Желчная кислота - Bile acid

Желчные кислоты находятся стероидный препарат кислоты находится преимущественно в желчь из млекопитающие и другие позвоночные. Различные желчные кислоты синтезируются в печень.[1] Желчные кислоты конъюгированы с таурин или же глицин остатки с образованием анионов, называемые желчные соли.[2][3][4]

Первичные желчные кислоты те, которые синтезируются печенью. Вторичные желчные кислоты результат действия бактерий в двоеточие. В людях, таурохолевая кислота и гликохолевая кислота (производные от холевая кислота ) и таурохенодезоксихолевая кислота и гликохенодезоксихолевая кислота (производные от хенодезоксихолевая кислота ) являются основными желчными солями. По концентрации они примерно равны.[5] Соли их 7-альфа-дегидроксилированных производных, дезоксихолевая кислота и литохолевая кислота, также обнаружены, причем производные холевой, хенодезоксихолевой и дезоксихолевой кислот составляют более 90% желчных кислот человека.[5]

Желчные кислоты составляют около 80% органических соединений желчи (другие фосфолипиды и холестерин ).[5] Повышенная секреция желчных кислот приводит к увеличению оттока желчи. Желчные кислоты способствуют усвоение пищевых жиров и масел. Они служат мицелла -формирование поверхностно-активные вещества, которые инкапсулируют питательные вещества, облегчая их усвоение.[6] Эти мицеллы взвешены в химус перед дальнейшая обработка. Желчные кислоты также имеют гормональный действия по всему телу, особенно через рецептор фарнезоида X и GPBAR1 (также известный как TGR5).[7]

Структура холевая кислота показывает связь с другими желчными кислотами

Производство

Синтез желчных кислот происходит в клетки печени, которые синтезируют первичные желчные кислоты (холевая кислота и хенодезоксихолевая кислота у людей) через цитохром P450 -опосредованное окисление холестерин в многоэтапном процессе. Приблизительно 600 мг солей желчных кислот синтезируется ежедневно для замены желчных кислот, потерянных с калом, хотя, как описано ниже, гораздо большие количества секретируются, реабсорбируются в кишечнике и рециркулируются. В ограничивающий шаг в синтезе - добавление ферментом гидроксильной группы в 7-м положении стероидного ядра холестерин 7 альфа-гидроксилаза. Этот фермент подавляется холевой кислотой, активируется холестерином и ингибируется действием подвздошный гормон FGF15 / 19.[2][3]

Перед секрецией любой из желчных кислот (первичной или вторичной, см. Ниже) клетки печени конъюгируют их с глицин или же таурин, чтобы сформировать 8 возможных конъюгированные желчные кислоты. Эти конъюгированные желчные кислоты часто называют желчные соли. В pKa неконъюгированных желчных кислот составляет от 5 до 6,5,[4] а рН двенадцатиперстной кишки находится в диапазоне от 3 до 5, поэтому, когда неконъюгированные желчные кислоты находятся в двенадцатиперстной кишке, они почти всегда протонированы (форма НА), что делает их относительно нерастворимыми в воде. Конъюгирование желчных кислот с аминокислотами снижает pKa конъюгата желчная кислота / аминокислота до 1–4. Таким образом, конъюгированные желчные кислоты почти всегда находятся в своей депротонированной (A-) форме в двенадцатиперстной кишке, что делает их намного больше воды. -растворимые и гораздо более способны выполнять свою физиологическую функцию эмульгирования жиров.[8][9]

После попадания в просвет кишечника желчные соли модифицируются кишечными бактериями. Они частично дегидроксилированы. Их глициновые и тауриновые группы удаляются, чтобы дать вторичные желчные кислоты, дезоксихолевая кислота и литохолевая кислота. Холевая кислота превращается в дезоксихолевую кислоту, а хенодезоксихолевую кислоту в литохолевую кислоту. Все четыре желчные кислоты утилизируются в процессе, известном как энтерогепатическое кровообращение.[2][3]

Функции

В качестве амфипатический молекулы с гидрофобный и гидрофильный области, конъюгированные соли желчных кислот находятся на границе раздела липид / вода и при правильной концентрации образуют мицеллы.[9] Дополнительная растворимость конъюгированных солей желчных кислот помогает в их функции, предотвращая пассивную реабсорбцию в тонком кишечнике. В результате концентрация желчных кислот / солей в тонком кишечнике достаточно высока для образования мицелл и солюбилизации липидов. «Критическая мицеллярная концентрация» относится как к внутреннему свойству самой желчной кислоты, так и к количеству желчной кислоты, необходимому для функционирования в спонтанном и динамическом образовании мицелл.[9] Мицеллы, содержащие желчные кислоты, помогают липазы переваривать липиды и переносить их в кишечник кисть границы мембрана, которая способствует всасыванию жира.[6]

