Дезоксихолевая кислота - Deoxycholic acid - Wikipedia

Дезоксихолевая кислота
Skeletal formula of deoxycholic acid
Ball-and-stick model of deoxycholic acid
White powder in a stoppered glass vial
Имена
Название ИЮПАК
(3α, 5β, 12α, 20р) -3,12-дигидроксихолан-24-овая кислота
Другие имена
Дезоксихолевая кислота
Дезоксихолат
Кибелла
Celluform Plus
Белкира
Идентификаторы
3D модель (JSmol )
3DMet
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
ChemSpider
DrugBank
ECHA InfoCard100.001.344 Отредактируйте это в Викиданных
КЕГГ
UNII
Характеристики
C24ЧАС40О4
Молярная масса392.580 г · моль−1
Температура плавления 174–176 ° С (345–349 ° F, 447–449 К)
0.024%[1]
Кислотность (пKа)6.58[2]
-272.0·10−6 см3/ моль
Фармакология
D11AX24 (ВОЗ)
Если не указано иное, данные для материалов приведены в их стандартное состояние (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
☒N проверять (что проверитьY☒N ?)
Ссылки на инфобоксы

Дезоксихолевая кислота (сопряженное основание дезоксихолат), также известный как холановая кислота, Кибелла, Celluform Plus, Белкира, и 3α, 12α-дигидрокси-5β-холан-24-овая кислота, это желчная кислота. Дезоксихолевая кислота - одна из вторичных желчных кислот, которые являются побочными продуктами метаболизма кишечных бактерий. Две основные желчные кислоты, выделяемые печенью: холевая кислота и хенодезоксихолевая кислота. Бактерии метаболизируют хенодезоксихолевую кислоту во вторичную желчную кислоту. литохолевая кислота, и они метаболизируют холевую кислоту в дезоксихолевую кислоту. Есть дополнительные вторичные желчные кислоты, такие как урсодезоксихолевая кислота. Дезоксихолевая кислота растворима в алкоголь и уксусная кислота. В чистом виде он представляет собой кристаллический порошок от белого до почти белого цвета.

Приложения

Дезоксихолевая кислота использовалась с момента ее открытия в различных областях медицины человека. в тело человека дезоксихолевая кислота используется в эмульгирование из жиры для поглощения в кишечник. В некоторых странах (включая Швейцарию) он был лицензирован в качестве эмульгатора в пищевой промышленности,[3] но это уже не обычное дело. Вне корпуса используется в экспериментальной основе желчегонные а также используется для предотвращения и растворения камни в желчном пузыре.

В исследованиях дезоксихолевая кислота используется в качестве мягкого детергента для выделения белков, связанных с мембранами. В критическая концентрация мицелл для дезоксихолевой кислоты составляет примерно 2,4–4 мМ.[4]

Дезоксихолат натрия, натриевая соль дезоксихолевой кислоты, часто используется в качестве биологического средства. моющее средство лизировать клетки и солюбилизировать клеточные и мембранные компоненты.[5] Дезоксихолат натрия в смеси с фосфатидилхолин, используется в мезотерапия инъекции для производства липолиза и использовались в качестве альтернативы хирургическому удалению при лечении липом.[6]

Дезоксихолаты и производные желчных кислот в целом активно изучаются как структуры для включения в нанотехнологии.[7] Они также нашли применение в микролитографии в качестве светостойких компонентов.[8]

В США дезоксихолевая кислота под торговым наименованием Kybella одобрена Управление по контролю за продуктами и лекарствами для уменьшения жир ниже подбородка от средней до тяжелой степени.[9] При введении в субментальный жир, дезоксихолевая кислота способствует разрушению жировых клеток.[9] Kybella производится Kythera Biopharmaceuticals.[10][11]

Исследования в иммунологии

Его функция в качестве моющего и изолирующего агента для мембранных белков также подходит для производства белок внешней мембраны (OMP) вакцины, такие как MenB, норвежская вакцина, разработанная в начале 1990-х годов.[12] В MeNZB вакцина была произведена с использованием того же метода.[13]

