический институт
  7. ^ а б Нива Х., Миядзаки Дж., Смит А.Г. (апрель 2000 г.). «Количественная экспрессия Oct-3/4 определяет дифференцировку, дедифференцировку или самообновление ES-клеток». Природа Генетика. 24 (4): 372–6. Дои:10.1038/74199. PMID  10742100. S2CID  33012290.
  8. ^ Зайнеддин, Дана и др. «Белок Oct4: больше, чем волшебный маркер стволовости». Американский журнал стволовых клеток, том. 3,2 74-82. 5 сентября 2014 г.
  9. ^ Пан, Гуан Цзинь и др. «Плюрипотентность стволовых клеток и фактор транскрипции Oct4». Cell Research, vol. 12, вып. 5-6, декабрь 2002 г., стр. 321–329., DOI: 10.1038 / sj.cr.7290134.
  10. ^ Ву, Гуанмин и Ханс Р. Шелер. «Роль Oct4 в раннем развитии эмбриона». Регенерация клеток, т. 3, вып. 1, 2014 г., DOI: 10.1186 / 2045-9769-3-7.
  11. ^ Саха, Субброто Кумар и др. «Систематический анализ изменения экспрессии главного фактора репрограммирования OCT4 и трех его псевдогенов при раке человека и их прогностических исходов». Научные отчеты об. 8,1 14806. 4 октября 2018 г., DOI: 10.1038 / s41598-018-33094-7
  12. ^ Hochedlinger, Konrad et al. «Эктопическая экспрессия Oct-4 блокирует дифференцировку клеток-предшественников и вызывает дисплазию в эпителиальных тканях». Cell vol. 121,3 (2005): 465-77. DOI: 10.1016 / j.cell.2005.02.018
  13. ^ Looijenga LH, Stoop H, de Leeuw HP, de Gouveia Brazao CA, Gillis AJ, van Roozendaal KE, van Zoelen EJ, Weber RF, Wolffenbuttel KP, van Dekken H, Honecker F, Bokemeyer C, Perlman EJ, Schneider JT, Kononen , Sauter G, Oosterhuis JW (май 2003 г.). «POU5F1 (OCT3 / 4) идентифицирует клетки с плюрипотентным потенциалом в опухолях человеческих половых клеток». Исследования рака. 63 (9): 2244–50. PMID  12727846.
  14. ^ Заерес Х., Ленш М.В., Дахерон Л., Стюарт С.А., Ицковиц-Элдор Дж., Дейли Г.К. (март 2005 г.). «Высокоэффективная интерференция РНК в эмбриональных стволовых клетках человека». Стволовые клетки. 23 (3): 299–305. Дои:10.1634 / стволовые клетки.2004-0252. PMID  15749924. S2CID  1395518.
  15. ^ а б Rodda DJ, Chew JL, Lim LH, Loh YH, Wang B, Ng HH, Robson P (июль 2005 г.). «Транскрипционная регуляция наног с помощью OCT4 и SOX2». Журнал биологической химии. 280 (26): 24731–7. Дои:10.1074 / jbc.M502573200. PMID  15860457.
  16. ^ Hochedlinger K, Yamada Y, Beard C, Jaenisch R (май 2005 г.). «Эктопическая экспрессия Oct-4 блокирует дифференцировку клеток-предшественников и вызывает дисплазию в эпителиальных тканях». Клетка. 121 (3): 465–77. Дои:10.1016 / j.cell.2005.02.018. PMID  15882627. S2CID  1913872.
  17. ^ а б Томсон М., Лю С.Дж., Цзоу Л.Н., Смит З., Мейснер А., Раманатан С. (июнь 2011 г.). «Факторы плюрипотентности в эмбриональных стволовых клетках регулируют дифференцировку в зародышевые листы». Клетка. 145 (6): 875–89. Дои:10.1016 / j.cell.2011.05.017. ЧВК  5603300. PMID  21663792.