Синтез желчных кислот является основным путем метаболизма холестерина у большинства видов, кроме человека. Организм производит около 800 мг холестерина в день, и примерно половина этого количества используется для синтеза желчных кислот, производящих 400-600 мг в день. Взрослые люди выделяют в кишечник от 12 до 18 г желчных кислот каждый день, в основном после еды. Размер пула желчных кислот составляет от 4 до 6 г, что означает, что желчные кислоты рециркулируют несколько раз в день. Около 95% желчных кислот реабсорбируются активный транспорт в подвздошная кишка и возвращаются обратно в печень для дальнейшей секреции в желчную систему и желчный пузырь. Этот энтерогепатическое кровообращение желчных кислот обеспечивает низкую скорость синтеза, всего около 0,3 г / день, но при этом большое количество секретируется в кишечник.[5]

Желчные кислоты выполняют и другие функции, включая удаление холестерина из организма, управление потоком желчи для устранения определенных катаболитов (включая билирубин ), эмульгирования жирорастворимых витаминов для обеспечения их всасывания, улучшения моторики и уменьшения бактериальной флоры в тонком кишечнике и желчных путях.[5]

Желчные кислоты обладают метаболическим действием в организме, напоминая таковые из гормоны, действуя через два специфических рецептора, рецептор фарнезоида X и Рецептор желчных кислот, связанный с G-белком /TGR5.[7][10] Они менее специфично связываются с некоторыми другими рецепторами и, как сообщается, регулируют активность определенных ферментов. [11] и ионные каналы [12] и синтез различных веществ, включая эндогенные жирные кислоты этаноламиды.[13][14]

Структура и синтез

Соли желчных кислот представляют собой большое семейство молекул, состоящее из стероидной структуры с четырьмя кольцами, пяти- или восьмиуглеродной боковой цепью, оканчивающейся карбоновой кислотой, и несколькими гидроксильными группами, количество и ориентация которых различаются в зависимости от конкретного вида. желчные соли.[1] Четыре кольца обозначены буквами A, B, C и D, от самого дальнего до ближайшего к боковой цепи с карбоксильной группой. D-образное кольцо на один углерод меньше трех других. Структура обычно рисуется с буквой A слева и D справа. Гидроксильные группы могут иметь любую из двух конфигураций: либо вверх (или наружу), называемый бета (β; часто по соглашению изображается сплошной линией), либо вниз, называемый альфа (α; отображается пунктирной линией). Все желчные кислоты имеют 3-гидроксильную группу, производную от исходной молекулы холестерина, в которой 3-гидроксил является бета.[1]

ИЮПАК рекомендуемые кольцевые буквы (слева) и нумерация атомов (справа) стероидного скелета. Четыре кольца A-D образуют стеран основной.

Начальным этапом классического пути синтеза желчных кислот в печени является ферментативное присоединение 7α-гидроксильной группы холестерин-7α-гидроксилазой (CYP7A1) с образованием 7α-гидроксихолестерин. Затем это метаболизируется в 7α-гидрокси-4-холестен-3-он. Синтез желчных кислот состоит из нескольких этапов, для которых требуется всего 14 ферментов.[3] Это приводит к изменению соединения между первыми двумя стероидными кольцами (А и В), из-за чего молекула изгибается; в этом процессе 3-гидроксил превращается в α-ориентацию. Простейшая 24-углеродная желчная кислота имеет две гидроксильные группы в положениях 3α и 7α. Это 3α, 7α-дигидрокси-5β-холан-24-овая кислота или, как более обычно известно, хенодезоксихолевая кислота. Эта желчная кислота была впервые выделена из домашний гусь, от которого произошла часть имени «чено» (греч. χήν = гусь). Цифра 5β в названии обозначает ориентацию соединения между кольцами A и B стероидного ядра (в данном случае они изогнуты). Термин «холан» обозначает конкретную стероидную структуру из 24 атомов углерода, а «24-овая кислота» указывает на то, что карбоновая кислота находится в положении 24 на конце боковой цепи. Хенодезоксихолевая кислота производится многими видами и является прототипной функциональной желчной кислотой.[2][3]

