HES1 - HES1
Фактор транскрипции HES1 (волосатый и усилитель split-1) является белок который закодирован Hes1 ген, и является гомологом у млекопитающих гена hairy в Дрозофила.[5][6] HES1 является одним из семи членов семейства генов Hes (HES1-7). Гены Hes кодируют ядерные белки, подавляющие транскрипцию.[7]
Этот белок относится к основным спираль-петля-спираль (bHLH) семейство факторы транскрипции. Это репрессор транскрипции генов, для транскрипции которых требуется белок bHLH. Белок имеет определенный тип основного домена, который содержит белок, прерывающий спираль, который связывается с областью промотора N-бокса, а не с каноническим коробка усилителя (E-box).[6] Как член семейства bHLH, он является репрессором транскрипции, который влияет на пролиферацию и дифференцировку клеток в эмбриогенез.[7] HES1 регулирует свою экспрессию через петля отрицательной обратной связи, и колеблется с периодичностью примерно 2 часа.[8]
Структура
Есть три сохраненных домены в генах Hes, которые наделяют транскрипционные функции: домен bHLH, Оранжевый домен, и мотив WRPW. Гены Hes отличаются от других факторов bHLH тем, что имеют пролин остаток в середине основной области связывания ДНК. Было высказано предположение, что этот пролин придает Hes белкам уникальную способность связывать ДНК. В то время как большинство факторов bHLH связываются с консенсусной последовательностью E-бокса (CANNTG), которая присутствует в промоторной области генов-мишеней, факторы Hes связываются более предпочтительно с сайтом класса C или N-боксом (CACNAG).[7] Домен Orange служит для регулирования выбора bHLH. гетеродимер партнеры.[9] В C-терминал Домен WRPW подавляет транскрипцию.[10]
Взаимодействия
Было показано, что, как и другие белки HES, Hes1 взаимодействовать с корепрессорами, кодируемыми трансдуцин-подобными генами E (spl) (TLE) и геном, связанным с Граучо (Grg), оба гомолога Дрозофила граучо.[11] Потому что Граучо в Дрозофила ингибирует транскрипцию, рекрутируя гистондеацетилазу, вероятно, что комплекс Hes-Groucho активно блокирует транскрипцию, отключая хроматин. Белки Hes также гетеродимеризуются с репрессорами bHLH, такими как Привет1 и Привет2, процесс, который также блокирует транскрипцию. Факторы Hes также гетеродимеризуются с активаторами bHLH, такими как E47, также известный как Tcfe2a, и Mash1, также известный как Ascl1, оба из которых являются гомологами млекопитающих пронейральных генов в Дрозофила. Гетеродимерные комплексы E47-Hes и Mash1-Hes не могут связываться с ДНК и, следовательно, репрессировать транскрипцию.[7]Hes1 также взаимодействует с TLE2[12] и Сиртуин 1.[13]
HES1 и стволовые клетки
HES1 влияет на поддержание определенных стволовые клетки и клетки-предшественники. В частности, HES1 влияет на время дифференцировки путем репрессии активаторов bHLH и определяет судьбу бинарных клеток. Было показано, что HES1 играет большую роль как в нервный, и пищеварительный системы. Было показано, что HES1 влияет на эти две системы частично через сигнальный путь Notch.
Нейронное развитие
HES1 экспрессируется как в нейроэпителиальные клетки и радиальные глиальные клетки, обе нервные стволовые клетки. Hes1 выражение, наряду с выражением Hes5, покрывает большую часть развивающегося эмбриона на 10,5-й эмбриональный день.[14] После этого выражение Hes1 ограничивается субвентрикулярная зона. В HES1 нокаутные (KO) мыши, Mash1 компенсаторно активируется, и нейрогенез ускоряется. Действительно, если выражение Hes1, Hes3, и Hes5 гены ингибируются, экспрессия пронейральных генов увеличивается, и, хотя нейрогенез ускоряется, нервные стволовые клетки преждевременно истощаются. Напротив, если эти гены HES сверхэкспрессируются, нейрогенез подавляется.[15] Таким образом, гены HES1 участвуют только в поддержании, а не в создании нервных стволовых клеток.