Дезоксихолевая кислота связывает и активирует мембранный фермент НАПЭ-ПЛД, который катализирует высвобождение эндогенного каннабиноида анандамид и другие N-ацилэтаноламины. Эти биоактивные сигнальные молекулы играют важную роль в нескольких физиологических путях, включая стресс и боль отклик, аппетит, и срок жизни.[14]

Некоторые публикации указывают на эффект дезоксихолевой кислоты как иммуностимулятор[15][16] из врожденная иммунная система, активируя своих основных действующих лиц, макрофаги. Согласно этим публикациям, достаточное количество дезоксихолевой кислоты в организме человека соответствует хорошей иммунной реакции неспецифической иммунной системы. Клинические исследования, проведенные в 1970-х и 1980-х годах, подтверждают ожидание, что дезоксихолевая кислота участвует в естественных процессах заживления местных воспаления,[17][18] разные типы герпес,[19][20] и возможно рак.[21][22]

Исследования рака

Дезоксихолат и другие вторичные желчные кислоты вызывают повреждение ДНК.[23] Вторичные желчные кислоты увеличивают внутриклеточное производство реактивного кислорода и активных форм азота, что приводит к усилению окислительного стресса и повреждению ДНК.[24][25] Как показано на рисунке в этом разделе, дезоксихолат, добавленный в рацион мышей, увеличивал уровень 8-оксо-dG, окислительное повреждение ДНК в эпителии толстой кишки мышей. Когда уровень повреждения ДНК, вызванного дезоксихолатом, высок, ферменты репарации ДНК, которые обычно обращают вспять повреждение ДНК, могут не справиться с этим.

Повреждение ДНК часто считается основной причиной рака.[26][27] Повреждение ДНК может вызвать рак, вызывая мутации.

Когда дезоксихолат был добавлен к пище мышей так, чтобы их фекалии содержали дезоксихолат примерно на том же уровне, что и в кале человека, соблюдающего диету с высоким содержанием жиров, у 45–56% мышей в течение следующих 10 месяцев развился рак толстой кишки.[28][29] Таким образом, воздействие дезоксихолата на толстую кишку может вызвать рак у мышей.

У людей более высокие уровни дезоксихолата толстой кишки связаны с более высокой частотой рака толстой кишки. Например, концентрация дезоксихолата в кале у афроамериканцев (которые придерживаются диеты с относительно высоким содержанием жиров) более чем в пять раз выше, чем у дезоксихолата в фекалиях коренных африканцев в Южной Африке (которые придерживаются диеты с низким содержанием жиров).[30] Афроамериканцы мужского пола имеют высокий уровень заболеваемости раком толстой кишки - 72 случая на 100 000 человек.[31] в то время как у коренных африканцев в Южной Африке низкий уровень заболеваемости раком толстой кишки - менее 1 на 100 000,[32] более чем 72-кратная разница в частоте рака толстой кишки.

Факторы, влияющие на уровень дезоксихолата

Ряд факторов, включая диету, ожирение и физические упражнения, влияют на уровень дезоксихолата в толстой кишке человека. Когда люди были переведены с их обычной диеты на диету на основе мяса, яиц и сыра в течение пяти дней, содержание дезоксихолата в их фекалиях увеличилось в 2-10 раз.[33] Крысы, получавшие рацион с 30% говяжьего жира (с высоким содержанием жира), содержали в фекалиях почти в 2 раза больше дезоксихолата, чем крысы, получавшие 5% говяжий жир (с низким содержанием жира).[34] В том же исследовании добавление дополнительных диетических элементов куркумин или же кофейная кислота к диете крыс с высоким содержанием жиров (30% говяжьего жира) снизило содержание дезоксихолата в их кале до уровней, сопоставимых с уровнями, наблюдаемыми у крыс на диете с низким содержанием жиров. Куркумин входит в состав специи куркумы, а кофейная кислота - это компонент с высоким содержанием некоторых фруктов и специй.[35] Кофейная кислота также является продуктом пищеварительного расщепления хлорогеновой кислоты, богатой кофе и некоторыми фруктами и овощами.[36]

