Тадалафил - Tadalafil

«Сиалис» перенаправляется сюда. Для Центрально-Азиатского царства см. Карасахр.
Тадалафил
Тадалафил.svg
Тадалафил 3D 1XOZ.png
Клинические данные
Произношение/тəˈdæлəжɪл/ tə-DAL-ə-fil
Торговые наименованияСиалис, Сидала, Адчирка, другие
AHFS /Drugs.comМонография
MedlinePlusa604008
Данные лицензии
Беременность
категория
Маршруты
администрация		Устно (таблетки )
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • Австралия: S4 (Только по рецепту)
  • Великобритания: ПОМ (Только по рецепту) [2]
  • НАС: ℞-только [3]
  • ЕС: Только прием [4]
  • В общем: ℞ (только по рецепту)
Фармакокинетический данные
БиодоступностьВарьируется
Связывание с белками94%
МетаболизмПечень (преимущественно CYP3A4 )
МетаболитыКатехоловый метаболит
Устранение период полураспада17,5 часов
ЭкскрецияКал (~ 61%), моча (~ 36%)[3]
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Лиганд PDB
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.214.024 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC22ЧАС19N3О4
Молярная масса389.411 г · моль−1
3D модель (JSmol )
  (проверить)

Тадалафил, продается под торговой маркой Сиалис среди прочего, это лекарство, используемое для лечения Эректильная дисфункция (ED), доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) и легочная артериальная гипертензия.[5] Это таблетка устно.[5] Начало обычно в пределах получаса, а продолжительность до 36 часов.[5]

Общие побочные эффекты включают головную боль, мышечную боль, покраснение кожи и тошноту.[5] Осторожность рекомендуется тем, у кого сердечно-сосудистые заболевания.[5] Редкие, но серьезные побочные эффекты включают: длительная эрекция что может привести к повреждению пенис, проблемы со зрением и потеря слуха.[5] Тадалафил не рекомендуется людям, принимающим нитровазодилататоры такие как нитроглицерин, так как это может привести к серьезному падению артериальное давление.[5] Тадалафил - это Ингибитор PDE5 что увеличивает приток крови к половому члену.[5] Он также расширяет кровеносный сосуд в легких, что снижает легочная артерия давление.[5]

Тадалафил был одобрен для медицинского применения в США в 2003 году.[5] Он доступен как дженерик в США и Великобритании.[6] В 2017 году это было 282-е место в списке наиболее часто назначаемых лекарств в Соединенных Штатах: выписано более миллиона рецептов.[7][8]

Медицинское использование

Таблетка Сиалиса 20 мг

Тадалафил используется для лечения Эректильная дисфункция (ED), доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) и легочная артериальная гипертензия.[5]

Эректильная дисфункция

Тадалафил для приема один раз в день одобрен FDA для лечения ЭД, продается в дозах 2,5, 5, 10 и 20 мг. Цена 5 мг и 2,5 мг часто схожа, поэтому некоторые люди забивают и разделяют таблетку.[9]

Доброкачественная гипертрофия простаты

Мета-анализ показал, что тадалафил в дозе 5 мг один раз в сутки является эффективным средством лечения симптомов нижних мочевыводящих путей, вызванных: гиперплазия предстательной железы и что такое лечение имеет низкий уровень побочных эффектов.[10] Тадалафил 10 мг одобрен FDA для мужчин в качестве терапии один раз в день для лечения и предотвращения симптомов доброкачественной гипертрофии простаты (ДГПЖ), таких как позывы к мочеиспусканию, нерешительность, слабая струя, подтекание и недержание мочи.[требуется медицинская цитата ]

Легочная артериальная гипертензия

Тадалафил 40 мг одобрен в США, Канаде и Японии в качестве терапии один раз в день для улучшения способности к физической нагрузке у пациентов с легочной артериальной гипертензией (ЛАГ).