Кроме того, HES1 может направлять нервные стволовые клетки по одному из двух путей дифференцировки. HES1 может поддерживать экспрессию нервных стволовых клеток. Pax6, но приводит клетки, которые являются Pax6-отрицательными, к астроцит дифференциация судьбы.[16] Эпигенетический модификации, такие как Метилирование ДНК также влияют на способность HES1 к прямой дифференцировке. Деметилирование сайтов-мишеней HES1 в промоторной области астроцит-специфичных генов ускоряет дифференцировку астроцитов.[15] Колебательный характер Hes1 экспрессия также играет роль в определении судьбы дифференцировки. Эмбриональные стволовые клетки с высоким содержанием HES1, которые получили сигнал дифференцировки, часто принимали мезодермальную судьбу, в то время как клетки с низким уровнем HES1, которые получали сигнал дифференцировки, дифференцировались в нейрональные клетки. Эти результаты были подтверждены с помощью количественная ПЦР которые показали, что клетки с высоким содержанием HES1 демонстрируют высокие уровни Брачьюры и Fgf5 экспрессия (оба из которых высоко экспрессируются в типах мезодермальных клеток) со сравнительно низким уровнем экспрессии генов в нервных клетках, таких как Нестин. Напротив, клетки с низким содержанием HES1 показали высокие уровни экспрессии генов, участвующих в нейральной индукции, и низкие уровни экспрессии генов, участвующих в мезодермальной дифференцировке.[17] Циклическое изменение уровней HES1 также способствует поддержанию нервных клеток-предшественников, регулируя колебания нейрогенина2 (Ngn2) и Dll1.[18] Hes1 уровни колеблются с разной частотой в разных частях центральной нервной системы: HES1 постоянно выражается на высоких уровнях в границах, но колеблется в отсеках. Это говорит о том, что чередование уровней HES1 может вызывать различия в характеристиках анатомических элементов центральной нервной системы.[7]
Взаимодействие с путем Notch
HES1 также играет важную роль в Notch сигнальный путь.[19] В отсутствие передачи сигналов Notch, RBPJ подавляет экспрессию HES1. Однако после обработки сигналов Notch внутри клетки плазматическая мембрана высвобождает внутриклеточный домен Notch, который перемещается в ядро, где он связывается с RBPJ. Связывание вызывает конформационное изменение, которое приводит к диссоциации ко-репрессоров и позволяет коактиваторам связываться. Затем новый активирующий комплекс вызывает экспрессию HES1. Передача сигналов Notch активирует экспрессию HES1. Было показано, что HES1 нацелен по крайней мере на лиганды Notch: Dll1, Jagged1 (Jag1), и нейрогенин-2.[15], [17] Dll1, как и в случае с другими лигандами Notch, было показано, что они индуцируют нейральную дифференцировку, а связывание Dll1 с HES1 блокирует нейральную дифференцировку и ведет к поддержанию нервных стволовых клеток и нервных клеток-предшественников.[20] Передача сигналов Notch также происходит в клетки кишечных крипт. Гиперактивированный Notch вызывает уменьшение количества типов секреторных клеток (т.е. бокаловидные клетки, энтероэндокринные клетки, и Клетки Панета ). Удаление пути Notch путем удаления контроллера экспрессии Notch, Рбпсух, вызывает производство почти только бокаловидных клеток.[21]
Пищеварительная система
Было показано, что HES1 влияет на решение дифференцировки клеток желудочно-кишечного тракта. В клетки-предшественники поджелудочной железы, Экспрессия HES1 подавляет экспрессию Ptf1a, который контролирует дифференцировку экзокринных клеток, и Ngn3, который стимулирует дифференциацию типов эндокринных клеток, которые будут формировать островки Лангерганса.[7] Отсутствие Hes1 в развивающемся кишечнике мышей способствует увеличению Math1 (белок, необходимый для производства типов секреторных клеток кишечника), что приводит к увеличению бокаловидных, энтероэндокринных клеток и клеток Панета. Когда Hes1 удаляется у мышей и рыбок данио, образуются избыточные бокаловидные клетки и энтероэндокринные клетки, а энтероцитов образуется мало.[7], [21] Клетки-предшественники печени дифференцируются на два разных типа клеток: гепатоциты и билиарные эпителиальные клетки. Когда Hes1 экспрессия низкая, гепатоциты формируются нормально, а желчные протоки полностью отсутствуют.[22] Этот фенотип напоминает Синдром Алажиля, отличительной чертой которого являются мутации в Jagged1. Следовательно, взаимодействия Hes-Notch также играют роль в развитии органов пищеварения.