Альтернативный (кислотный) путь синтеза желчных кислот инициируется митохондриальный стерол-27-гидроксилаза (CYP27A1 ), экспрессируется в печени, а также в макрофагах и других тканях. CYP27A1 вносит значительный вклад в общий синтез желчной кислоты, катализируя окисление боковой цепи стерола, после которого происходит расщепление трехуглеродной единицы в пероксисомы приводит к образованию желчной кислоты C24. Незначительные пути, инициированные 25-гидроксилазой в печени и 24-гидроксилазой в головном мозге, также могут способствовать синтезу желчных кислот. 7α-гидроксилаза (CYP7B1 ) порождает оксистерины, который в дальнейшем может быть преобразован в печени в CDCA.[2][3]

Холевая кислота, 3α, 7α, 12α-тригидрокси-5β-холан-24-овая кислота, самая распространенная желчная кислота у людей и многих других видов, была открыта до хенодезоксихолевой кислоты. Это тригидроксибильная кислота с 3 гидроксильными группами (3α, 7α и 12α). При его синтезе в печени 12α-гидроксилирование осуществляется за счет дополнительного действия CYP8B1. Как уже было описано, открытие хенодеоксхолевой кислоты (с 2 гидроксильными группами) сделало эту новую желчную кислоту «дезоксихолевой кислотой», поскольку она имела на одну гидроксильную группу меньше, чем холевая кислота.[2][3]

Дезоксихолевая кислота образуется из холевой кислоты 7-дегидроксилированием с образованием 2 гидроксильных групп (3α и 12α). Этот процесс с хенодезоксихолевой кислотой приводит к желчной кислоте только с 3α-гидроксильной группой, называемой литохолевая кислота (litho = камень), впервые обнаруженный в желчном камне теленка. Он плохо растворим в воде и довольно токсичен для клеток.[2][3]

Различные семейства позвоночных эволюционировали, чтобы использовать модификации большинства положений стероидного ядра и боковой цепи структуры желчных кислот. Чтобы избежать проблем, связанных с производством литохолевой кислоты, большинство видов добавляют третью гидроксильную группу к хенодезоксихолевой кислоте. Последующее удаление 7α-гидроксильной группы кишечными бактериями приведет к получению менее токсичной, но все еще функциональной дигидроксигенальной кислоты. В ходе эволюции позвоночных был выбран ряд положений для размещения третьей гидроксильной группы. Первоначально позиция 16α была предпочтительной, особенно у птиц. Позже эта позиция была заменена у большого числа видов, выбравших позицию 12α. Приматы (в том числе люди) используют 12α для положения своей третьей гидроксильной группы, производя холевую кислоту. У мышей и других грызунов 6β-гидроксилирование образует соляные кислоты (α или β в зависимости от 7-го гидроксильного положения). Свиньи имеют 6α-гидроксилирование в хихолевая кислота (3α, 6α, 7α-тригидрокси-5β-холановая кислота) и другие разновидности имеют гидроксильную группу в положении 23 боковой цепи.

Урсодезоксихолевая кислота был впервые изолирован от нести желчь, который веками использовался в медицине. Его структура напоминает хенодезоксихолевую кислоту, но с 7-гидроксильной группой в β-положении.[1]

Обетихолевая кислота, 6α-этилхенодезоксихолевая кислота, представляет собой полусинтетическую желчную кислоту с большей активностью как агонист FXR, которая изучается в качестве фармацевтического агента.

Гормональные действия

Желчные кислоты также действуют как стероидные гормоны, выделяемые печенью, всасываемые из кишечника и имеющие различные прямые метаболические действия в организме через ядерный рецептор. Рецептор фарнезоида X (FXR), также известный под названием гена NR1H4.[15][16][17] Другой рецептор желчной кислоты - рецептор клеточной мембраны, известный как Рецептор желчных кислот, связанный с G-белком 1 или TGR5. Многие из их функций как сигнальных молекул в печени и кишечнике заключаются в активации FXR, тогда как TGR5 может участвовать в метаболических, эндокринных и неврологических функциях.[7]

Регуляция синтеза

В качестве поверхностно-активные вещества или же моющие средства, желчные кислоты потенциально токсичны для клеток, поэтому их концентрации жестко регулируются. Активация FXR в печени подавляет синтез желчных кислот и является одним из механизмов контроля с обратной связью, когда уровни желчных кислот слишком высоки. Во-вторых, активация FXR желчными кислотами во время абсорбции в кишечнике увеличивает транскрипцию и синтез FGF19, который затем подавляет синтез желчной кислоты в печени.[18]

