Циклодекстрин - Cyclodextrin

Химическая структура трех основных типов циклодекстринов.

Циклодекстрины семейство циклических олигосахариды, состоящий из макроциклический кольцо глюкоза субъединицы, к которым присоединяются α-1,4 гликозидные связи. Циклодекстрины производятся из крахмал к ферментативный конверсия. Они используются в пищевой, фармацевтической, доставки лекарств, химическая промышленность, а также сельское хозяйство и экологическая инженерия.[1]

Циклодекстрины состоят из 5 или более единиц α-D-глюкопиранозида, связанных 1-> 4, как в амилоза (фрагмент крахмал ). Самый крупный циклодекстрин содержит 32 1,4-ангидроглюкопиранозидных звена, в то время как в качестве плохо охарактеризованной смеси также известны по меньшей мере 150-членные циклические олигосахариды. Типичные циклодекстрины содержат ряд глюкоза мономеры от шести до восьми звеньев в кольце, образующие форму конуса:

  • α (альфа) -циклодекстрин: 6 субъединиц глюкозы
  • β (бета) -циклодекстрин: 7 субъединиц глюкозы
  • γ (гамма) -циклодекстрин: 8 субъединиц глюкозы

Приложения

Доставки лекарств

Обладая гидрофобным внутренним и гидрофильным внешним видом, циклодекстрины образуют комплексы с гидрофобными соединениями. Альфа-, бета- и гамма-циклодекстрин - все общепризнанно безопасным FDA США.[2][3] Они применялись для доставки множества лекарств, включая гидрокортизон, простагландин, нитроглицерин, итраконазол, хлорамфеникол. Циклодекстрин придает растворимость и стабильность этим лекарствам.[1] Соединения включения циклодекстринов с гидрофобными молекулами способны проникать в ткани организма, их можно использовать для высвобождения биологически активных соединений в определенных условиях.[4] В большинстве случаев механизм контролируемой деградации таких комплексов основан на pH изменение водных растворов, что приводит к потере водородных или ионных связей между молекулами хозяина и гостями. Альтернативные способы разрушения комплексов используют нагревание или действие ферментов, способных расщеплять -1,4-связи между мономерами глюкозы. Было также показано, что циклодекстрины усиливают проникновение лекарств через слизистые оболочки.[5]

Хроматография

β-циклодекстрины используются для производства стационарная фаза СМИ для ВЭЖХ разлуки.[6]

Другой

Циклодекстрины связываются ароматы. Такие устройства способны выделять аромат во время глажки или при нагревании человеческим телом. Такое обычно используемое устройство представляет собой типичный «сушильный лист». Тепло сушилки для белья выделяет аромат на одежду. Они являются основным ингредиентом Febreze который утверждает, что β-циклодекстрины «улавливают» вызывающие запах соединения, тем самым уменьшая запах.[1]

Циклодекстрины также используются для производства спиртовой порошок путем инкапсуляции этиловый спирт. Порошок производит алкогольный напиток при смешивании с водой.


Структура

Структура тороида γ-CD, показывающая пространственное расположение.

Типичные циклодекстрины состоят из 6-8 глюкопиранозидных единиц. Эти субъединицы связаны 1,4 гликозидные связи. Циклодекстрины имеют тороидальную форму, при этом большее и меньшее отверстия тороида подвергаются воздействию растворителя. вторичные и первичные гидроксильные группы соответственно. Из-за такого расположения внутренняя часть тороидов не гидрофобный, но значительно менее гидрофильна, чем водная среда, и, таким образом, способна принимать другие гидрофобные молекулы. Напротив, экстерьер достаточно гидрофильный для придания циклодекстринам (или их комплексам) растворимости в воде. Они не растворяются в типичных органических растворителях.