использованная литература
- ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000114315 - Ансамбль, Май 2017
- ^ а б c GRCm38: выпуск ансамбля 89: ENSMUSG00000022528 - Ансамбль, Май 2017
- ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ Федер Дж. Н., Ли Л., Ян Л. Ю., Ян Ю. Н. (июль 1994 г.). «Геномное клонирование и хромосомная локализация HRY, человеческого гомолога гена сегментации дрозофилы, волосатый». Геномика. 20 (1): 56–61. Дои:10.1006 / geno.1994.1126. PMID 8020957.
- ^ а б «Ген Entrez: волосатый HES1 и усилитель расщепления 1 (Drosophila)».
- ^ а б c d е ж г Кагеяма Р., Оцука Т., Кобаяши Т. (2007). «Семейство генов Hes: репрессоры и осцилляторы, управляющие эмбриогенезом». Развитие. 134 (7): 1243–1251. Дои:10.1242 / dev.000786. PMID 17329370.
- ^ Хирата Х., Йошиура С., Оцука Т., Бесшо И., Харада Т., Йошикава К., Кагеяма Р. (октябрь 2002 г.). «Осцилляторная экспрессия фактора bHLH Hes1, регулируемая петлей отрицательной обратной связи». Наука. 298 (5594): 840–843. Bibcode:2002Наука ... 298..840H. Дои:10.1126 / science.1074560. PMID 12399594. S2CID 30725650.
- ^ Taelman V, Van Wayenbergh R, Sölter M, Pichon B, Pieler T., Christophe D, Bellefroid EJ (2004). «Последовательности ниже домена bHLH фактора транскрипции-1 Xenopus hairy-related действуют как расширенный домен димеризации, который способствует отбору партнеров». Биология развития. 276 (1): 47–63. Дои:10.1016 / j.ydbio.2004.08.019. PMID 15531363.
- ^ Кан С.А., Соль Дж. Х., Ким Дж. (2005). «Консервативный мотив WRPW Hes6 опосредует протеасомную деградацию». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 332 (1): 33–36. Дои:10.1016 / j.bbrc.2005.04.089. PMID 15896295.
- ^ Паруш З., Финли Р.Л., Кидд Т., Уэйнрайт С.М., Ингхэм П.В., Брент Р., Иш-Горович Д. (1994). «Граучо необходим для нейрогенеза, сегментации и определения пола у дрозофилы и напрямую взаимодействует с белками bHLH, связанными с шерстью». Ячейка. 79 (5): 805–815. Дои:10.1016/0092-8674(94)90070-1. PMID 8001118. S2CID 14574755.
- ^ Грбавец Д., Ло Р., Лю Й., Стифани С. (декабрь 1998 г.). «Трансдуцин-подобный энхансер split 2, гомолог Drosophila Groucho у млекопитающих, действует как репрессор транскрипции, взаимодействует с волосатым / энхансером расщепленных белков и экспрессируется во время развития нейронов». Евро. J. Biochem. 258 (2): 339–49. Дои:10.1046 / j.1432-1327.1998.2580339.x. PMID 9874198.