Метаболические функции

Новые данные связывают активацию FXR с изменениями в триглицерид метаболизм, метаболизм глюкозы и рост печени.[7][19]

Другие взаимодействия

Желчные кислоты связываются с некоторыми другими белками в дополнение к их рецепторам гормонов (FXR и TGR5) и их переносчикам. Среди этих белковых мишеней фермент N-ацилфосфатидилэтаноламин-специфическая фосфолипаза D (NAPE-PLD) генерирует биоактивные липидные амиды (например, эндогенные каннабиноид анандамид ), которые играют важную роль в нескольких физиологических механизмах, включая реакции на стресс и боль, аппетит и продолжительность жизни. НАПЭ-ПЛД управляет прямым перекрестным взаимодействием между сигналами амидов липидов и физиологией желчных кислот.[13]

Клиническое значение

Гиперлипидемия

Поскольку желчные кислоты состоят из эндогенного холестерина, нарушение энтерогепатической циркуляции желчных кислот снижает уровень холестерина. Секвестранты желчных кислот связывают желчные кислоты в кишечнике, предотвращая реабсорбцию. При этом большее количество эндогенного холестерина направляется на производство желчных кислот, тем самым снижая уровень холестерина. Затем секвестрированные желчные кислоты выводятся с калом.[20]

Холестаз

Тесты на желчные кислоты полезны как в медицине, так и в ветеринарии, поскольку они помогают в диагностике ряда состояний, включая типы холестаз Такие как внутрипеченочный холестаз беременности, портосистемный шунт, и микрососудистая дисплазия печени у собак.[21] Структурные или функциональные аномалии желчевыводящей системы приводят к увеличению билирубина (желтуха ) и желчных кислот в крови. Желчные кислоты связаны с зудом (зуд ), который часто встречается при холестатических состояниях, таких как первичный билиарный цирроз (КПБ), первичный склерозирующий холангит или же внутрипеченочный холестаз беременности.[22] Лечение с урсодезоксихолевая кислота много лет использовался при этих холестатических расстройствах.[23][24]

Камни в желчном пузыре

Основная статья: Камни в желчном пузыре

Взаимосвязь желчных кислот с насыщением холестерина в желчи и осаждение холестерина с образованием желчных камней было тщательно изучено. Камни в желчном пузыре могут быть результатом повышенного насыщения холестерина или билирубин, или от застоя желчи. Более низкие концентрации желчных кислот или фосфолипидов в желчи снижают растворимость холестерина и приводят к образованию микрокристаллов. Пероральная терапия хенодезоксихолевой кислотой и / или урсодезоксихолевой кислотой использовалась для растворения холестериновых желчных камней.[25][26][27] При прекращении лечения камни могут рецидивировать. Терапия желчными кислотами может быть полезной для предотвращения образования камней в определенных обстоятельствах, таких как: бариатрической хирургии.[28]

Диарея желчной кислоты

Избыточные концентрации желчных кислот в толстой кишке являются причиной хроническая диарея. Обычно это обнаруживается, когда подвздошная кишка повреждена или удалена хирургическим путем, как при болезнь Крона, или вызвать состояние, напоминающее преобладание диареи синдром раздраженного кишечника (IBS-D). Это состояние диареи желчной кислоты /мальабсорбция желчных кислот можно диагностировать по SeHCAT испытать и лечить секвестранты желчных кислот.[29]

Желчные кислоты и рак толстой кишки

Желчные кислоты могут иметь определенное значение в развитии колоректальный рак.[30] Содержание дезоксихолевой кислоты (DCA) увеличивается в содержимом толстой кишки человека в ответ на диету с высоким содержанием жиров.[31] В группах населения с высокой заболеваемостью колоректальным раком концентрация желчных кислот в кале выше,[32][33] и эта ассоциация предполагает, что повышенное воздействие желчных кислот на толстую кишку может играть роль в развитии рака. В одном конкретном сравнении концентрации DCA в фекалиях у коренных африканцев в Южной Африке (которые придерживаются диеты с низким содержанием жиров) по сравнению с афроамериканцами (которые придерживаются диеты с высоким содержанием жиров) составляли 7,30 против 37,51 нмоль / г сырого веса стула.[34] У коренных африканцев в Южной Африке низкий уровень заболеваемости раком толстой кишки - менее 1: 100 000,[35] по сравнению с высоким уровнем заболеваемости среди афроамериканцев мужского пола 72: 100 000.[36]