Эпителий толстой кишки мыши, не подвергающейся онкогенезу толстой кишки (A), и мыши, подвергшейся онкогенезу толстой кишки (B). Ядра клеток окрашены в темно-синий цвет для гематоксилина (для нуклеиновой кислоты) и иммуноокрашены в коричневый для 8-оксо-dG. Уровень 8-oxo-dG оценивали в ядрах клеток крипт толстой кишки по шкале от 0 до 4. У мышей, не подвергшихся онкогенезу, крипта 8-oxo-dG находилась на уровнях от 0 до 2 (панель A показывает уровень 1), в то время как мыши, прогрессирующие до опухолей толстой кишки, имели 8-oxo-dG в криптах толстой кишки на уровнях 3–4 (панель B показывает уровень 4) Онкогенез был индуцирован добавлением дезоксихолата к рациону мышей для получения уровня дезоксихолата в толстой кишке мышей, аналогичного уровню в толстой кишке людей, соблюдающих диету с высоким содержанием жиров.[28] Изображения были сделаны с оригинальных микрофотографий.

Помимо жиров, тип или количество белка в рационе также может влиять на уровень желчных кислот. Переход с диеты с белком, обеспечиваемым казеином, на диету с белком, обеспечиваемым гидролизатом белка лосося, привел к 6-кратному увеличению уровня желчных кислот в плазме крови крыс.[37] У людей добавление большого количества белка к диете с высоким содержанием жиров повысило уровень дезоксихолата в плазме почти на 50%.[38]

Ожирение было связано с раком,[39] и эта связь частично осуществляется через дезоксихолат.[40][41][42] У людей с ожирением относительная доля Firmicutes (грамположительных бактерий) в микробиоте кишечника увеличивается, что приводит к большему превращению негенотоксичной первичной желчной кислоты, холевой кислоты, в канцерогенный дезоксихолат.[40]

Физические упражнения снижают содержание дезоксихолата в толстой кишке. У людей, уровень физической активности которых поставил их в верхнюю треть, концентрация желчных кислот в фекалиях снизилась на 17% по сравнению с теми, чей уровень физической активности поместил их в нижнюю треть.[43] Крысы с колесом для упражнений имели более низкое соотношение вторичных желчных кислот к первичным желчным кислотам, чем сидячие крысы в ​​их фекалиях.[44] Существует положительная связь упражнений и физической активности с профилактикой рака, толерантностью к лечению рака (лучевой и химиотерапией), уменьшением рецидивов и улучшением выживаемости.[45]