Просвет сосудов легких уменьшается при ЛАГ в результате сужения сосудов и ремоделирования сосудов, что приводит к увеличению давления в легочной артерии и сопротивлению легочных сосудов. Тадалафил вызывает расширение сосудов легочной артерии и подавляет ремоделирование сосудов, снижая, таким образом, давление и сопротивление легочной артерии. Правожелудочковая недостаточность является основным следствием тяжелой легочной артериальной гипертензии.

Побочные эффекты

Самый распространенный потенциал побочные эффекты при использовании тадалафила Головная боль, дискомфорт или боль в желудке, расстройство желудка, отрыжка, кислотный рефлюкс, боль в спине, боль в мышцах, промывание, и душно и насморк. Эти побочные эффекты отражают способность ингибирования ФДЭ5 вызывать вазодилатацию (вызывать расширение кровеносных сосудов) и обычно проходят через несколько часов. Боль в спине мышечные боли могут возникать через 12–24 часа после приема препарата, и эти симптомы обычно проходят в течение 48 часов с момента появления.

Видение

В мае 2005 г. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) обнаружило, что тадалафил (наряду с другими ингибиторами ФДЭ5) был связан с ухудшением зрения, связанным с NAION (неартеритическая передняя ишемическая оптическая нейропатия ). Большинство, но не все, из этих пациентов имели основные анатомические или сосудистые факторы риска развития NAION, не связанные с использованием PDE5. FDA пришло к выводу, что они не смогли установить причинно-следственную связь, только ассоциацию; маркировка всех трех ингибиторов PDE5 была изменена, чтобы предупредить врачей об этом факте. Мета-анализ 2019 года показал, что воздействие тадалафила не было связано с NAION.[11]

Слух

В октябре 2007 года FDA объявило, что маркировка всех ингибиторов ФДЭ5, включая тадалафил, требует более четкого предупреждения о потенциальном риске внезапная потеря слуха в результате постмаркетинговых сообщений о временной глухоте, связанной с использованием ингибиторов ФДЭ5.[12]

Метаболизм

Тадалафил метаболизируется преимущественно печеночный CYP3A4 ферментная система. Присутствие других лекарств, которые индуцируют эту систему, может сократить период полувыведения тадалафила и снизить его уровни в сыворотке и, следовательно, эффективность лекарственного средства.

Механизм действия

Эрекция полового члена во время сексуальной стимуляции вызывается усилением кровотока полового члена в результате расслабления артерий полового члена и гладкой мускулатуры полового члена. кавернозное тело. Этот ответ опосредуется высвобождением оксида азота (NO) из нервных окончаний и эндотелиальных клеток, что стимулирует синтез циклический гуанозинмонофосфат (более известный как циклический GMP или цГМФ) в гладкомышечных клетках. цГМФ расслабляет гладкие мышцы и увеличивает приток крови к кавернозному телу.

Ингибирование фосфодиэстеразы типа 5 (PDE5) усиливает эректильную функцию за счет увеличения количества цГМФ. Тадалафил (а также силденафил и варденафил) подавляет ФДЭ5. Однако, поскольку сексуальная стимуляция необходима для инициирования местного высвобождения оксида азота в половом члене, ингибирование тадалафилом ФДЭ5 не будет иметь эффекта без сексуальной стимуляции.[13]

Продолжительность действия

Несмотря на то что силденафил, варденафил, и тадалафил действуют путем ингибирования ФДЭ5, фармакологическое отличие тадалафила - его более длительный период полувыведения (17,5 часа),[14] по сравнению с силденафилом и варденафилом, которые действуют по 4–5 часов.[15] Это приводит к более длительной продолжительности действия, что частично объясняет прозвище «Таблетка выходного дня». Более того, более длительный период полувыведения является основой ежедневного терапевтического применения тадалафила при лечении легочной артериальной гипертензии.