Экспериментальные исследования также предполагают механизмы образования желчных кислот при раке толстой кишки. Воздействие высоких концентраций DCA на клетки толстой кишки увеличивает образование активные формы кислорода, вызывая окислительный стресс, а также увеличивая повреждение ДНК.[37] У мышей, получавших диету с добавлением DCA, имитирующую уровни DCA в толстой кишке у людей на диете с высоким содержанием жиров, развилась толстая кишка неоплазия, включая аденомы и аденокарциномы (раки ), в отличие от мышей, получавших контрольную диету, производящую одну десятую уровня DCA толстой кишки, у которых не было неоплазии толстой кишки.[38][39]

Эффекты урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) в изменении риска колоректального рака изучались в нескольких исследованиях, особенно в первичный склерозирующий холангит и воспалительное заболевание кишечника, с разными результатами, частично связанными с дозировкой.[40][41] Генетическая изменчивость ключевого фермента синтеза желчной кислоты, CYP7A1, повлияли на эффективность УДХК в профилактике колоректальной аденомы в большом исследовании.[42]

Дерматология

Желчные кислоты можно использовать в подкожных инъекциях для удаления нежелательного жира (см. Мезотерапия ). Дезоксихолевая кислота в качестве инъекционного препарата получила одобрение FDA для растворения подкожного жира.[43] Испытания фазы III показали значительный ответ, хотя у многих субъектов наблюдались легкие побочные реакции в виде синяков, отеков, боли, онемения, эритемы и твердости вокруг обработанной области.[44][45]

