Циклин А - Cyclin A - Wikipedia

циклин A1
Идентификаторы
СимволCCNA1
Ген NCBI8900
HGNC1577
OMIM604036
RefSeqNM_003914
UniProtP78396
Прочие данные
LocusChr. 13 q12.3-q13
циклин А2
Идентификаторы
СимволCCNA2
Альт. символыCCNA, CCN1
Ген NCBI890
HGNC1578
OMIM123835
RefSeqNM_001237
UniProtP20248
Прочие данные
LocusChr. 4 q27

Циклин А является членом циклин семья, группа белки эта функция в регулировании продвижения через клеточный цикл.[1] Стадии, которые проходит клетка и завершаются ее делением и репликацией, вместе известны как клеточный цикл.[2] Поскольку успешное деление и репликация клетки важны для ее выживания, клеточный цикл жестко регулируется несколькими компонентами, чтобы обеспечить эффективное и безошибочное продвижение по клеточному циклу. Одним из таких регуляторных компонентов является циклин А, который играет роль в регуляции двух различных стадий клеточного цикла.[1][3]

Типы

Циклин А был впервые обнаружен в 1983 году в эмбрионах морского ежа.[4] С момента своего первого открытия гомологи циклина А были идентифицированы у многих эукариот, включая Дрозофила,[5] Xenopus, мышей и человека, но не был обнаружен у низших эукариот, таких как дрожжи.[6][7] Белок существует как в эмбриональный форма и соматический форма. Один ген циклина A был идентифицирован у Drosophila, в то время как Xenopus, мыши и люди содержат два различных типа циклина A: A1, эмбрионально-специфическая форма и A2, соматическая форма. Циклин A1 преимущественно экспрессируется во время мейоза и на ранних этапах эмбриогенеза. Циклин А2 экспрессируется в делящихся соматических клетках.[7]

Роль в развитии клеточного цикла

Экспрессия человеческих циклинов в клеточном цикле

Циклин А, наряду с другими членами семейства циклинов, регулирует развитие клеточного цикла через физическое взаимодействие с циклин-зависимые киназы (CDK),[8][9] который тем самым активирует ферментативную активность своего партнера CDK.[1][2][8]

Партнерская ассоциация CDK

Взаимодействие между велосипедная коробка, область, консервативная в циклинах, и область CDK, называемая PSTAIRE, закладывает основу комплекса циклин-CDK.[10] Циклин А - единственный циклин, который регулирует несколько этапов клеточного цикла.[7] Циклин A может регулировать несколько этапов клеточного цикла, потому что он связывается с двумя разными CDK и, таким образом, активирует их: CDK2 и CDK1.[1] В зависимости от того, с каким партнером CDK связывается циклин А, клетка продолжит путь через Фаза S или он перейдет с грамм2 к Фаза M.[1][3][10] Ассоциация циклина A с CDK2 необходима для перехода в S-фазу, тогда как ассоциация с CDK1 необходима для перехода в M-фазу.[10]

Фаза S

Циклин А находится в ядре во время Фаза S где он участвует в инициировании и завершении Репликация ДНК.[1][6][9] Когда ячейка переходит из грамм1 в фазу S, циклин A связывается с CDK2, заменяя циклин E. Cyclin E отвечает за начало сборки пререпликационный комплекс. Этот комплекс делает хроматин возможность репликации. Когда количество комплекса циклин A / CDK2 достигает порогового уровня, он прекращает сборку пререпликационного комплекса, производимого циклином E / CDK2. По мере увеличения количества комплекса Cyclin A / CDK2 комплекс инициирует репликацию ДНК.[11]

Циклин А выполняет вторую функцию в S-фазе. Помимо инициации синтеза ДНК, циклин A обеспечивает репликацию ДНК один раз за клеточный цикл, предотвращая сборку дополнительных репликационных комплексов.[7][11][12] Считается, что это происходит через фосфорилирование отдельных компонентов механизма репликации ДНК, таких как CDC6 комплексом циклин A / CDK2.[1][7] Поскольку действие циклина A / CDK2 ингибирует действие циклина E / CDK2, последовательная активация циклина E с последующей активацией циклина A важна и строго регулируется в S-фазе.[7][11]

грамм2 / M фаза

В поздней фазе S циклин A также может связываться с CDK1.[1][2][7] Циклин A остается связанным с CDK1 от конца S до конца грамм2 фаза когда его заменят на циклин B. Считается, что циклин A / CDK1 участвует в активации и стабилизации комплекса циклин B / CDK1.[7][8] Как только циклин B активируется, циклин A больше не нужен и впоследствии разлагается через убиквитин путь.[3][7] Распад циклина A / CDK1 вызывает митотический выход.[7]