  18. ^ Heurtier, V., Owens, N., Gonzalez, I. et al. Молекулярная логика индуцированного Nanog самообновления в эмбриональных стволовых клетках мыши. Нац Коммуна 10, 1109 (2019). https://doi.org/10.1038/s41467-019-09041-z
  19. ^ Окита К., Ичисака Т., Яманака С. (июль 2007 г.). «Генерация плюрипотентных стволовых клеток, компетентных в зародышевой линии». Природа. 448 (7151): 313–7. Bibcode:2007Натура.448..313O. Дои:10.1038 / природа05934. PMID  17554338. S2CID  459050.
  20. ^ Верниг М., Мейснер А., Форман Р., Брамбринк Т., Ку М., Хохедлингер К., Бернштейн Б.Е., Яениш Р. (июль 2007 г.). «Перепрограммирование фибробластов in vitro в плюрипотентное состояние, подобное ES-клеткам». Природа. 448 (7151): 318–24. Bibcode:2007 Натур.448..318Вт. Дои:10.1038 / природа05944. PMID  17554336. S2CID  4377572.
  21. ^ Махерали Н., Шридхаран Р., Се В., Утикал Дж., Эминли С., Арнольд К., Штадтфельд М., Ячечко Р., Чье Дж., Яениш Р., Плат К., Хочедлингер К. (июнь 2007 г.). «Непосредственно перепрограммированные фибробласты демонстрируют глобальное эпигенетическое ремоделирование и широкое распространение ткани». Стволовая клетка. 1 (1): 55–70. Дои:10.1016 / j.stem.2007.05.014. PMID  18371336.
  22. ^ Ю. Дж., Водяник М. А., Смуга-Отто К., Антосевич-Бурже Дж., Френ Дж. Л., Тиан С., Ни Дж., Джонсдоттир Г. А., Руотти В., Стюарт Р., Слуквин И. И., Томсон Дж. А. (декабрь 2007 г.). «Индуцированные линии плюрипотентных стволовых клеток, полученные из соматических клеток человека». Наука. 318 (5858): 1917–20. Bibcode:2007Научный ... 318.1917Y. Дои:10.1126 / science.1151526. PMID  18029452. S2CID  86129154.
  23. ^ Ким Дж. Б., Заерес Х., Ву Г., Джентиле Л., Ко К., Себастьяно В., Араузо-Браво М. Дж., Руау Д., Хан Д. В., Зенке М., Шелер Х. Р. (июль 2008 г.). «Плюрипотентные стволовые клетки, индуцированные из взрослых нервных стволовых клеток путем перепрограммирования с двумя факторами». Природа. 454 (7204): 646–50. Bibcode:2008Натура.454..646K. Дои:10.1038 / природа07061. PMID  18594515. S2CID  4318637.
  24. ^ Kim JB, Sebastiano V, Wu G, Araúzo-Bravo MJ, Sasse P, Gentile L, Ko K, Ruau D, Ehrich M, van den Boom D, Meyer J, Hübner K, Bernemann C, Ortmeier C, Zenke M, Fleischmann BK, Zaehres H, Schöler HR (февраль 2009 г.). «Oct4-индуцированная плюрипотентность в взрослых нервных стволовых клетках». Клетка. 136 (3): 411–9. Дои:10.1016 / j.cell.2009.01.023. PMID  19203577. S2CID  1630949.
  25. ^ Накагава М., Коянаги М., Танабэ К., Такахаши К., Ичисака Т., Аой Т. и др. (Январь 2008 г.). «Создание индуцированных плюрипотентных стволовых клеток без Myc из фибробластов мыши и человека». Природа Биотехнологии. 26 (1): 101–6. Дои:10.1038 / nbt1374. PMID  18059259. S2CID  1705950.
