ETS1 - ETS1
Белок C-ets-1 это белок что у людей кодируется ETS1 ген.[5] Белок, кодируемый этим геном, принадлежит к семейству ETS факторы транскрипции.[6]
Функция
У человека имеется 28 генов ETS, а у мышей - 27. Они связывают ДНК через свой ДНК-связывающий мотив «крылатая спираль-поворот-спираль», известный как домен Ets, который специфически распознает последовательности ДНК, содержащие ключевой элемент GGAA / T. Однако белки Ets значительно различаются по своему предпочтению в отношении последовательности, фланкирующей основной мотив GGAA / T. Например, консенсусная последовательность для Ets1 - PuCC / a-GGAA / T-GCPy. С другой стороны, многие природные Ets1-чувствительные элементы GGAA / T отличаются от этой консенсусной последовательности. Последнее предполагает, что несколько других факторов транскрипции могут способствовать связыванию Ets1 с неблагоприятными последовательностями ДНК. ChIP-Seq исследования показали, что Ets1 может связывать как мотивы AGGAAG, так и CGGAAG.[7]
Ets1 связывается с ДНК как мономер. Фосфорилирование сериновых остатков С-концевого домена (в нуклеотидной последовательности они принадлежат экзону VII), известное как аутоингибирование, делает Ets1 неактивным. Есть несколько способов активировать Ets1. Во-первых, Ets1 можно дефосфорилировать. Во-вторых, два Ets1 могут быть активированы, если две молекулы Ets гомодимеризуются. Гомодимеризация происходит, если сайты связывания ДНК присутствуют в правильной ориентации и разнесении. Таким образом, точное расположение сайтов связывания в энхансере или сегменте промотора для ослабления или обеспечения возможности аутоингибирования Ets1 может сильно влиять на то, действительно ли Ets1 связывается с конкретным сайтом. В-третьих, Ets1 может быть активирован Erk2 и Ras на Thr38. Усеченная изоформа не может фосфорилироваться Erk2. Он локализуется в цитоплазме и действует как доминирующая отрицательная изоформа. Напротив, другая изоформа, которая пропускает экзон VII, конститутивно активна. Многие чувствительные к Ras гены несут комбинаторные мотивы распознавания Ets / AP1, с помощью которых Ets1 и AP1 синергетически активируют транскрипцию при стимуляции с помощью Ras.[8]
У взрослых людей Ets1 экспрессируется на высоком уровне в основном в иммунных тканях, таких как тимус, селезенка и лимфатический узел (B-клетки, Т-клетки, NK-клетки, NK-T-клетки и нелимфоидные иммунные клетки). блокирует дифференцировку В- и Т-клеток. Напротив, отключение Ets1 вызывает множественные дефекты в иммунной системе.
Нокаут-мыши
Ets1 нокаутные мыши имеют аберрантную дифференцировку тимуса, уменьшенное количество периферических Т-клеток, сниженную продукцию IL-2, перекос в сторону фенотипа памяти / эффектора и нарушения в продукции цитокинов Th1 и Th2. Хотя у мышей с нокаутом Ets1 нарушено развитие клеток Th1, Th2 и Treg, у них больше клеток Th17. В CD4 / CD8 двойной положительный тимоциты у мышей с нокаутом Ets нарушается как подавление программ экспрессии генов, соответствующих альтернативным линиям, так и повышающая регуляция генов, специфичных для Т-клеток.[7] Также наблюдаются частичные дефекты развития В-клеток костного мозга с пониженной клеточностью и неэффективным переходом от про-B к пре-B-клеточной стадиям.
Клиническое значение
Мета-анализ множественных полногеномных ассоциативных исследований подтвердил ассоциацию SNP в локусе ETS1 с псориазом в европейских популяциях. Это неудивительно, поскольку Ets1 является негативным регулятором клеток Th17.
Сверхэкспрессия Ets1 в многослойных клетках плоского эпителия вызывает проонкогенные изменения, такие как приостановка терминальной дифференцировки, высокая секреция матриксных металлопротеаз (Mmps), лигандов эпидермального фактора роста и медиаторов воспаления.
Взаимодействия
Ets1 напрямую взаимодействует с различными факторами транскрипции. Их взаимодействие приводит к образованию мультибелковых комплексов. Когда Ets1 взаимодействует с другими факторами транскрипции (Runx1, Pax5, TFE3 и USF1), его конечный эффект на транскрипцию зависит от того, фосфорилируется ли C-концевой домен. Ацетилтрансферазы CBP и p300 связываются с доменом трансактивации. AP1, STAT5 и VDR связываются с С-концевым доменом.