Рекомендации

  1. ^ а б c d Хофманн А.Ф., Хейджи Л.Р., Красовски М.Д. (февраль 2010 г.). «Желчные соли позвоночных: структурные вариации и возможное эволюционное значение». J. Lipid Res. 51 (2): 226–46. Дои:10.1194 / мл. R000042. ЧВК  2803226. PMID  19638645.
  2. ^ а б c d е ж грамм Рассел DW (2003). «Ферменты, регуляция и генетика синтеза желчных кислот». Анну. Преподобный Biochem. 72: 137–74. Дои:10.1146 / annurev.biochem.72.121801.161712. PMID  12543708.
  3. ^ а б c d е ж грамм час Чан Джи (октябрь 2009 г.). «Желчные кислоты: регуляция синтеза». J. Lipid Res. 50 (10): 1955–66. Дои:10.1194 / мл. R900010-JLR200. ЧВК  2739756. PMID  19346330.
  4. ^ а б Кэри, MC .; Малый, DM. (Октябрь 1972 г.). «Мицеллообразование солями желчных кислот. Физико-химические и термодинамические соображения». Arch Intern Med. 130 (4): 506–27. Дои:10.1001 / archinte.1972.03650040040005. PMID  4562149.
  5. ^ а б c d е Хофманн А.Ф. (1999). «Постоянное значение желчных кислот при заболеваниях печени и кишечника». Arch. Междунар. Med. 159 (22): 2647–58. Дои:10.1001 / archinte.159.22.2647. PMID  10597755.
  6. ^ а б Хофманн А.Ф., Боргстрём Б. (февраль 1964 г.). «Внутрипросветная фаза переваривания жира у человека: содержание липидов мицеллярной и масляной фаз кишечного содержимого, полученного в процессе переваривания и абсорбции жиров». J. Clin. Вкладывать деньги. 43 (2): 247–57. Дои:10.1172 / JCI104909. ЧВК  289518. PMID  14162533.
  7. ^ а б c d Фиоруччи С., Менкарелли А., Палладино Г., Чиприани С. (ноябрь 2009 г.). «Рецепторы, активируемые желчной кислотой: нацеливание на TGR5 и фарнезоид-X-рецептор при нарушениях липидов и глюкозы». Trends Pharmacol. Наука. 30 (11): 570–80. Дои:10.1016 / j.tips.2009.08.001. PMID  19758712.
  8. ^ «Основы медицинской биохимии», Либерман, Маркс и Смит, ред., Стр. 432, 2007 г.
  9. ^ а б c Хофманн А.Ф. (октябрь 1963 г.). «Роль солей желчных кислот в абсорбции жиров. Растворители разбавленных мицеллярных растворов конъюгированных солей желчных кислот». Biochem. J. 89: 57–68. Дои:10.1042 / bj0890057. ЧВК  1202272. PMID  14097367.
  10. ^ Ли Т., Чан Джи (2014). «Передача сигналов желчной кислоты при метаболических заболеваниях и лекарственной терапии». Pharmacol. Rev. 66 (4): 948–83. Дои:10.1124 / пр.113.008201. ЧВК  4180336. PMID  25073467.
  11. ^ Nagahashi M, Takabe K, Liu R, Peng K, Wang X, Wang Y, Hait NC, Wang X, Allegood JC, Yamada A, Aoyagi T, Liang J, Pandak WM, Spiegel S, Hylemon PB, Zhou H (2015) . «Конъюгированный активированный желчной кислотой рецептор S1P 2 является ключевым регулятором сфингозинкиназы 2 и экспрессии печеночных генов». Гепатология. 61 (4): 1216–26. Дои:10.1002 / hep.27592. ЧВК  4376566. PMID  25363242.
  12. ^ Wiemuth D, Sahin H, Falkenburger BH, Lefevre CM, Wasmuth HE, Grunder S (2012). «BASIC - чувствительный к желчным кислотам ионный канал, сильно выраженный в желчных протоках». FASEB J. 26 (10): 4122–30. Дои:10.1096 / fj.12-207043. PMID  22735174.
  13. ^ а б Маготти П., Бауэр И., Игараши М., Бабаголи М., Маротта Р., Пиомелли Д., Гарау Г. (2015). "Структура человеческой N-ацилфосфатидилэтаноламин-гидролизующей фосфолипазы D: регулирование биосинтеза этаноламида жирных кислот желчными кислотами". Структура. 23 (3): 598–604. Дои:10.1016 / j.str.2014.12.018. ЧВК  4351732. PMID  25684574.
  14. ^ Маргеритис, Е., Кастеллани Б., Маготти П., Перуцци С., Ромео Е., Натали Ф., Мостарда С., Джойелло А., Пиомелли Д., Гарау Г. (2016). «Распознавание желчных кислот с помощью NAPE-PLD». ACS Химическая биология. 11 (10): 2908–2914. Дои:10.1021 / acschembio.6b00624. ЧВК  5074845. PMID  27571266.
  15. ^ Макишима М., Окамото А.Ю., Репа Дж. Дж. И др. (Май 1999 г.). «Идентификация ядерного рецептора желчных кислот». Наука. 284 (5418): 1362–5. Bibcode:1999Научный ... 284.1362М. Дои:10.1126 / science.284.5418.1362. PMID  10334992.