  26. ^ Величко С., Адачи К., Ким К.П., Хоу Й., Маккарти С.М., Ву Г., Шелер HR (декабрь 2019 г.). «Исключение Oct4 из коктейля Яманака раскрывает потенциал развития ИПСК». Стволовая клетка. 25 (6): 737–753.e4. Дои:10.1016 / j.stem.2019.10.002. ЧВК  6900749. PMID  31708402.
  27. ^ а б Бен-Шушан Э., Томпсон Дж. Р., Гудас Л. Дж., Бергман Й. (апрель 1998 г.). «Rex-1, ген, кодирующий фактор транскрипции, экспрессируемый в раннем эмбрионе, регулируется посредством связывания Oct-3/4 и Oct-6 с сайтом октамера и нового белка Rox-1, связывающегося с соседним сайтом». Молекулярная и клеточная биология. 18 (4): 1866–78. Дои:10.1128 / mcb.18.4.1866. ЧВК  121416. PMID  9528758.
  28. ^ Ли Дж, Го Й, Кан И, Хан Й М., Ким Дж (февраль 2010 г.). «Oct-4 контролирует развитие клеточного цикла эмбриональных стволовых клеток». Биохимический журнал. 426 (2): 171–81. Дои:10.1042 / BJ20091439. ЧВК  2825734. PMID  19968627.
  29. ^ Фогарти Н.М., Маккарти А., Снайдерс К.Э., Пауэлл Б.Э., Кубикова Н., Блейкли П., Ли Р., Старейшина К., Вамайта С.Е., Ким Д., Мачулайт В., Кляйнджунг Дж., Ким Дж. С., Уэллс Д., Валлиер Л., Бертеро А., Тернер Дж. М. , Ниакан К.К. (октябрь 2017 г.). «Редактирование генома показывает роль OCT4 в эмбриогенезе человека». Природа. 550 (7674): 67–73. Bibcode:2017Натура.550 ... 67F. Дои:10.1038 / природа24033. ЧВК  5815497. PMID  28953884.
  30. ^ Например:
  31. ^ Ленгнер CJ, Камарго FD, Hochedlinger K, Welstead GG, Zaidi S, Gokhale S, Scholer HR, Tomilin A, Jaenisch R (октябрь 2007 г.). «Экспрессия Oct4 не требуется для самообновления соматических стволовых клеток мыши». Стволовая клетка. 1 (4): 403–15. Дои:10.1016 / j.stem.2007.07.020. ЧВК  2151746. PMID  18159219.
  32. ^ Ленгнер CJ, Welstead GG, Jaenisch R (март 2008 г.). "Регулятор плюрипотентности Oct4: роль в соматических стволовых клетках?". Клеточный цикл. 7 (6): 725–8. Дои:10.4161 / cc.7.6.5573. PMID  18239456.
  33. ^ Зангросси С., Марабезе М., Броджини М., Джордано Р., Д'Эразмо М., Монтелатичи Е., Интини Д., Нери А., Пеше М., Ребулла П., Лаццари Л. (июль 2007 г.). «Экспрессия Oct-4 в дифференцированных клетках взрослого человека ставит под сомнение его роль маркера чистых стволовых клеток». Стволовые клетки. 25 (7): 1675–80. Дои:10.1634 / стволовые клетки.2006-0611. PMID  17379765. S2CID  23662657.
  34. ^ Ким Р. Дж., Нам Дж. С. (июнь 2011 г.). «Экспрессия OCT4 усиливает характеристики раковых стволовых клеток в мышиной модели рака молочной железы». Лабораторные исследования на животных. 27 (2): 147–52. Дои:10.5625 / лар.2011.27.2.147. ЧВК  3145994. PMID  21826175.
  35. ^ Atlasi Y, Mowla SJ, Ziaee SA, Bahrami AR (апрель 2007 г.). «OCT-4, маркер эмбриональных стволовых клеток, высоко экспрессируется при раке мочевого пузыря». Международный журнал рака. 120 (7): 1598–602. Дои:10.1002 / ijc.22508. PMID  17205510. S2CID  23516214.

дальнейшее чтение

внешняя ссылка