Кроме того, ETS1 был показан взаимодействовать с TTRAP,[9] UBE2I[10] и Связанный со смертью белок 6.[11]
Важно отметить, что ETS1, как было показано, способен связываться как с связанной с нуклеосомами, так и с истощенной ДНК, при этом его подавление приводит к увеличению занятости нуклеосом в сайтах, обычно связанных с ETS1. [7]
Взаимодействие с промоторами репарации ДНК и белками
Промоторы репарации ДНК
Информационная РНК и белковые уровни белка репарации ДНК PARP1 частично контролируются уровнем экспрессии фактора транскрипции ETS1, который взаимодействует с множеством сайтов связывания ETS1 в промоторной области PARP1.[12] Степень, в которой фактор транскрипции ETS1 может связываться со своими сайтами связывания на промоторе PARP1, зависит от статуса метилирования Острова CpG в сайтах связывания ETS1 в промоторе PARP1.[13] Если эти CpG-островки в сайтах связывания ETS1 промотора PARP1 эпигенетически гипометилированный, PARP1 экспрессируется на повышенном уровне.[13] Считается, что высокие конститутивные уровни PARP1 у долгожителей, обеспечивающие более эффективное восстановление ДНК, способствуют их необычайному долголетию. Считается, что эти уровни экспрессии PARP1 связаны с измененным эпигенетическим контролем трансактивации экспрессии PARP1.[14]
Как показали Wilson et al.,[15] повышенная экспрессия ETS1 приводит к увеличению экспрессии около 50 генов-мишеней, включая гены репарации ДНК МУТЫХ, BARD1, ERCC1 и XPA. Повышенная экспрессия ETS1 вызывает устойчивость к уничтожению клеток за счет цисплатин Считается, что устойчивость частично связана с повышенной экспрессией генов репарации ДНК.
Белковые взаимодействия репарации ДНК
Функции ETS1 регулируются белок-белковыми взаимодействиями.[16][17] В частности, белок ETS1 взаимодействует с несколькими белками репарации ДНК. ETS1 связывается с ДНК-зависимой протеинкиназой (ДНК-PK) [где комплекс ДНК-PK состоит из ДНК-PKcs и восстановление ДНК Ku (белок), а сам Ku - гетеродимер из двух полипептиды, Ku70 (XRCC6) и Ku80 (XRCC5)].[17] ETS1 взаимодействие с ДНК-PK фосфорилирует ETS1.[17] Такое фосфорилирование ETS1 изменяет репертуар его целевого гена.[18] Часть Ku80 ДНК-PK, действуя сама по себе, взаимодействует с ETS1, подавляя по крайней мере одну из его транскрипционных активностей.[17]
Как показали Legrand et al.,[19] Белок ETS1 взаимодействует с белком PARP1. ETS1 активирует PARP1, вызывая поли АДФ-рибозилирование самого PARP1 и других белков, даже в отсутствие разорванной ДНК. PARP1 (без собственного поли-ADP-рибозилирования), в свою очередь, необходим для активации трансактивирующей активности ETS1 на тестируемом промоторе. Активный PARP1 впоследствии вызывает поли-ADP-рибозилирование ETS1, и это, по-видимому, способствует убиквитинированию ETS1 и протеасомной деградации, предотвращая чрезмерную активность ETS1.
Рекомендации
- ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000134954 - Ансамбль, Май 2017
- ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000032035 - Ансамбль, Май 2017
- ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ Delattre O, Zucman J, Plougastel B, Desmaze C, Melot T, Peter M, Kovar H, Joubert I, de Jong P, Rouleau G (сентябрь 1992 г.). «Слияние генов с ДНК-связывающим доменом ETS, вызванное транслокацией хромосом в опухолях человека». Природа. 359 (6391): 162–5. Bibcode:1992Натура.359..162D. Дои:10.1038 / 359162a0. PMID 1522903. S2CID 4331584.
- ^ Двайер Дж., Ли Х., Сюй Д., Лю Дж. П. (октябрь 2007 г.). «Транскрипционная регуляция активности теломеразы: роли семейства факторов транскрипции Ets». Летопись Нью-Йоркской академии наук. 1114 (1): 36–47. Bibcode:2007НЯСА1114 ... 36Д. Дои:10.1196 / летопись.1396.022. PMID 17986575. S2CID 44532648.
- ^ а б c Коши П., Массачусетс, Закариас-Кабеса Дж., Ванхилле Л. (05.05.2016). «Динамическое рекрутирование Ets1 как в занятые нуклеосомами, так и в истощенные районы энхансера опосредует переключение программы транскрипции во время ранней дифференцировки Т-клеток». Исследования нуклеиновых кислот. 44 (8): 3567–85. Дои:10.1093 / нар / gkv1475. ISSN 0305-1048. ЧВК 4856961. PMID 26673693.
- ^ Василик Б, Хагман Дж, Гутьеррес-Хартманн А (1998). «Факторы транскрипции Ets: ядерные эффекторы пути передачи сигналов Ras-MAP-киназы». Trends Biochem. Наука. 23 (6): 213–6. Дои:10.1016 / S0968-0004 (98) 01211-0. PMID 9644975.
