E2F - E2F - Wikipedia

E2F это группа генов, которая кодирует семейство факторы транскрипции (TF) в высшем эукариоты. Три из них являются активаторами: E2F1, 2 и E2F3a. Шесть других действуют как подавители: E2F3b, E2F4-8. Все они участвуют в клеточный цикл регуляция и синтез ДНК в млекопитающее клетки. E2F как TF связываются с консенсусом TTTCCCGC (или небольшими вариациями этой последовательности) сайт привязки в цель промоутер последовательность.

Семья E2F

Принципиальная схема аминокислотные последовательности членов семьи E2F (N-конец Слева, C-конец справа), выделяя относительное расположение функциональных домены внутри каждого члена:

Члены семьиЛегенда
E2F family member.png
  • цикл A - Циклин А связывающий домен
  • ДНК - ДНК-связывающий домен
  • DP1,2 - домен димеризации с DP1, 2
  • TA - домен активации транскрипции
  • PB - карманный домен связывания белка

Гены

Homo sapiens МРНК E2F1 или жеE2F1 белок последовательности из NCBI база данных белков и нуклеотидов.

Структура

Рентгеновский кристаллографический Анализ показал, что семейство факторов транскрипции E2F имеет складывать аналогично крылатая спираль ДНК-связывающий мотив.[1]

Роль в клеточном цикле

Обзор путей передачи сигналов, участвующих в апоптоз.

Члены семейства E2F играют важную роль во время перехода G1 / S у млекопитающих и растений. клеточный цикл (видеть Путь клеточного цикла KEGG ). ДНК-микрочип Анализ выявляет уникальные наборы целевых промоторов среди членов семейства E2F, предполагая, что каждый белок играет уникальную роль в клеточном цикле.[2] Среди транскрипционных мишеней E2F есть циклины, CDK, регуляторы пунктов пропуска, Ремонт ДНК и белки репликации. Тем не менее, среди членов семьи наблюдается значительная избыточность. Эмбрионы мышей, лишенные E2F1, E2F2 и одной из изоформ E2F3, могут нормально развиваться, когда экспрессируется E2F3a или E2F3b.[3]

Семейство E2F обычно делится на две группы по функциям: активаторы транскрипции и репрессоры. Активаторы, такие как E2F1, E2F2, E2F3a, способствуют и помогают проводить клеточный цикл, в то время как репрессоры ингибируют клеточный цикл. Тем не менее, оба набора E2F имеют похожие домены. E2F1-6 имеет домен гетеродимеризации DP1,2, который позволяет им связываться с DP1 или DP2, белками, отдаленно родственными E2F. Связывание с DP1,2 обеспечивает второй сайт связывания ДНК, повышая стабильность связывания E2F.[4] Большинство E2F имеют карманный белок связывающий домен. Карманные белки, такие как pRB и родственные белки p107 и p130 могут связываться с E2F при гипофосфорилировании. В активаторах связывание E2F с pRB, как было показано, маскирует домен трансактивации, ответственный за активацию транскрипции.[5] В репрессорах E2F4 и E2F5 связывание карманного белка (чаще p107 и p130, чем pRB) опосредует рекрутирование репрессионных комплексов, чтобы замолчать гены-мишени.[6] E2F6, E2F7 и E2F8 не имеют сайтов связывания карманных белков и их механизм сайленсинга генов неясен. Cdk4 (6) / cyclin D и cdk2 / cyclin E фосфорилируют pRB и родственные карманные белки, позволяя им диссоциировать от E2F. Белки-активаторы E2F могут затем транскрибировать гены, способствующие S-фазе. В клетках REF52 сверхэкспрессия активатора E2F1 способна подтолкнуть покоящиеся клетки в S-фазу.[7] Хотя репрессоры E2F4 и 5 не изменяют пролиферацию клеток, они опосредуют арест G1.[2]