Рекомендации

  1. ^ Дезоксихолевая кислота. Сигма Олдрич
  2. ^ Лиде, Дэвид Р. (1998). Справочник по химии и физике (87 изд.). Бока-Ратон, Флорида: CRC Press. п. 1287. ISBN  978-0-8493-0594-8.
  3. ^ Streuli, H. et al. (1992) SLMB - Schweizer Lebensmittelbuch, глава 58, 4/3
  4. ^ Neugebauer, J.M. (1990) «Моющие средства: обзор» в M.P. Дойчер, Руководство по очистке белков (Методы в энзимологии, том 182), Academic Press, Сан-Диего
  5. ^ Дезоксихолат натрия. nzp.co.nz
  6. ^ Дункан Д., Ротонда AM (2011). «Инъекционные методы лечения локализованного жиросжигания: современное состояние». Clin Plast Surg. 38 (3): 489–501, vii. Дои:10.1016 / j.cps.2011.02.005. PMID  21824545.
  7. ^ Кристенсен, Йорн Б. (2001). «Простой метод синтеза активных эфиров изоникотиновой и пиколиновой кислот». Молекулы. 6 (12): 47–51. CiteSeerX  10.1.1.362.1034. Дои:10.3390/60100047.
  8. ^ Ким, Джин-Бэк; Ли, Бум-Ук; Юн, Хё-Джин; Квон, Янг-Гил (2000). «Фоторезисты с длиной волны 193 нм на основе сополимеров норборнена с производными желчной кислоты». Письма по химии. 29 (4): 414–15. Дои:10.1246 / кл.2000.414.
  9. ^ а б «FDA одобряет лечение жира ниже подбородка». Управление по контролю за продуктами и лекарствами. 29 апреля 2015 года.
  10. ^ «ATX-101 - Kythera Biopharmaceuticals». Kythera.com. 2014-06-20. Получено 2016-11-02.
  11. ^ Кристенсен, Джен (01.05.2015). «Двойной подбородок, убирайся: это одобрение Управления по контролю качества пищевых продуктов и медикаментов для жирного бастиона». CNN.com. Получено 2016-11-02.
  12. ^ Fredriksen JH, Rosenqvist E, Wedege E, et al. (Декабрь 1991 г.). «Производство, характеристика и контроль MenB-вакцины« Folkehelsa »: вакцина везикул наружных мембран против менингококковой инфекции группы B». НИПХ Энн. 14 (2): 67–79, обсуждение 79–80. PMID  1812438.
  13. ^ MeNZB ™ - Используйте науку, а не мнение!. scoop.co.nz (10 июня 2005 г.)
  14. ^ Маготти П., Бауэр И., Игараши М., Бабаголи М., Маротта Р., Пиомелли Д., Гарау Г. (декабрь 2014 г.). "Структура человеческой N-ацилфосфатидилэтаноламин-гидролизующей фосфолипазы D: регулирование биосинтеза этаноламида жирных кислот желчными кислотами". Структура. 23 (3): 598–604. Дои:10.1016 / j.str.2014.12.018. ЧВК  4351732. PMID  25684574.
  15. ^ Влчек Б .: Усиление иммунного ответа DCA (Чешский), Prakt.Lekar 52, 326–30 (1972)
  16. ^ Чайл М., Чайл П .: Регуляция иммунного ответа с помощью DCA (Чешский, англ. Резюме), Сборник лек. 84, 212–18 (1982)
  17. ^ Влчек Б. (1972) «Дезоксихолевая кислота как потенциальный канцеростатический и противовирусный фактор», стр. 145–47 в Достижения в области антимикробной и противоопухолевой химиотерапии, Vol. II / 1. Urban & Schwarzenberg, Мюнхен
  18. ^ Чайл М., Чайл П., Долезал В. (Институт гигиены и эпидемиологии, Прага): Дезоксихолевая кислота - терапия вирусных инфекций и токсикологическое исследование 2-й симп. по профилактике и лечению вирусных инфекций, Замок Бехин, 1988, стр. 56 и сл.
  19. ^ Чайл М. (Universität Prag), Чайл П.: Дезоксихолевая кислота в терапии лабиального герпеса (Чешский, англ. Резюме), Cas. Лек. ces. 114, 1226–29 (1975)
  20. ^ Брадна Ю. (Поликлиник, Кутна Гора): Лечение опоясывающего герпеса дезоксихолевой кислотой (Чешский, англ. Краткое содержание), Реабилитация (Братислава) 16, 77–86 (1983)