Считалось, что комплекс Cyclin A / CDK2 ограничен ядром и, таким образом, участвует исключительно в прогрессии S фазы. С тех пор новое исследование опровергло это предположение, пролив свет на миграцию циклина A / CDK2 в организм человека. центросомы в конце G2.[1][8] Cyclin A связывается с полюсами митотического веретена в центросоме, однако механизм, с помощью которого комплекс перемещается к центросоме, не совсем понятен. Предполагается, что присутствие циклина A / CDK2 в центросомах может предоставлять средства регуляции движения циклина B / CDK1 к центросоме и, следовательно, времени митотических событий.[1][6][8]

Исследование 2008 г.[8] предоставили дополнительные доказательства роли комплекса циклин A / CDK2 в митоз. Клетки были модифицированы таким образом, что их CDK2 был ингибирован, а их ген циклина A2 был выбит. Эти мутанты поздно вступили в митоз из-за отсроченной активации комплекса циклин B / CDK1. Соединение зарождение микротрубочек в центросоме с митотическими событиями в ядре теряется нокаут циклина А / мутантные клетки, ингибированные CDK2.

Было показано, что циклин A играет решающую роль в G2/ M переход в Дрозофила и Xenopus эмбрионы.[3][6]

Регулирование

Транскрипция циклина A строго регулируется и синхронизируется с развитием клеточного цикла.[2][3] Инициирование транскрипции циклина А координируется с прохождением Точка R,[2] критическая точка перехода, необходимая для перехода от G1 в фазу S. Пики транскрипции и плато в середине S фазы и резкое снижение в конце G2.[7][12]

E2F и pRb

Транскрипция циклина А преимущественно регулируется фактор транскрипции E2F в петля отрицательной обратной связи. E2F отвечает за инициирование транскрипции многих критических генов S-фазы.[1][3][6] Транскрипция циклина А отключена в течение большей части G1 и начинается вскоре после точки R.[3][7]

В белок ретинобластомы (pRb) участвует в регуляции циклина А посредством взаимодействия с E2F. Он существует в двух состояниях: гипофосфорилированный pRb и гиперфосфорилированный pRb.[2] Гипофосфорилированный pRb связывает E2F, что предотвращает транскрипцию циклина A. Отсутствие циклина A до точки R связано с ингибированием E2F гипофосфорилированным pRb. После того, как ячейка пройдет через точку R, циклин D / Е-комплексы фосфорилируют pRb. Гиперфосфорилированный pRb больше не может связывать E2F, E2F высвобождается, и гены циклина A и другие важные гены для S-фазы транскрибируются.[2][9][12]

E2F инициирует транскрипцию циклина A посредством подавление промоутер.[7][12] Промоутер связан репрессор Эта молекула называется элементом, реагирующим на клеточный цикл (CCRE). E2F связывается с сайтом связывания E2F на CCRE, высвобождая репрессор из промотора и обеспечивая транскрипцию циклина A.[5][7] Циклин A / CDK2 в конечном итоге фосфорилирует E2F, когда циклин A достигает определенного уровня, завершая петлю отрицательной обратной связи. Фосфорилирование E2F выключает фактор транскрипции, обеспечивая еще один уровень контроля транскрипции циклина А.[7]

p53 и p21

Транскрипция циклина А косвенно регулируется белок-супрессор опухолей p53. P53 активируется Повреждение ДНК и включает несколько нижестоящих путей, включая остановку клеточного цикла. Остановка клеточного цикла осуществляется путем p53-pRb.[13] Активированный p53 включает гены стр.21. P21 - это Ингибитор CDK который связывается с несколькими комплексами циклин / CDK, включая циклин A-CDK2 / 1 и циклин D /CDK4, и блокирует киназную активность CDK.[9][13] Активированный p21 может связывать циклин D / CDK4 и делать его неспособным к фосфорилированию pRb. PRb остается гипофосфорилированным и связывает E2F. E2F не может активировать транскрипцию циклинов, участвующих в развитии клеточного цикла, таких как циклин A, и клеточный цикл останавливается на G1.[6][13] Остановка клеточного цикла позволяет клетке восстанавливать поврежденную ДНК до того, как клетка делится и передает поврежденную ДНК дочерним клеткам.