Синтез

Циклодекстрины получают путем ферментативной обработки крахмал.[7][8] Обычно циклодекстрингликозилтрансфераза (CGTase) используется вместе с α-амилаза. Сначала крахмал разжижается либо посредством тепловой обработки, либо с использованием α-амилазы, затем добавляется CGTase для ферментативного превращения. CGTases продуцируют смеси циклодекстринов, таким образом, продукт превращения приводит к смеси трех основных типов циклических молекул в соотношениях, которые строго зависят от используемого фермента: каждая CGTase имеет свое собственное характерное соотношение синтеза α: β: γ.[9] Очистка трех типов циклодекстринов использует преимущества различной растворимости молекул в воде: β-ЦД, который плохо растворим в воде (18,5 г / л или 16,3 мМ) (при 25 ° C), может быть легко извлечен через кристаллизация в то время как более растворимые α- и γ-ЦД (145 и 232 г / л соответственно) обычно очищаются дорогостоящими и трудоемкими хроматография техники. В качестве альтернативы на стадии ферментативного превращения может быть добавлен «комплексообразующий агент»: такие агенты (обычно органические растворители, такие как толуол, ацетон или же этиловый спирт ) образуют комплекс с желаемым циклодекстрином, который впоследствии осаждается. Образование комплекса приводит к превращению крахмала в синтез осажденного циклодекстрина, тем самым обогащая его содержание в конечной смеси продуктов. Wacker Chemie AG использует специальные ферменты, которые могут конкретно производить альфа-, бета- или гамма-циклодекстрин. Это очень ценно, особенно для пищевой промышленности, так как только альфа- и гамма-циклодекстрин можно употреблять без ограничения суточного потребления.

Кристаллическая структура ротаксан с α-циклодекстрином макроцикл.[10]

Производные

Интерес к циклодекстринам усиливается, потому что их поведением хозяин-гость можно манипулировать путем химической модификации гидроксильных групп. O-Метилирование и ацетилирование типичные преобразования. Окись пропилена дает гидроксипропилированный производные.[1] Первичные спирты можно тозилировать. Степень дериватизации регулируется, то есть полное метилирование или частичное.[11]

Как β-циклодекстрин, так и метил-β-циклодекстрин (MβCD) удаляют холестерин из культивированных клеток. Метилированная форма MβCD оказалась более эффективной, чем β-циклодекстрин. Известно, что водорастворимый MβCD образует растворимые комплексы включения с холестерином, тем самым повышая его растворимость в водном растворе. MβCD используется для получения продуктов, не содержащих холестерин: громоздкая и гидрофобная молекула холестерина легко оседает внутри циклодекстриновых колец. MβCD также используется в исследованиях для нарушения липидные рафты путем удаления холестерина с мембран.[12]

Исследование

В супрамолекулярная химия, циклодекстрины являются предшественниками механически взаимосвязанные молекулярные архитектуры, Такие как ротаксаны и катенаны. Иллюстративно, α-циклодекстрин образует координационный комплекс второй сферы с тетрабромаурат-анионом ([AuBr4] -).[13]

Комплексы бета-циклодекстрина с определенными каротиноид пищевые красители усиливают цвет, повышают растворимость в воде и улучшают светостойкость.[14][15]

История

Модель заполнения пространства β-циклодекстрином.

Циклодекстрины, как они известны сегодня, были названы «целлюлозином», когда их впервые описал А. Вильерс в 1891 году.[16] Вскоре после, Ф. Шардингер идентифицировали три встречающихся в природе циклодекстрина -α, -β и -γ. Поэтому эти соединения были названы «сахарами Шардингера». В течение 25 лет, с 1911 по 1935 год, Pringsheim в Германия был ведущим исследователем в этой области, продемонстрировав, что циклодекстрины образуют устойчивые водные комплексы со многими другими химическими веществами. К середине 1970-х каждый из природных циклодекстринов был структурно и химически охарактеризован, и было изучено гораздо больше комплексов. С 1970-х годов Сейтли и другие провели обширную работу по изучению инкапсуляции циклодекстринами и их производными для промышленного и фармакологического применения.[17] Среди процессов, используемых для комплексообразования, процесс замешивания кажется одним из лучших.[18]

Безопасность

Циклодекстрины представляют большой интерес отчасти потому, что они нетоксичны. В LD50 (перорально, крысы) составляет порядка граммов на килограмм.[1]Тем не менее, попытки использовать циклодекстрины для предотвращения атеросклероз,[19] возрастной липофусцин накопление[20] и ожирение столкнуться с препятствием в виде повреждения слухового нерва[21] анднефротоксический эффект[22]