  16. ^ Parks DJ, Blanchard SG, Bledsoe RK и др. (Май 1999 г.). «Желчные кислоты: природные лиганды орфанного ядерного рецептора». Наука. 284 (5418): 1365–8. Bibcode:1999Научный ... 284.1365P. Дои:10.1126 / science.284.5418.1365. PMID  10334993.
  17. ^ Ван Х., Чен Дж., Холлистер К., Соуэрс Л.С., Форман Б.М. (май 1999 г.). «Эндогенные желчные кислоты являются лигандами ядерного рецептора FXR / BAR». Мол. Клетка. 3 (5): 543–53. Дои:10.1016 / с1097-2765 (00) 80348-2. PMID  10360171.
  18. ^ Ким, я; Ан, Ш; Инагаки, Т; Чой, М; Ито, S; Guo, GL; Kliewer, SA; Гонсалес, FJ (2007). «Дифференциальная регуляция гомеостаза желчных кислот рецептором фарнезоида X в печени и кишечнике». Журнал липидных исследований. 48 (12): 2664–72. Дои:10.1194 / мл. M700330-JLR200. PMID  17720959.
  19. ^ Шапиро, Хагит; Колодзейчик, Александра А .; Halstuch, Daniel; Елинав, Эран (16.01.2018). «Желчные кислоты в метаболизме глюкозы при здоровье и болезни». Журнал экспериментальной медицины. 215 (2): 383–396. Дои:10.1084 / jem.20171965. ISSN  0022-1007. ЧВК  5789421. PMID  29339445.
  20. ^ Дэвидсон MH (2011). «Систематический обзор терапии секвестрантами желчных кислот у детей с семейной гиперхолестеринемией». J Clin липидол. 5 (2): 76–81. Дои:10.1016 / j.jacl.2011.01.005. PMID  21392720.
  21. ^ Аллен Л., Стоби Д., Молдин Г. Н., Баер К. Э. (январь 1999 г.). «Клинико-патологические особенности собак с микрососудистой дисплазией печени с портосистемными шунтами и без них: 42 случая (1991–1996)». Варенье. Вет. Med. Assoc. 214 (2): 218–20. PMID  9926012.
  22. ^ Пусл Т., Бойерс Ю. (2007). «Внутрипеченочный холестаз беременности». Орфанет Дж. Редкие Диск.. 2: 26. Дои:10.1186/1750-1172-2-26. ЧВК  1891276. PMID  17535422.
  23. ^ Poupon RE, Balkau B, Eschwège E, Poupon R (май 1991 г.). «Многоцентровое контролируемое исследование урсодиола для лечения первичного билиарного цирроза. Исследовательская группа UDCA-PBC». N. Engl. J. Med. 324 (22): 1548–54. Дои:10.1056 / NEJM199105303242204. PMID  1674105.
  24. ^ Гланц А., Маршалл Х.Ю., Ламмерт Ф., Матссон Л.А. (декабрь 2005 г.). «Внутрипеченочный холестаз беременных: рандомизированное контролируемое испытание по сравнению дексаметазона и урсодезоксихолевой кислоты». Гепатология. 42 (6): 1399–405. Дои:10.1002 / hep.20952. PMID  16317669.
  25. ^ Данцингер Р.Г., Хофманн А.Ф., Шенфилд Л.Дж., Чертополох JL (январь 1972 г.). «Растворение холестериновых камней в желчном пузыре хенодезоксихолевой кислотой». N. Engl. J. Med. 286 (1): 1–8. Дои:10.1056 / NEJM197201062860101. PMID  5006919.
  26. ^ Thistle JL, Hofmann AF (сентябрь 1973 г.). «Эффективность и специфичность терапии хенодезоксихолевой кислотой для растворения камней в желчном пузыре». N. Engl. J. Med. 289 (13): 655–9. Дои:10.1056 / NEJM197309272891303. PMID  4580472.
  27. ^ Петрони М.Л., Джазрави Р.П., Пацци П. и др. (Январь 2001 г.). «Урсодезоксихолевая кислота отдельно или с хенодезоксихолевой кислотой для растворения холестериновых камней в желчном пузыре: рандомизированное многоцентровое исследование. Британо-итальянская группа по изучению желчных камней». Алимент. Pharmacol. Ther. 15 (1): 123–8. Дои:10.1046 / j.1365-2036.2001.00853.x. PMID  11136285.
  28. ^ Uy MC, Talingdan-Te MC, Espinosa WZ, Daez ML, Ong JP (декабрь 2008 г.). «Урсодезоксихолевая кислота в профилактике образования камней в желчном пузыре после бариатрической хирургии: метаанализ». Obes Surg. 18 (12): 1532–8. Дои:10.1007 / s11695-008-9587-7. PMID  18574646. S2CID  207302960.
  29. ^ Паттни, S; Уолтерс, младший (2009). «Последние достижения в понимании мальабсорбции желчных кислот». Британский медицинский бюллетень. 92: 79–93. Дои:10.1093 / bmb / ldp032. PMID  19900947.
  30. ^ Деджироламо C, Модика S, Палашано G, Moschetta A (2011). «Желчные кислоты и рак толстой кишки: разгадка ядерных рецепторов». Тенденции Мол Мед. 17 (10): 564–72. Дои:10.1016 / j.molmed.2011.05.010. PMID  21724466.