- ^ Таката Т., Исикава Ф. (январь 2003 г.). «Человеческий Sir2-родственный белок SIRT1 ассоциируется с репрессорами bHLH HES1 и HEY2 и участвует в HES1- и HEY2-опосредованной репрессии транскрипции». Biochem. Биофиз. Res. Сообщество. 301 (1): 250–7. Дои:10.1016 / S0006-291X (02) 03020-6. PMID 12535671.
- ^ Хатакеяма Дж., Бесшо Й., Като К., Оокавара С., Фудзиока М., Гиллемот Ф., Кагеяма Р. (2004). «Гены Hes регулируют размер, форму и гистогенез нервной системы, контролируя время дифференцировки нервных стволовых клеток». Развитие. 131 (22): 5539–5550. Дои:10.1242 / dev.01436. PMID 15496443.
- ^ а б c Кагеяма Р., Оцука Т., Кобаяши Т. (2008). «Роль генов Hes в развитии нервной системы». Развитие, рост и дифференциация. 50: S97–103. Дои:10.1111 / j.1440-169X.2008.00993.x. PMID 18430159. S2CID 25283902.
- ^ Сугимори М., Нагао М., Бертран Н., Паррас К.М., Гийемо Ф., Накафуку М. (2007). «Комбинаторные действия факторов формирования паттерна и транскрипции HLH в пространственно-временном контроле нейрогенеза и глиогенеза в развивающемся спинном мозге». Развитие. 134 (8): 1617–1629. Дои:10.1242 / dev.001255. PMID 17344230.
- ^ а б Кобаяси Т., Мидзуно Х, Имаёси И., Фурусава К., Сирахиге К., Кагеяма Р. (2009). «Циклический ген Hes1 способствует разнообразным ответам на дифференцировку эмбриональных стволовых клеток». Гены и развитие. 23 (16): 1870–1875. Дои:10.1101 / gad.1823109. ЧВК 2725939. PMID 19684110.
- ^ Симодзё Х, Оцука Т., Кагеяма Р. (2008). «Колебания в передаче сигналов Notch регулируют поддержание нейронных предшественников». Нейрон. 58 (1): 52–64. Дои:10.1016 / j.neuron.2008.02.014. HDL:2433/135871. PMID 18400163. S2CID 870946.
- ^ Кагеяма Р., Оцука Т. (1999). «Путь Notch-Hes в нервном развитии млекопитающих». Клеточные исследования. 9 (3): 179–188. Дои:10.1038 / sj.cr.7290016. PMID 10520600. S2CID 12570403.
- ^ Лоуэлл С., Бенчуа А., Хиви Б., Смит А.Г. (2006). «Notch способствует проникновению в нейронные линии плюрипотентных эмбриональных стволовых клеток». PLOS Биология. 4 (5): e121. Дои:10.1371 / journal.pbio.0040121. ЧВК 1431581. PMID 16594731.
- ^ а б Кроснье С., Стаматаки Д., Льюис Дж. (2006). «Организация обновления клеток в кишечнике: стволовые клетки, сигналы и комбинаторный контроль». Природа Обзоры Генетика. 7 (5): 349–359. Дои:10,1038 / nrg1840. PMID 16619050. S2CID 37382174.
- ^ Кодама Ю., Хидзиката М., Кагеяма Р., Шимотохно К., Чиба Т. (2004). «Роль передачи сигналов notch в развитии внутрипеченочных желчных протоков». Гастроэнтерология. 127 (6): 1775–1786. Дои:10.1053 / j.gastro.2004.09.004. HDL:2433/144718. PMID 15578515.
дальнейшее чтение
- Такебаяши К., Сасай Й, Сакаи Й, Ватанабе Т., Наканиши С., Кагеяма Р. (1994). «Анализ структуры, хромосомного локуса и промотора гена, кодирующего фактор спирали-петли-спирали мыши HES-1. Отрицательная ауторегуляция через несколько элементов N-бокса». J. Biol. Chem. 269 (7): 5150–6. PMID 7906273.