Уровни активатора E2F циклические, с максимальной экспрессией во время G1 / S. Напротив, репрессоры E2F остаются постоянными, особенно потому, что они часто экспрессируются в покоящихся клетках. В частности, E2F5 экспрессируется только в терминально дифференцированных клетках мышей.[2] Баланс между репрессором и активатором E2F регулирует развитие клеточного цикла. Когда белки семейства активаторов E2F нокаутированы, репрессоры становятся активными, чтобы ингибировать гены-мишени E2F.[8]

Комплексы E2F / pRb

В Rb белок-супрессор опухолей (pRb) связывается с фактором транскрипции E2F1, предотвращая его взаимодействие с аппаратом транскрипции клетки. В отсутствие pRb E2F1 (вместе со своим партнером по связыванию DP1) опосредует трансактивацию генов-мишеней E2F1, которые облегчают переход G1 / S и S-фазу. E2F нацелен на гены, кодирующие белки, участвующие в репликации ДНК (например, ДНК-полимераза, тимидинкиназа, дигидрофолатредуктаза и cdc6 ) и хромосомной репликации (белок, связывающий начало репликации HsOrc1 и MCM5 ). Когда клетки не пролиферируют, сайты связывания ДНК E2F вносят вклад в репрессию транскрипции. Эксперименты со следами in vivo, полученные на Cdc2 и промоторы B-myb продемонстрировали занятость сайта связывания ДНК E2F во время G0 и в начале G1, когда E2F находится в репрессивных комплексах транскрипции с карманными белками.

pRb - одна из мишеней онкогенного вирус папилломы человека белок Е7 и человеческий аденовирус белок E1A. Связываясь с pRB, они останавливают регуляцию факторов транскрипции E2F и запускают клеточный цикл, обеспечивая репликацию вирусного генома.

Активаторы: E2F1, E2F2, E2F3a

Активаторы максимально экспрессируются в конце G1 и могут быть обнаружены в ассоциации с промоторами, регулируемыми E2F, во время перехода G1 / S. Активация генов E2F-3a следует после фактор роста стимуляция и последующее фосфорилирование белка ретинобластомы ингибитора E2F, pRB. В фосфорилирование ПРБ инициирован циклин D /cdk4, cdk6 комплекс и продолжен циклином E / cdk2. Cyclin D / cdk4,6 сам активируется Путь передачи сигналов MAPK.

При связывании с E2F-3a, pRb может напрямую репрессировать гены-мишени E2F-3a путем привлечения комплексов ремоделирования хроматина и модифицирующих гистонов активностей (например, гистондеацетилазы, HDAC ) промоутеру.

Ингибиторы: E2F3b, E2F4, E2F5, E2F6, E2F7, E2F8.

  • E2F3b, E2F4, E2F5 экспрессируются в покоящихся клетках и могут быть обнаружены связанными с E2F-связывающими элементами на промоторах-мишенях E2F во время G0-фазы. E2F-4 и 5 предпочтительно связываются с p107 / p130.
  • E2F-6 действует как репрессор транскрипции, но посредством отдельного, независимого от карманного белка способа. E2F-6 опосредует репрессию путем прямого связывания с белки поликомб-группы или через образование большого мультимерного комплекса, содержащего белки Mga и Max.
  • Гены-репрессоры E2F7 / E2F8, расположенные на хромосоме 7, являются факторами транскрипции, ответственными за регуляцию клеточного цикла, кодирующую белок. Вместе они необходимы для развития неповрежденной, организованной и функциональной структуры плаценты во время эмбрионального развития. Хотя конкретные молекулярные пути остаются неизвестными, исследователи использовали мышей cre, специфичных для плацентарного и фетального происхождения, для определения функций синергических генов E2F7 и E2F8. Нокаутные мыши, лишенные E2F7 и E2F8, приводят к аномальной пролиферации трофобластов, сопровождаемой развитым клеточным апоптозом. Фенотипически плацента представляет собой нарушения клеточной архитектуры, включая большие скопления недифференцированных трофобластических клеток, которые не смогли проникнуть в децидуальную оболочку матери.[9] Белки E2F7 и E2F8 могут функционировать как репрессоры независимо от взаимодействия DP. Они уникальны тем, что имеют дублированный консервативный E2F-подобный ДНК-связывающий домен и не имеют домена димеризации DP1,2. Они также, по-видимому, играют роль в ангиогенезе через активацию фактора роста эндотелия сосудов А. При использовании рыбок данио были обнаружены серьезные сосудистые дефекты головы и соматических сосудов, когда у животных истощались E2F7 и E2F8.[10] Противодействующая E2F3a, была обнаружена программа транскрипции, которая функционирует через координацию множества генов в семействе E2F, чтобы гарантировать правильное развитие плаценты.