  31. ^ Редди Б.С., Хэнсон Д., Мангат С. и др. (Сентябрь 1980 г.). «Влияние диеты с высоким содержанием жиров и говядины и режима приготовления говядины в диете на фекальные бактериальные ферменты и фекальные желчные кислоты и нейтральные стерины». J. Nutr. 110 (9): 1880–7. Дои:10.1093 / jn / 110.9.1880. PMID  7411244.
  32. ^ Хилл MJ (май 1990 г.). «Отток желчи и рак толстой кишки». Мутат. Res. 238 (3): 313–20. Дои:10.1016/0165-1110(90)90023-5. PMID  2188127.
  33. ^ Cheah PY (1990). «Гипотезы об этиологии колоректального рака - обзор». Nutr Cancer. 14 (1): 5–13. Дои:10.1080/01635589009514073. PMID  2195469.
  34. ^ Оу Дж, Делани Дж. П., Чжан М., Шарма С., О'Киф С.Дж. (2012). «Связь между короткоцепочечными жирными кислотами с низким содержанием толстой кишки и высоким содержанием желчных кислот в группах высокого риска рака толстой кишки». Nutr Cancer. 64 (1): 34–40. Дои:10.1080/01635581.2012.630164. ЧВК  6844083. PMID  22136517.
  35. ^ О'Киф С.Дж., Кидд М., Эспиталье-Ноэль Дж., Овира П. (май 1999 г.). «Редкость рака толстой кишки у африканцев связана с низким потреблением продуктов животного происхождения, а не клетчатки». Являюсь. J. Гастроэнтерол. 94 (5): 1373–80. PMID  10235221.
  36. ^ Американское онкологическое общество. Факты и цифры о раке 2009. http://www.cancer.org/Research/CancerFactsFigures/cancer-facts-figures-2009
  37. ^ Бернштейн Х., Бернштейн С., Пейн С.М., Дворжак К. (июль 2009 г.). «Желчные кислоты как эндогенные этиологические агенты при раке желудочно-кишечного тракта». Мир J. Гастроэнтерол. 15 (27): 3329–40. Дои:10.3748 / wjg.15.3329. ЧВК  2712893. PMID  19610133.
  38. ^ Бернштейн С., Голубек Х., Бхаттачарья А.К. и др. (Август 2011 г.). «Канцерогенность дезоксихолата, вторичной желчной кислоты». Arch. Токсикол. 85 (8): 863–71. Дои:10.1007 / s00204-011-0648-7. ЧВК  3149672. PMID  21267546.
  39. ^ Prasad AR, Prasad S, Nguyen H, Facista A, Lewis C, Zaitlin B, Bernstein H, Bernstein C (июль 2014 г.). «Новая мышиная модель рака толстой кишки, связанная с диетой, аналогична раку толстой кишки человека». Ворлд Дж Гастроинтест Онкол. 6 (7): 225–43. Дои:10.4251 / wjgo.v6.i7.225. ЧВК  4092339. PMID  25024814.CS1 maint: несколько имен: список авторов (связь)
  40. ^ Сингх С., Кханна С., Парди Д.С., Лофтус Э.В., Талвалкар Дж. А. (2013). «Влияние урсодезоксихолевой кислоты на риск колоректальной неоплазии у пациентов с первичным склерозирующим холангитом и воспалительным заболеванием кишечника: систематический обзор и метаанализ». Воспаление. Кишечник. 19 (8): 1631–8. Дои:10.1097 / MIB.0b013e318286fa61. PMID  23665966. S2CID  39918727.
  41. ^ Итон Дж. Э., Сильвейра М. Г., Парди Д. С., Синакос Е., Каудли К. В., Лукетич В. А., Харрисон М. Е., МакКэшленд Т., Бефелер А. С., Харнуа Д., Йоргенсен Р., Петц Дж., Линдор К. Д. (2011). «Высокие дозы урсодезоксихолевой кислоты связаны с развитием колоректальной неоплазии у пациентов с язвенным колитом и первичным склерозирующим холангитом». Являюсь. J. Гастроэнтерол. 106 (9): 1638–45. Дои:10.1038 / ajg.2011.156. ЧВК  3168684. PMID  21556038.
  42. ^ Wertheim BC, Smith JW, Fang C, Alberts DS, Lance P, Thompson PA (2012). «Риск модификации колоректальной аденомы полиморфизмом CYP7A1 и роль метаболизма желчных кислот в канцерогенезе». Cancer Prev Res (Phila). 5 (2): 197–204. Дои:10.1158 / 1940-6207.CAPR-11-0320. ЧВК  3400261. PMID  22058145.
  43. ^ «Инъекция дезоксихолевой кислоты». Медлайн плюс. Получено 26 августа 2015.
  44. ^ Ашер Б., Хоффманн К., Уокер П., Липперт С., Воллина Ю., Гавличкова Б. (2014). «Эффективность, результаты, сообщаемые пациентами, и профиль безопасности ATX-101 (дезоксихолевая кислота), инъекционного препарата для уменьшения нежелательного подкожного жира: результаты рандомизированного плацебо-контролируемого исследования фазы III». J Eur Acad Dermatol Venereol. 28 (12): 1707–15. Дои:10.1111 / jdv.12377. ЧВК  4263247. PMID  24605812.
  45. ^ Воллина У, Гольдман А (2015). «ATX-101 для уменьшения подкожного жира». Эксперт Opin Pharmacother. 16 (5): 755–62. Дои:10.1517/14656566.2015.1019465. PMID  25724831. S2CID  23094631.

внешняя ссылка