- Грбавец Д., Стифани С. (1996). «Молекулярное взаимодействие между TLE1 и карбоксиконцевым доменом HES-1, содержащим мотив WRPW». Biochem. Биофиз. Res. Сообщество. 223 (3): 701–5. Дои:10.1006 / bbrc.1996.0959. PMID 8687460.
- Стрем А., Кастелла П., Роквуд Дж., Вагнер Дж., Кауди М. (1998). «Посредничество передачи сигналов NGF посредством посттрансляционного ингибирования HES-1, основного репрессора спираль-петля-спираль нейрональной дифференцировки». Genes Dev. 11 (23): 3168–81. Дои:10.1101 / gad.11.23.3168. ЧВК 316755. PMID 9389649.
- Вотруба М., Пейн А., Мур А.Т., Бхаттачарья С.С. (1998). «Доминирующая атрофия зрительного нерва: исключение и точное генетическое картирование гена-кандидата, HRY». Мамм. Геном. 9 (10): 784–7. Дои:10.1007 / s003359900867. PMID 9745030. S2CID 25575546.
- Бэ С., Бесшо Ю., Ходзё М., Кагеяма Р. (2000). «Ген bHLH Hes6, ингибитор Hes1, способствует дифференцировке нейронов». Развитие. 127 (13): 2933–43. PMID 10851137.
- Яо Дж, Лай Э, Стифани С. (2001). «Белковый фактор мозга 1 с крылатой спиралью взаимодействует с белками граучо и hes, подавляя транскрипцию». Мол. Cell. Биол. 21 (6): 1962–72. Дои:10.1128 / MCB.21.6.1962-1972.2001. ЧВК 86788. PMID 11238932.
- Исо Т., Сарторелли В., Поизат С., Иеззи С., Ву Х.Й., Чунг Г., Кедес Л., Хамамори Ю. (2001). «HERP, новый гетеродимерный партнер HES / E (spl) в передаче сигналов Notch». Мол. Cell. Биол. 21 (17): 6080–9. Дои:10.1128 / MCB.21.17.6080-6089.2001. ЧВК 87325. PMID 11486045.
- Dintilhac A, Bernués J (2002). «HMGB1 взаимодействует со многими очевидно неродственными белками, распознавая короткие аминокислотные последовательности». J. Biol. Chem. 277 (9): 7021–8. Дои:10.1074 / jbc.M108417200. PMID 11748221.
- Йоги А., Перссон П., Гринфельд А., Полман С., Аксельсон Х (2002). «Модуляция образования основного комплекса транскрипции спираль-петля-спираль белками Id во время дифференцировки нейронов». J. Biol. Chem. 277 (11): 9118–26. Дои:10.1074 / jbc.M107713200. PMID 11756408.
- Кунисато А., Чиба С., Накагами-Ямагути Е., Кумано К., Сайто Т., Масуда С., Ямагути Т., Осава М., Кагеяма Р., Накаучи Н., Нисикава М., Хираи Н. (2003). «HES-1 сохраняет очищенные гемопоэтические стволовые клетки ex vivo и накапливает побочные популяции клеток in vivo». Кровь. 101 (5): 1777–83. Дои:10.1182 / кровь-2002-07-2051. PMID 12406868. S2CID 40234452.