Рекомендации

  1. ^ а б c d е ж грамм час я j k Бендрис Н., Леммерс Б., Бланшар Дж. М., Арсик Н. (2011). «Анализ мутагенеза Cyclin A2: новый взгляд на активацию CDK и требования к клеточной локализации». PLOS ONE. 6 (7): e22879. Bibcode:2011PLoSO ... 622879B. Дои:10.1371 / journal.pone.0022879. ЧВК  3145769. PMID  21829545.
  2. ^ а б c d е ж грамм Вайнберг RE (2007). Биология рака. Нью-Йорк: Наука Гарланд. ISBN  978-0-8153-4076-8.
  3. ^ а б c d е ж грамм Henglein B, Chenivesse X, Wang J, Eick D, Bréchot C (июнь 1994). "Структура и регулируемая клеточным циклом транскрипция гена циклина А человека". Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 91 (12): 5490–4. Bibcode:1994PNAS ... 91.5490H. Дои:10.1073 / пнас.91.12.5490. ЧВК  44021. PMID  8202514.
  4. ^ Эванс Т., Розенталь Е.Т., Янгблом Дж., Дистел Д., Хант Т. (июнь 1983 г.). «Циклин: белок, определяемый материнской мРНК в яйцах морского ежа, который разрушается при каждом делении расщепления». Клетка. 33 (2): 389–96. Дои:10.1016/0092-8674(83)90420-8. PMID  6134587.
  5. ^ а б Huet X, Rech J, Plet A, Vié A, Blanchard JM (июль 1996 г.). «Экспрессия циклина А находится под отрицательным транскрипционным контролем во время клеточного цикла». Мол. Клетка. Биол. 16 (7): 3789–98. Дои:10.1128 / mcb.16.7.3789. ЧВК  231375. PMID  8668196.
  6. ^ а б c d е ж Pagano M, Pepperkok R, Verde F, Ansorge W, Draetta G (март 1992 г.). «Циклин A необходим в двух точках клеточного цикла человека». EMBO J. 11 (3): 961–71. Дои:10.1002 / j.1460-2075.1992.tb05135.x. ЧВК  556537. PMID  1312467.
  7. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п о Yam CH, Fung TK, Poon RY (август 2002 г.). «Циклин А в контроле клеточного цикла и рака». Клетка. Мол. Life Sci. 59 (8): 1317–26. Дои:10.1007 / s00018-002-8510-у. PMID  12363035. S2CID  97398.
  8. ^ а б c d е ж Де Бур Л., Оукс В., Бимиш Н., Джайлз Н., Стивенс Ф., Сомодевилла-Торрес М., Десуза С., Габриэлли Б. (июль 2008 г.). «Cyclin A / cdk2 координирует центросомные и ядерные митотические события». Онкоген. 27 (31): 4261–8. Дои:10.1038 / onc.2008.74. PMID  18372919.
  9. ^ а б c d Соучек Т., Пуш О., Хенгстшлегер-Оттнад Э, Адамс П.Д., Хенгстшлегер М. (май 1997 г.). «Дерегулированная экспрессия E2F-1 индуцирует активность киназ, связанных с циклином A и E, независимо от положения клеточного цикла». Онкоген. 14 (19): 2251–7. Дои:10.1038 / sj.onc.1201061. PMID  9178900.
  10. ^ а б c Джеффри П.Д., Руссо А.А., Поляк К., Гиббс Э., Гурвиц Дж., Массаге Дж., Павлетич Н.П. (июль 1995 г.). «Механизм активации CDK, выявленный структурой комплекса cyclinA-CDK2». Природа. 376 (6538): 313–20. Bibcode:1995 Натур.376..313J. Дои:10.1038 / 376313a0. PMID  7630397. S2CID  4361179.
  11. ^ а б c Каверли Д., Ламан Х., Ласки Р.А. (июль 2002 г.). «Различная роль циклинов E и A во время сборки и активации комплекса репликации ДНК». Nat. Cell Biol. 4 (7): 523–8. Дои:10.1038 / ncb813. PMID  12080347. S2CID  4667087.
  12. ^ а б c d Ву РА, Пун Р.Й. (2003). «Циклинзависимые киназы и контроль S-фазы в клетках млекопитающих». Клеточный цикл. 2 (4): 316–24. Дои:10.4161 / cc.2.4.468. PMID  12851482.
  13. ^ а б c Левин А.Дж. (февраль 1997 г.). «p53, клеточный привратник для роста и деления». Клетка. 88 (3): 323–31. Дои:10.1016 / S0092-8674 (00) 81871-1. PMID  9039259. S2CID  17192968.

внешняя ссылка