  21. ^ Vlček B .; Reif A .; Будский Ф. (1970). «Токсичность дезоксихолата при pH ниже 7,3 как потенциальное канцеростатическое свойство.'". Experientia. 26 (7): 776–78. Дои:10.1007 / BF02232545. PMID  5431154.
  22. ^ Vlček B .; Reif A .; Сеидлова Б. (1971). «Доказательства участия дезоксихолата в иммунитете против рака». Zeitschrift für Naturforschung B. 26 (5): 419–24. Дои:10.1515 / znb-1971-0509. PMID  4398280.
  23. ^ Бернштейн Х., Бернштейн С., Пейн С.М., Дворакова К., Гарвал Х. (январь 2005 г.). «Желчные кислоты как канцерогены при раке желудочно-кишечного тракта человека». Мутат. Res. 589 (1): 47–65. Дои:10.1016 / j.mrrev.2004.08.001. PMID  15652226.
  24. ^ Цуэй Дж., Чау Т., Миллс Д., Ван Й. Дж. (Ноябрь 2014 г.). «Нарушение регуляции желчных кислот, дисбактериоз кишечника и рак желудочно-кишечного тракта». Exp Biol Med (Мэйвуд). 239 (11): 1489–504. Дои:10.1177/1535370214538743. ЧВК  4357421. PMID  24951470.
  25. ^ Аджуз Х., Мукерджи Д., Шамседдин А. (май 2014 г.). «Вторичные желчные кислоты: малоизвестная причина рака толстой кишки». Мир J Surg Oncol. 12 (1): 164. Дои:10.1186/1477-7819-12-164. ЧВК  4041630. PMID  24884764.
  26. ^ Эймс Б.Н. (1979). «Выявление химических веществ в окружающей среде, вызывающих мутации и рак». Наука. 204 (4393): 587–93. Bibcode:1979Наука ... 204..587A. Дои:10.1126 / science.373122. PMID  373122.
  27. ^ Тудек Б., Винчура А., Яник Дж., Сиомек А., Фоксински М., Олински Р. (май 2010 г.). «Участие окислительно поврежденной ДНК и репарация в развитии рака и старении». Am J Transl Res. 2 (3): 254–84. ЧВК  2892402. PMID  20589166.
  28. ^ а б Prasad AR, Prasad S, Nguyen H, Facista A, Lewis C, Zaitlin B, Bernstein H, Bernstein C (2014). «Новая мышиная модель рака толстой кишки, связанная с диетой, параллельна раку толстой кишки человека». Ворлд Дж Гастроинтест Онкол. 6 (7): 225–43. Дои:10.4251 / wjgo.v6.i7.225. ЧВК  4092339. PMID  25024814.
  29. ^ Бернштейн С., Голубек Х., Бхаттачарья А.К., Нгуен Х., Пейн С.М., Зайтлин Б., Бернштейн Х. (2011). «Канцерогенность дезоксихолата, вторичной желчной кислоты». Arch Toxicol. 85 (8): 863–71. Дои:10.1007 / s00204-011-0648-7. ЧВК  3149672. PMID  21267546.
  30. ^ Оу Дж, Делани Дж. П., Чжан М., Шарма С., О'Киф С.Дж. (2012). «Связь между короткоцепочечными жирными кислотами с низким содержанием толстой кишки и высоким содержанием желчных кислот в группах высокого риска рака толстой кишки». Nutr Cancer. 64 (1): 34–40. Дои:10.1080/01635581.2012.630164. ЧВК  6844083. PMID  22136517.
  31. ^ Американское онкологическое общество. Цифры и факты о раке, 2009 г..
  32. ^ О'Киф С.Дж., Кидд М., Эспиталье-Ноэль Дж., Овира П. (май 1999 г.). «Редкость рака толстой кишки у африканцев связана с низким потреблением продуктов животного происхождения, а не клетчатки». Являюсь. J. Гастроэнтерол. 94 (5): 1373–80. PMID  10235221.
  33. ^ Дэвид Л.А., Морис К.Ф., Кармоди Р.Н., Гутенберг Д.Б., Баттон Дж.Э., Вулф Б.Е., Линг А.В., Девлин А.С., Варма Й., Фишбах М.А., Биддингер С.Б., Даттон Р.Дж., Тернбо П.Дж. (2014). «Диета быстро и воспроизводимо изменяет микробиом кишечника человека». Природа. 505 (7484): 559–63. Bibcode:2014Натура.505..559D. Дои:10.1038 / природа12820. ЧВК  3957428. PMID  24336217.