- Strausberg RL, Feingold EA, Grouse LH, Derge JG, Klausner RD, Collins FS, Wagner L, Shenmen CM, Schuler GD, Altschul SF, Zeeberg B, Buetow KH, Schaefer CF, Bhat NK, Hopkins RF, Jordan H, Moore T. , Макс С.И., Ван Дж., Се Ф., Дьяченко Л., Марусина К., Фермер А.А., Рубин Г.М., Хонг Л., Стэплтон М., Соарес М.Б., Боналдо М.Ф., Казавант Т.Л., Шитц Т.Э., Браунштейн М.Дж., Усдин Т.Б., Тошиюки С. П, Прейндж С., Раха С.С., Локеллано Н.А., Питерс Дж. Дж., Абрамсон Р. Д., Муллахи С. Дж., Босак С. А., МакЭван П. Дж., МакКернан К. Дж., Малек Дж. А., Гунаратне П. Х., Ричардс С., Уорли К. К., Хейл С., Гарсия А. М., Гей Л. Дж., Hulyk SW, Villalon DK, Muzny DM, Sodergren EJ, Lu X, Gibbs RA, Fahey J, Helton E, Ketteman M, Madan A, Rodrigues S, Sanchez A, Whiting M, Madan A, Young AC, Shevchenko Y, Bouffard GG , Blakesley RW, Touchman JW, Green ED, Dickson MC, Rodriguez AC, Grimwood J, Schmutz J, Myers RM, Butterfield YS, Krzywinski MI, Skalska U, Smailus DE, Schnerch A, Schein JE, Jones SJ, Marra MA (2003 ). «Создание и первоначальный анализ более 15 000 полноразмерных последовательностей кДНК человека и мыши». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 99 (26): 16899–903. Дои:10.1073 / pnas.242603899. ЧВК 139241. PMID 12477932.
- Таката Т., Исикава Ф (2003). «Человеческий Sir2-родственный белок SIRT1 ассоциируется с репрессорами bHLH HES1 и HEY2 и участвует в HES1- и HEY2-опосредованной репрессии транскрипции». Biochem. Биофиз. Res. Сообщество. 301 (1): 250–7. Дои:10.1016 / S0006-291X (02) 03020-6. PMID 12535671.
- Граттон МО, Торбан Э., Жасмин С.Б., Theriault FM, Немецкий MS, Stifani S (2003). «Hes6 способствует корковому нейрогенезу и подавляет активность репрессии транскрипции Hes1 с помощью множества механизмов». Мол. Cell. Биол. 23 (19): 6922–35. Дои:10.1128 / MCB.23.19.6922-6935.2003. ЧВК 193938. PMID 12972610.
- Томсен Дж. С., Киц С., Стрем А., Густафссон Дж. А. (2004). «HES-1, новый ген-мишень для арилуглеводородного рецептора». Мол. Pharmacol. 65 (1): 165–71. Дои:10.1124 / моль.65.1.165. PMID 14722248. S2CID 22942120.
- Камакура С., Оиси К., Ёсимацу Т., Накафуку М., Масуяма Н., Гото Ю. (2004). «Связывание Hes со STAT3 опосредует перекрестные помехи между передачей сигналов Notch и JAK-STAT». Nat. Cell Biol. 6 (6): 547–54. Дои:10.1038 / ncb1138. PMID 15156153. S2CID 36887899.
- Persson P, Stockhausen MT, Påhlman S, Axelson H (2005). «Убиквилин-1 представляет собой новый комплексообразующий белок HASH-1, который регулирует уровни нейрональных факторов транскрипции bHLH в клетках нейробластомы человека». Int. Дж. Онкол. 25 (5): 1213–21. Дои:10.3892 / ijo.25.5.1213. PMID 15492808.
- Агилера К., Хойя-Ариас Р., Хэгеман Г., Эспиноза Л., Бигас А. (2004). «Привлечение IkappaBalpha к промотору hes1 связано с репрессией транскрипции». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 101 (47): 16537–42. Bibcode:2004PNAS..10116537A. Дои:10.1073 / pnas.0404429101. ЧВК 534509. PMID 15536134.
- Фрайер С.Дж., Уайт Дж.Б., Джонс К.А. (2005). «Mastermind рекрутирует CycC: CDK8 для фосфорилирования Notch ICD и координирует активацию с оборотом». Мол. Ячейка. 16 (4): 509–20. Дои:10.1016 / j.molcel.2004.10.014. PMID 15546612.
внешние ссылки
- HES1 + белок, + человеческий в Национальной медицинской библиотеке США Рубрики медицинской тематики (MeSH)
Эта статья включает текст из Национальная медицинская библиотека США, который находится в всеобщее достояние.