Рекомендации

  1. ^ а б c d е Томас Виммер (2012). «Циклодекстрины». Энциклопедия промышленной химии Ульмана. Wiley-VCH. Дои:10.1002 / 14356007.e08_e02. ISBN  978-3527306732.CS1 maint: использует параметр авторов (связь)
  2. ^ Уведомление GRAS № GRN 000155, альфа-циклодекстрин;Уведомление GRAS № GRN 000074, бета-циклодекстрин;Уведомление GRAS № GRN 000046, гамма-циклодекстрин
  3. ^ Уэкама, Кането; Хираяма, Фумитоши; Ири, Тетсуми (1998). "Системы-носители лекарственного средства циклодекстрина". Химические обзоры. 98 (5): 2045–2076. Дои:10.1021 / CR970025P. PMID  11848959.CS1 maint: использует параметр авторов (связь)
  4. ^ Беккет, Гордон; Schep, Leo J .; Тан, Мун Йи (1999). «Улучшение растворения празиквантела in vitro путем комплексообразования с α-, β- и γ-циклодекстринами». Международный журнал фармацевтики. 179 (1): 65–71. Дои:10.1016 / S0378-5173 (98) 00382-2. PMID  10053203.
  5. ^ Моррисон, Питер В. Дж .; Коннон, Че Дж .; Хуторянский, Виталий В. (18.01.2013). «Циклодекстрин-опосредованное повышение растворимости рибофлавина и проницаемости роговицы» (PDF). Молекулярная фармацевтика. 10 (2): 756–762. Дои:10.1021 / mp3005963. ISSN  1543-8384. PMID  23294178.
  6. ^ Мотояма, Акира; Сузуки, Аяко; Широта, Осаму; Намба, Рюдзиро (2002). «Прямое определение энантиомеров пиндолола в сыворотке крови человека с помощью ЖХ-МС / МС с переключением колонок с использованием хиральной колонки с фенилкарбаматом-β-циклодекстрином». Журнал фармацевтического и биомедицинского анализа. 28 (1): 97–106. Дои:10.1016 / S0731-7085 (01) 00631-8. PMID  11861113.
  7. ^ Йожеф Сейтли (1998). «Введение и общий обзор химии циклодекстрина». Chem. Rev. 98 (5): 1743–1754. Дои:10.1021 / cr970022c. PMID  11848947.
  8. ^ Biwer, A .; Антраникян, Г .; Хайнцле, Э. (2002). «Ферментативное производство циклодекстринов». Прикладная микробиология и биотехнология. 59 (6): 609–17. Дои:10.1007 / s00253-002-1057-х. PMID  12226716. S2CID  12163906.
  9. ^ Фарахат, Мохамед (28 марта 2020 г.). «Улучшение производства β-циклодекстрина и изготовление пищевых противомикробных пленок, содержащих комплекс включения эфирного масла гвоздики / β-циклодекстрина». Письма по микробиологии и биотехнологии. 48 (1): 12–23. Дои:10.4014 / mbl.1909.09016. ISSN  1598-642X.
  10. ^ Stanier, Carol A .; О'Коннелл, Майкл Дж .; Андерсон, Гарри Л .; Клегг, Уильям (2001). "Синтез флуоресцентных ротаксанов стильбена и толана сочетанием Сузуки". Химические коммуникации (5): 493–494. Дои:10.1039 / b010015n.
  11. ^ Бернадетт Брэди, Нуала Линам, Томас О'Салливан, Кормак Ахерн, Рафаэль Дарси (2000). «6А-О-п-толуолсульфонил-β-циклодекстрин». Орг. Синтезатор. 77: 220. Дои:10.15227 / orgsyn.077.0220.CS1 maint: использует параметр авторов (связь)
  12. ^ Родал, Сив Кьерсти; Скреттинг, Грета; Гарред, Эйстейн; Вильхардт, Фредерик; ван Деурс, Бо; Сандвиг, Кирстен (1999). «Экстракция холестерина с помощью метил-β-циклодекстрина препятствует образованию эндоцитарных везикул, покрытых клатрином». Молекулярная биология клетки. 10 (4): 961–74. Дои:10.1091 / mbc.10.4.961. ЧВК  25220. PMID  10198050.