Сравнение с действием других ингибиторов ФДЭ5

Силденафил и варденафил ингибируют ФДЭ6, фермент, обнаруживаемый в глазах, в большей степени, чем тадалафил.[16] Некоторые пользователи силденафила видят голубоватый оттенок и имеют повышенную чувствительность к свету из-за ингибирования PDE6.[17]

Силденафил и варденафил также подавляют PDE1 больше, чем тадалафил.[16] PDE1 находится в головном мозге, сердце и гладкие мышцы сосудов.[16] Считается, что ингибирование ФДЭ1 силденафилом и варденафилом приводит к расширение сосудов, промывание, и тахикардия.[16]

Тадалафил подавляет ФДЭ11 больше, чем силденафил или варденафил.[16] PDE11 выражается в скелетная мышца, то простата, то печень, то почка, то гипофиз, а яички.[16] Воздействие на организм ингибирования PDE11 не известно.[16]

Химия

Тадалафил - это аннулированный 2,5-дикетопиперазин.[18] Это также 1,2,3,4-тетрагидро-β-карболин.

Тадалафил можно синтезировать, начиная с (D) -триптофан метиловый эфир и пиперональный через Реакция Пикте – Шпенглера. Далее следуют конденсации с хлорацетилхлорид и метиламин для завершения цикла дикетопиперазина:[19]

Синтез тадалафила

История

Одобрение силденафила FDA в 1998 г.[20] было новаторским коммерческим мероприятием для лечения ЭД, с продажами, превышающими АМЕРИКАНСКИЙ ДОЛЛАР$ 1000000000. Впоследствии FDA одобрило варденафил в 2003 г.[21] и тадалафил в 2003 году.

Первоначально он был разработан биотехнология Компания ICOS, а затем снова разработано и продано во всем мире компанией Lilly ICOS, LLC, совместным предприятием ICOS Corporation и Эли Лилли и компания. Тадалафил был одобрен в 2009 году в США для лечения легочной артериальной гипертензии.[22] и находится на рассмотрении регулирующих органов в других регионах для этого условия. В конце ноября 2008 года Eli Lilly продала эксклюзивные права на коммерческое использование тадалафила для лечения легочной артериальной гипертензии в США компании United Therapeutics за предоплату в размере 150 миллионов долларов.

Тадалафил был открыт Glaxo Wellcome (сейчас GlaxoSmithKline ) в рамках партнерства между Glaxo и ICOS по разработке новых лекарств, которое началось в августе 1991 года.[23][24] В 1993 г. Ботелл, Вашингтон биотехнологическая компания ICOS Corporation начала изучение соединения IC351, a фосфодиэстераза 5 типа (PDE5) ингибитор фермента. В 1994 году ученые Pfizer обнаружили, что силденафил, который также ингибирует фермент PDE5, вызывает эрекцию полового члена у мужчин, участвовавших в клиническом исследовании сердечной медицины. Хотя ученые ICOS не тестировали соединение IC351 для лечения ЭД, они признали его потенциальную полезность для лечения этого расстройства. Вскоре, в 1994 году, ICOS получил патент на соединение IC351 (структурно не похожее на силденафил и варденафил), и в 1995 году началась фаза 1 клинических испытаний. В 1997 году была начата фаза 2 клинических исследований для мужчин, страдающих ЭД, а затем была начата фаза 3. испытания, которые поддержали одобрение препарата FDA. Хотя у Glaxo было соглашение с ICOS о разделении прибыли 50/50 на лекарства, полученные в результате партнерства, Glaxo расторгла договор в 1996 году, поскольку разработанные лекарства не находились на основных рынках компании.[17]В 1998 году ICOS Corporation и Eli Lilly and Company создали совместное предприятие Lilly ICOS, LLC для дальнейшей разработки и коммерциализации тадалафила для лечения ЭД. Два года спустя Lilly ICOS, LLC подала в FDA новую заявку на лекарство для соединения IC351 (под общим названием тадалафила и торговой маркой Cialis). В мае 2002 года Lilly ICOS отчиталась перед Американская урологическая ассоциация это клиническое испытание продемонстрировало, что тадалафил был эффективен в течение 36 часов, а год спустя FDA одобрило тадалафил. Одно из преимуществ Сиалиса перед Виагрой и Левитрой - это его 17,5-часовой период полураспада (таким образом, Сиалис рекламируется для работы до 36 часов,[25] по истечении этого времени в организме остается примерно 25% абсорбированной дозы) по сравнению с четырехчасовым периодом полувыведения силденафила (Виагры).