  34. ^ Хан Й, Харагути Т., Иванага С., Томотаке Х, Окадзаки Й, Минео С., Морияма А., Иноуэ Дж, Като Н. (2009). «Потребление некоторых полифенолов снижает фекальную дезоксихолевую кислоту и литохолевую кислоту, вторичные желчные кислоты факторов риска рака толстой кишки». Журнал сельскохозяйственной и пищевой химии. 57 (18): 8587–90. Дои:10.1021 / jf900393k. PMID  19711910.
  35. ^ «Phenol-Explorer: показаны все продукты, в которых содержится полифенол кофейная кислота». Phenol-explorer.eu. Получено 2016-11-02.
  36. ^ Клиффорд М (1999). «Хлорогеновые кислоты и другие циннаматы - природа, возникновение и диетическая нагрузка». J. Sci. Продовольствие Сельское хозяйство. 79 (3): 362–72. Дои:10.1002 / (sici) 1097-0010 (19990301) 79: 3 <362 :: aid-jsfa256> 3.0.co; 2-д..
  37. ^ Liaset B, Hao Q, Jørgensen H, Hallenborg P, Du ZY, Ma T, Marschall HU, Kruhøffer M, Li R, Li Q, Yde CC, Criales G, Bertram HC, Mellgren G, Ofjord ES, Lock EJ, Espe M , Frøyland L, Madsen L, Kristiansen K (2011). «Пищевая регуляция метаболизма желчных кислот связана с улучшением патологических характеристик метаболического синдрома». Журнал биологической химии. 286 (32): 28382–95. Дои:10.1074 / jbc.M111.234732. ЧВК  3151081. PMID  21680746.
  38. ^ Бортолотти М., Крайс Р., Дебард С., Кариу Б., Фаэ Д., Четиво М., Иф М., Верматен П., Стефанони Н., Ле К.А., Шнайтер П., Кремпф М., Видаль Х, Бош С., Таппи Л. (2009). «Высокое потребление белка снижает внутрипеченочное отложение липидов у людей». Являюсь. J. Clin. Нутр. 90 (4): 1002–10. Дои:10.3945 / ajcn.2008.27296. PMID  19710199.
  39. ^ Ungefroren H, Gieseler F, Fliedner S, Lehnert H (2015). «Ожирение и рак». Молекулярная биология гормонов и клинические исследования. 21 (1): 5–15. Дои:10.1515 / hmbci-2014-0046. PMID  25719336.
  40. ^ а б Брэдлоу Х.Л. (2014). «Ожирение и микробиом кишечника: патофизиологические аспекты». Молекулярная биология гормонов и клинические исследования. 17 (1): 53–61. Дои:10.1515 / hmbci-2013-0063. PMID  25372730.
  41. ^ Девкота С., Тернбо П. Дж. (2013). «Рак: кислотное звено». Природа. 499 (7456): 37–38. Bibcode:2013Натура.499 ... 37Д. Дои:10.1038 / природа12404. PMID  23803768.
  42. ^ Отани Н., Ёсимото С., Хара Е. (2014). «Ожирение и рак: микробная связь кишечника». Исследования рака. 74 (7): 1885–89. Дои:10.1158 / 0008-5472.CAN-13-3501. PMID  24638983.
  43. ^ Wertheim BC, Martínez ME, Ashbeck EL, Roe DJ, Jacobs ET, Alberts DS, Thompson PA (май 2009 г.). «Физическая активность как фактор, определяющий уровень желчных кислот в кале». Биомаркеры эпидемиологии рака Пред.. 18 (5): 1591–98. Дои:10.1158 / 1055-9965.EPI-08-1187. ЧВК  2743306. PMID  19383885.
  44. ^ Хагио М., Мацумото М., Ядзима Т., Хара Х., Исидзука С. (сентябрь 2010 г.). «Произвольный бег на колесах и диетическая лактоза одновременно снижают долю вторичных желчных кислот в кале крыс». J Appl Physiol. 109 (3): 663–68. Дои:10.1152 / japplphysiol.00777.2009. PMID  20616226. S2CID  7982611.
  45. ^ Jeon JY, Meyerhardt JA (июнь 2013 г.). «Физические упражнения после диагноза рака: пора двигаться». Онкология (Уиллистон-Парк). 27 (6): 585–86. PMID  23909074.