- ^ Пей Х., Йорди Дж. С., Ленг К., Чжао К., Уотсон Д. К., Ли Р. (май 2003 г.). «EAPII взаимодействует с ETS1 и модулирует его транскрипционную функцию». Онкоген. 22 (18): 2699–709. Дои:10.1038 / sj.onc.1206374. PMID 12743594.
- ^ Hahn SL, Wasylyk B, Criqui-Filipe P, Criqui P (сентябрь 1997 г.). «Модуляция транскрипционной активности ETS-1 с помощью huUBC9, убиквитин-конъюгированного фермента». Онкоген. 15 (12): 1489–95. Дои:10.1038 / sj.onc.1201301. PMID 9333025. S2CID 26170389.
- ^ Ли Р., Пей Х., Уотсон Д.К., Папас Т.С. (февраль 2000 г.). «EAP1 / Daxx взаимодействует с ETS1 и подавляет активацию транскрипции генов-мишеней ETS1». Онкоген. 19 (6): 745–53. Дои:10.1038 / sj.onc.1203385. PMID 10698492.
- ^ Солдатенков В.А., Альбор А., Патель Б.К., Дрезер Р., Дритчило А., Notario V (1999). «Регулирование промотора поли (АДФ-рибозы) полимеразы человека с помощью фактора транскрипции ETS». Онкоген. 18 (27): 3954–62. Дои:10.1038 / sj.onc.1202778. PMID 10435618.
- ^ а б Би Ф.Ф., Ли Д., Ян Кью (2013). «Гипометилирование сайтов связывания фактора транскрипции ETS и усиление экспрессии PARP1 при раке эндометрия». Биомед Рес Инт. 2013: 946268. Дои:10.1155/2013/946268. ЧВК 3666359. PMID 23762867.
- ^ Chevanne M, Calia C, Zampieri M, Cecchinelli B, Caldini R, Monti D, Bucci L, Franceschi C, Caiafa P (2007). «Окислительная репарация повреждений ДНК и экспрессия parp 1 и parp 2 в иммортализованных вирусом Эпштейна-Барра В-лимфоцитах от молодых субъектов, пожилых людей и долгожителей». Омоложение Res. 10 (2): 191–204. Дои:10.1089 / rej.2006.0514. PMID 17518695.
- ^ Уилсон Л.А., Ямамото Х., Сингх Г. (2004). «Роль фактора транскрипции Ets-1 в устойчивости к цисплатину». Мол. Рак Ther. 3 (7): 823–32. PMID 15252143.
- ^ Ли Р., Пей Х, Уотсон Д. К. (2000). «Регулирование функции Ets посредством белок-белковых взаимодействий». Онкоген. 19 (55): 6514–23. Дои:10.1038 / sj.onc.1204035. PMID 11175367.
- ^ а б c d Choul-li S, Drobecq H, Aumercier M (2009). «ДНК-зависимая протеинкиназа является новым партнером по взаимодействию для изоформ Ets-1». Biochem. Биофиз. Res. Сообщество. 390 (3): 839–44. Дои:10.1016 / j.bbrc.2009.10.059. PMID 19836356.
- ^ Шиина М., Хамада К., Иноуэ-Банго Т., Шимамура М., Учияма А., Баба С., Сато К., Ямамото М., Огата К. (2015). «Новый аллостерический механизм взаимодействий белок-ДНК, лежащий в основе зависимой от фосфорилирования регуляции экспрессии генов-мишеней Ets1». J. Mol. Биол. 427 (8): 1655–69. Дои:10.1016 / j.jmb.2014.07.020. PMID 25083921.
- ^ Legrand AJ, Choul-Li S, Spriet C, Idziorek T, Vicogne D, Drobecq H, Dantzer F, Villeret V, Aumercier M (2013). «Уровень белка Ets-1 регулируется поли (АДФ-рибоза) полимеразой-1 (PARP-1) в раковых клетках для предотвращения повреждения ДНК». PLOS ONE. 8 (2): e55883. Bibcode:2013PLoSO ... 855883L. Дои:10.1371 / journal.pone.0055883. ЧВК 3566071. PMID 23405229.
дальнейшее чтение
- Редди ES, Рао В.Н. (1988). «Структура, экспрессия и альтернативный сплайсинг человеческого протоонкогена c-ets-1». Онкогенные исследования. 3 (3): 239–46. PMID 3060801.
- Линкольн Д.В., Бове К. (январь 2005 г.). «Фактор транскрипции Ets-1 при раке груди». Границы биологических наук. 10 (1–3): 506–11. Дои:10.2741/1546. PMID 15574387.
внешняя ссылка
- ETS1 + белок, + человеческий в Национальной медицинской библиотеке США Рубрики медицинской тематики (MeSH)
- Дрозофила заостренный - Интерактивная муха
- FactorBook ETS1
Эта статья включает текст из Национальная медицинская библиотека США, который находится в всеобщее достояние.