В 2007 году Eli Lilly and Company купили корпорацию ICOS за 2,3 миллиарда долларов. В результате Eli Lilly владела Cialis, а затем закрыла операции ICOS, закрывая совместное предприятие и уволив большую часть примерно 500 сотрудников ICOS, за исключением 127 сотрудников завода по производству биологических препаратов ICOS, который впоследствии был куплен CMC Biopharmaceuticals A / S (CMC ).

Лица по фамилии «Сиалис» возражали против того, чтобы «Эли Лилли и компания» так назвали препарат, но компания утверждала, что торговое название препарата не связано с фамилией.[26]

6 октября 2011 г. FDA США одобрило тадалафил.[27] для лечения признаков и симптомов доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ). ДГПЖ - это заболевание у мужчин, при котором предстательная железа увеличивается, препятствуя свободному оттоку мочи. Симптомы могут включать внезапные позывы к мочеиспусканию (позывы к мочеиспусканию), затрудненное начало мочеиспускания (нерешительность), слабую струю мочи и более частое мочеиспускание, особенно ночью. FDA также одобрило тадалафил для лечения как ДГПЖ, так и эректильной дисфункции (ЭД), когда эти два состояния сосуществуют.

Общество и культура

Маркетинг

Pharmacyonline.co.uk
Сиалис 5 мг UK упаковка из 28 таблеток

В Соединенных Штатах FDA смягчило правила маркетинга рецептурных лекарств в 1997 году, разрешив рекламу, ориентированную непосредственно на потребителей.[28] Lilly-ICOS наняла агентство Gray Worldwide в Нью-Йорке, входящее в Grey Global Group, для проведения рекламной кампании Сиалиса.[29] Продавцы Сиалиса воспользовались преимуществом его большей продолжительности по сравнению с его конкурентами в рекламе препарата; Стюарт Эллиот из Нью-Йорк Таймс высказал мнение: «Постоянное присутствие женщин в рекламе Сиалиса является тонким сигналом того, что этот препарат помогает им задавать темп с мужчинами, в отличие от изображений Левитры и Виагры, в основном ориентированных на мужчин».[29] Культовые темы в рекламе Сиалиса включают пары бок о бок в одинаковых ваннах и слоган «Когда наступит подходящий момент, вы будете готовы?»[29] Рекламы Сиалиса были уникальными среди препаратов для лечения ЭД тем, что указывали на особенности препарата.[30] В результате реклама Сиалиса была первой, кто описал побочные эффекты в рекламе, поскольку FDA требует, чтобы в рекламе упоминались побочные эффекты. Одна из первых рекламных роликов Сиалиса, показанная на выставке 2004 г. Супер Боул.[30] Всего за несколько недель до Суперкубка FDA потребовало, чтобы в рекламе было указано больше возможных побочных эффектов, в том числе: приапизм.[30] Хотя многие родители возражали против показа рекламы Сиалиса во время Суперкубка, Джанет Джексон перерыв "неисправность гардероба "затмил Сиалис.[30] В январе 2006 года реклама Сиалиса была изменена: на экране был добавлен доктор, описывающий побочные эффекты, и показывалась реклама только там, где более 90 процентов аудитории - взрослые, что фактически прекратило рекламу Суперкубка.[28] В 2004 году Lilly-ICOS, Pfizer и GlaxoSmithKline потратили в общей сложности 373,1 миллиона долларов на рекламу Сиалиса, Виагры и Левитры соответственно.[30] Сиалис спонсировал множество спортивных мероприятий, в том числе Кубок Америки и PGA Тур, когда-то был титульным спонсором PGA Tour Western Open турнир.[31]