  13. ^ Лю, Чжичан; Фраскони, Марко; Лей, Жуйин; Браун, Захари Дж .; Чжу, Чжисюэ; Цао, Деннис; Иель, Жюльен; Лю, Гуолян; Fahrenbach, Albert C .; Ботрос, Юссри Й .; Фарха, Омар К .; Хапп, Джозеф Т .; Миркин, Чад А .; Стоддарт, Дж. Фрейзер (2013). «Селективное выделение золота благодаря координации второй сферы с α-циклодекстрином». Nature Communications. 4: 1855. Bibcode:2013 НатКо ... 4.1855L. Дои:10.1038 / ncomms2891. ЧВК  3674257. PMID  23673640.
  14. ^ Марколино, Ванесса Апаресида; Занин, Гизелла Мария; Даррант, Люсия Регина; Бенасси, Марта Де Толедо; Матиоли, Грасетт (2011). «Взаимодействие куркумина и биксина с β-циклодекстрином: методы комплексообразования, стабильность и применение в продуктах питания». Журнал сельскохозяйственной и пищевой химии. 59 (7): 3348–57. Дои:10.1021 / jf104223k. PMID  21381747.
  15. ^ Де Оливейра, Ванесса Э .; Almeida, Eduardo W. C .; Castro, Harlem V .; Эдвардс, Хауэлл Г. М .; Душ Сантуш, Элио Ф .; Де Оливейра, Луис Фернандо К. (2011). "Каротиноиды и комплексы включения β-циклодекстрина: Рамановская спектроскопия и теоретические исследования". Журнал физической химии A. 115 (30): 8511–9. Bibcode:2011JPCA..115.8511D. Дои:10.1021 / jp2028142. PMID  21728366.
  16. ^ Вильерс, А. "Sur la трансформация де ля фекюль в декстрине par le ferment butyrique". Компт. Ренд. Акад. Наука. 1891: 536–8.
  17. ^ Сейтли Дж. (1988). "Технология циклодекстрина" том 1. Спрингер, Нью-Йорк " ISBN  978-90-277-2314-7[страница нужна ]
  18. ^ Gil, A .; Chamayou, A .; Leverd, E .; Bougaret, J .; Барон, М .; Куарраз, Г. (2004). «Эволюция взаимодействия нового химического соединения, эфлюцимиба, с γ-циклодекстрином в процессе замешивания» (PDF). Европейский журнал фармацевтических наук. 23 (2): 123–9. Дои:10.1016 / j.ejps.2004.06.002. PMID  15451000.
  19. ^ Себастьян Циммер, Алена Гребе, Сирил С. Бакке и др. И Эйке Латц (2016). Циклодекстрин способствует регрессии атеросклероза за счет перепрограммирования макрофагов. Научная трансляционная медицина: 8 (333), 333ra50 Дои:10.1126 / scitranslmed.aad6100
  20. ^ Гаспар, Дж., Матье, Дж., И Альварес, П. (2017). 2-гидроксипропил-бета-циклодекстрин (HPβCD) снижает связанное с возрастом накопление липофусцина посредством связанного с холестерином пути. Научные отчеты, 7 (1), 2197. ЧВК  5438378
  21. ^ Крамлинг М.А., Лю Л., Томас П.В., Бенсон Дж., Каники А., Кабара Л. и др. (2012) Потеря слуха и гибель волосковых клеток у мышей, получавших холестерин-хелатирующий агент гидроксипропил-β-циклодекстрин. PLoS ONE 7 (12): e53280. Дои:10.1371 / journal.pone.0053280
  22. ^ Scantlebery, A.M.L., Ochodnicky, P., Kors, L. et al. (2019). β-Циклодекстрин противодействует ожирению у мышей, получавших западную диету, но вызывает нефротоксический эффект. Научный журнал 9, 17633 Дои:10.1038 / s41598-019-53890-z

внешняя ссылка