Транскрипционные цели

  • Клеточный цикл: CCNA1,2, CCND1,2, CDK2, MYB, E2F1,2,3, TFDP1, CDC25A
  • Отрицательные регуляторы: E2F7, RB1, TP107, TP21
  • Контрольно-пропускные пункты: TP53, BRCA1, 2, BUB1
  • Апоптоз: TP73, APAF1, CASP3, 7,8, MAP3K5,14
  • Синтез нуклеотидов: тимидинкиназа (tk), тимидилатсинтаза (ts), DHFR
  • Ремонт ДНК: BARD1, RAD51, UNG1,2, FANCA, FANCC, FANCJ
  • Репликация ДНК: PCNA, гистон H2A, ДНК pol и , RPA1,2,3, CDC6, MCM2,3,4,5,6,7

[11][12] [13] [14] [15] [16]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Чжэн Н., Френкель Э, Пабо КО, Павлетич Н.П. (март 1999 г.). «Структурные основы распознавания ДНК гетеродимерным фактором транскрипции клеточного цикла E2F-DP». Гены и развитие. 13 (6): 666–74. Дои:10.1101 / gad.13.6.666. ЧВК  316551. PMID  10090723.
  2. ^ а б c Gaubatz S, Lindeman GJ, Ishida S, Jakoi L, Nevins JR, Livingston DM, Rempel RE (сентябрь 2000 г.). «E2F4 и E2F5 играют важную роль в контроле G1, опосредованном карманными белками». Молекулярная клетка. 6 (3): 729–35. Дои:10.1016 / S1097-2765 (00) 00071-X. PMID  11030352.
  3. ^ Цай С.Ю., Опавский Р., Шарма Н., Ву Л., Найду С., Нолан Е., Ферия-Ариас Е., Тиммерс К., Опавска Дж., Де Брюин А., Чонг Дж. Л., Триха П., Фернандес С. А., Стромберг П., Росол Т. Дж., Леоне Г. (Август 2008 г.). «Разработка мыши с одним активатором E2F». Природа. 454 (7208): 1137–41. Bibcode:2008Натура.454.1137Т. Дои:10.1038 / природа07066. ЧВК  4288824. PMID  18594513.
  4. ^ Соццани Р., Маджио С., Варотто С., Канова С., Бергуниу С., Албани Д., Селла Р. (апрель 2006 г.). «Взаимодействие между активирующими факторами арабидопсиса E2Fb и E2Fa в прогрессии и развитии клеточного цикла». Физиология растений. 140 (4): 1355–66. Дои:10.1104 / стр.106.077990. ЧВК  1435807. PMID  16514015.
  5. ^ Маити Б., Ли Дж., Де Брюин А., Гордон Ф., Тиммерс С., Опавски Р., Патил К., Таттл Дж., Клегхорн В., Леоне Г. (май 2005 г.). «Клонирование и характеристика E2F8 мыши, нового члена семейства E2F млекопитающих, способного блокировать пролиферацию клеток». Журнал биологической химии. 280 (18): 18211–20. Дои:10.1074 / jbc.M501410200. PMID  15722552.
  6. ^ Чен Х.З., Цай С.Ю., Леоне Г. (ноябрь 2009 г.). «Новые роли E2F в развитии рака: выход из контроля клеточного цикла». Обзоры природы. Рак. 9 (11): 785–97. Дои:10.1038 / nrc2696. ЧВК  3616489. PMID  19851314.
  7. ^ Джонсон Д. Г., Шварц Дж. К., Кресс В. Д., Невинс Дж. Р. (сентябрь 1993 г.). «Экспрессия фактора транскрипции E2F1 побуждает покоящиеся клетки переходить в S-фазу». Природа. 365 (6444): 349–52. Bibcode:1993Натура.365..349J. Дои:10.1038 / 365349a0. PMID  8377827. S2CID  4308877.