Экономика

В Соединенных Штатах оптовая стоимость тадалафила по состоянию на май 2019 года составляет 1,91 доллара США за таблетки по 20 мг и 7,65 доллара за таблетки по 2,5 мг.[32] В Австралии тадалафил субсидируется через Программу предоставления фармацевтических льгот при репатриации (RPBS) для пациентов с определенной допустимой инвалидностью, вызванной войной или службой.[33]

В то время как некоторые поставщики медицинского страхования покрывают по крайней мере часть стоимости (обычно ограничивая количество покрываемых доз в месяц), многие поставщики, в том числе работающие в рамках Medicare Part D, не покрывают стоимость лекарств, назначаемых для лечения эректильной дисфункции.[34][35]

В Великобритании генерическая версия тадалафила стала доступной в ноябре 2017 года, что привело к снижению цены за таблетку, и доступно на NHS.[нужна цитата ] Кроме того, Tadacip, производимый в Индии компанией Cipla, значительно дешевле.[нужна цитата ]

использованная литература

  1. ^ а б «Применение тадалафила во время беременности». Drugs.com. 14 марта 2019 г.. Получено 20 августа 2020.
  2. ^ «Сиалис 10 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой - Сводка характеристик продукта (SmPC)». (emc). 26 апреля 2017 г.. Получено 20 августа 2020.
  3. ^ а б «Сиалистадалафил таблетка, покрытая пленочной оболочкой». DailyMed. 12 июн 2020. Получено 20 августа 2020.
  4. ^ "Сиалис EPAR". Европейское агентство по лекарствам (EMA). Получено 20 августа 2020.
  5. ^ а б c d е ж г час я j k «Монография Тадалафила для профессионалов». Drugs.com. Американское общество фармацевтов систем здравоохранения. Получено 8 апреля 2019.
  6. ^ Британский национальный формуляр: BNF 76 (76 изд.). Фармацевтическая пресса. 2018. с. 796. ISBN  9780857113382.
  7. ^ «ТОП-300 2020». ClinCalc. Получено 11 апреля 2020.
  8. ^ «Тадалафил - Статистика употребления наркотиков». ClinCalc. Получено 11 апреля 2020.
  9. ^ «Расщепление таблетки» (PDF). Потребительские отчеты о здоровье. 2010-01-25. Архивировано из оригинал (PDF) на 2008-10-08.
  10. ^ Ван И, Бао И, Лю Дж, Дуань Л., Цуй И (январь 2018 г.). «Тадалафил 5 мг один раз в день улучшает симптомы нижних мочевыводящих путей и эректильную дисфункцию: систематический обзор и метаанализ». Симптомы нижнего отдела мочевыводящих путей. 10 (1): 84–92. Дои:10.1111 / luts.12144. PMID  29341503.
  11. ^ Пенедонес А, Алвес С, Бател Маркес Ф (2020). «Риск неартеритической ишемической оптической нейропатии с ингибиторами фосфодиэстеразы 5 типа: систематический обзор и метаанализ». Акта офтальмол. 98 (1): 22–31. Дои:10.1111 / aos.14253. PMID  31559705.
  12. ^ «FDA объявляет о пересмотре этикеток для Сиалиса, Левитры и Виагры». НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 2007-10-18. Архивировано из оригинал в 2016-10-22. Получено 2009-09-28.
  13. ^ «Сиалис тадалафил ИП». Управление терапевтических товаров. Получено 2020-08-19.
  14. ^ Шрирам Д. Медицинская химия. Pearson Education India, 2010. стр. 635.
  15. ^ Кэй К. Гейнс. «Тадалафил (Сиалис) и Варденафил (Левитра), недавно одобренные препараты для лечения эректильной дисфункции». Medscape.
  16. ^ а б c d е ж г Бишофф, Э (июнь 2004 г.). «Эффективность, селективность и последствия неселективности ингибирования ФДЭ». Международный журнал исследований импотенции. 16: S11–4. Дои:10.1038 / sj.ijir.3901208. PMID  15224129.
  17. ^ а б Эрвин, Кейт (21 июня 1998 г.). «Глубокие карманы + интенсивные исследования + тотальный контроль = формула - Bothell Biotech Icos сохраняет надежду на будущее». Сиэтл Таймс. п. F1. Получено 10 января, 2009.
  18. ^ Borthwick AD (май 2012 г.). «2,5-Дикетопиперазины: синтез, реакции, медицинская химия и биоактивные натуральные продукты». Химические обзоры. 112 (7): 3641–3716. Дои:10.1021 / cr200398y. PMID  22575049.
  19. ^ Бауманн М (май 2011 г.). «Обзор основных путей к наиболее продаваемым фармацевтическим препаратам с 5-членным гетероциклическим кольцом». Журнал органической химии Байльштейна. 7: 442–495. Дои:10.3762 / BJOC.7.57. ЧВК  3107522. PMID  21647262.
  20. ^ «FDA одобряет Виагру». History.com. Получено 2014-11-12.
  21. ^ «Доступность дженерика Левитры». Drugs.com. Получено 2015-06-01.
  22. ^ «FDA одобрило тадалафил для лечения легочной артериальной гипертензии». Drugs.com. Получено 2014-11-13.
  23. ^ Daugan, A .; Grondin, P .; Ruault, C .; Le Monnier de Gouville AC; Coste, H .; Кириловский, Дж .; Hyafil, F .; Лабудиньер Р. (2003). «Открытие тадалафила: нового и высокоселективного ингибитора ФДЭ5. 1: 5,6,11,11а-тетрагидро-1H-имидазо1 ', 5': 1,6пиридо3,4-биндол-1,3 (2H) -дион аналоги ». Журнал медицинской химии. 46 (21): 4525–32. Дои:10.1021 / jm030056e. PMID  14521414.
  24. ^ Ричардс, Ронда (17 сентября 1991 г.). "ICOS на гребне американских горок". USA Today. п. 3B.
  25. ^ «Тадалафил». Drugs.com. Получено 23 февраля, 2018.
  26. ^ Ревилл, Джо (2 февраля 2003 г.). «Наркогигант заявляет, что его новая таблетка будет более действенной, чем конкурирующая с ней Виагра». Наблюдатель. Получено 2007-04-06.
  27. ^ «FDA одобрило сиалис для лечения доброкачественной гиперплазии простаты». НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 2011-10-06. Архивировано из оригинал 18 января 2017 г.
  28. ^ а б Эллиотт, Стюарт (10 января 2006 г.). "Для лекарств от импотенции, меньше подмигивания". Нью-Йорк Таймс. п. C2. Получено 22 апреля, 2018.
  29. ^ а б c Эллиотт, Стюарт (25 апреля 2004 г.). «Виагра и битва неуклюжей рекламы». Рабочий день. Нью-Йорк Таймс. п. 1. Получено 22 апреля, 2018.
  30. ^ а б c d е Маккарти, Шон (5 марта 2005 г.). «Сначала они попытались перестраховаться; реклама препарата для лечения эректильной дисфункции Сиалис обнажила все - включая пугающий потенциальный побочный эффект. Это было рискованно, но оно окупилось». Глобус и почта. п. B4.
  31. ^ Лойд, Линда (6 июля 2003 г.). «Две таблетки стремятся свергнуть господство Виагры на рынке; Левитра ожидает одобрения в следующем месяце, Сиалис - позже в этом году». The Philadelphia Inquirer. п. E01.
  32. ^ «NADAC от 15.05.2019». Центры услуг Medicare и Medicaid. Получено 29 мая 2019.
  33. ^ «Тадалафил». Схема фармацевтических льгот. Получено 2020-08-19.
  34. ^ Паркер-Поуп, Тара (28 августа 2009 г.). «Стоимость лечения эректильной дисфункции». Нью-Йорк Таймс. Получено 20 декабря 2016.
  35. ^ United Health Care (16 августа 2016 г.). «Резюме покрытия - лечение импотенции» (PDF). United Health Care. Получено 20 декабря 2016.

внешние ссылки

  • «Тадалафил». Портал информации о наркотиках. Национальная медицинская библиотека США.