  8. ^ Тиммерс К., Шарма Н., Опавски Р., Маити Б., Ву Л., Ву Дж., Оррингер Д., Триха П., Сааведра Н. И., Леоне Г. (январь 2007 г.). «E2f1, E2f2 и E2f3 контролируют целевую экспрессию E2F и клеточную пролиферацию через p53-зависимую петлю отрицательной обратной связи». Молекулярная и клеточная биология. 27 (1): 65–78. Дои:10.1128 / MCB.02147-06. ЧВК  1800646. PMID  17167174.
  9. ^ Узеф, М., Ли, Дж., Чен, Х., Пекот, Т., Венсель, П., Томпсон, Дж., Комсток, Г., Чокши, В., Бирн, М., Форд, Б., Чонг, Дж., Хуанг, К., Мачираджу, Р., Бруин, А., и Леоне, Дж. «Атипичные репрессоры и активаторы E2F координируют развитие плаценты». Developmental Cell 22, 849-862, 17 апреля 2012 г.
  10. ^ Weijts, B., Bakker, W., Cornelissen, P., Liang, K., Schaftenaar, F., Westendorp, B., De Wolf, C., Paciejewska, M., Scheele, C., Kent, L. , Leone, G., Schulte-Merker, S. и Bruin, A. "E2F7 и E2F8 способствуют ангиогенезу посредством транскрипционной активации VEGFA в сотрудничестве с HIF-1. Журнал EMBO (2012) 31, 3871-3884.
  11. ^ Кобриник Д. (апрель 2005 г.). «Карманные белки и контроль клеточного цикла». Онкоген. 24 (17): 2796–809. Дои:10.1038 / sj.onc.1208619. PMID  15838516.
  12. ^ Маити Б., Ли Дж., Де Брюин А., Гордон Ф., Тиммерс С., Опавски Р., Патил К., Таттл Дж., Клегхорн В., Леоне Г. (май 2005 г.). «Клонирование и характеристика E2F8 мыши, нового члена семейства E2F млекопитающих, способного блокировать пролиферацию клеток». Журнал биологической химии. 280 (18): 18211–20. Дои:10.1074 / jbc.M501410200. PMID  15722552.
  13. ^ Огава Х., Исигуро К., Гаубац С., Ливингстон Д.М., Накатани И. (май 2002 г.). «Комплекс с модификаторами хроматина, который занимает E2F- и Myc-чувствительные гены в клетках G0». Наука. 296 (5570): 1132–6. Bibcode:2002Наука ... 296.1132O. Дои:10.1126 / science.1069861. PMID  12004135. S2CID  34863978.
  14. ^ Томмази С., Пфайфер ГП (декабрь 1995 г.). «Структура промотора cdc2 человека in vivo: высвобождение комплекса p130-E2F-4 из последовательностей непосредственно перед сайтом инициации транскрипции совпадает с индукцией экспрессии cdc2». Молекулярная и клеточная биология. 15 (12): 6901–13. Дои:10.1128 / mcb.15.12.6901. ЧВК  230945. PMID  8524257.
  15. ^ Цвикер Дж., Лю Н., Энгеланд К., Люсибелло ФК, Мюллер Р. (март 1996 г.). «Регуляция клеточного цикла занятости сайта E2F in vivo». Наука. 271 (5255): 1595–7. Bibcode:1996Научный ... 271.1595Z. Дои:10.1126 / science.271.5255.1595. PMID  8599118. S2CID  6810784.
  16. ^ Татегу М., Араучи Т., Танака Р., Накагава Х., Йошида К. (2007). «Системная биологическая идентификация перекрестных помех между факторами транскрипции E2F и путем анемии Фанкони». Регуляция генов и системная биология. 1 (1): 1–7. Дои:10.1177/117762500700100001. ЧВК  2759144. PMID  19936073.

внешняя ссылка