Дротрекогин альфа - Drotrecogin alfa

Дротрекогин альфа

Клинические данные
Торговые наименования	Xigris
AHFS /Drugs.com	Монография
Маршруты администрация	Внутривенно
Код УВД	B01AD10 (ВОЗ)
Легальное положение
Легальное положение	В общем: ℞ (только по рецепту)
Фармакокинетический данные
Биодоступность	100% (только для внутривенных приложений)
Метаболизм	ингибиторы эндогенных протеаз плазмы
Устранение период полураспада	менее 2 часов
Идентификаторы
Название ИЮПАК Активированный человеческий протеин C
Количество CAS	98530-76-8 N
IUPHAR / BPS	6788
DrugBank	DB00055 Y
ChemSpider	никто
UNII	JGH8MYC891
Химические и физические данные
Формула	C1786ЧАС2779N509О519S29
Молярная масса	40615.66 г · моль^−1
NY (что это?)  (проверять)

Дротрекогин альфа (активированный) (Xigris, проданный Эли Лилли и компания ) это рекомбинантный форма человека активирована протеин C который имеет антитромботический, противовоспалительное средство, и профибринолитические свойства. Дротрекогин альфа (активированный) относится к классу сериновые протеазы. Не было обнаружено, что дротрекогин альфа улучшает результаты у людей с тяжелым сепсисом. Агрессивные стратегии производителя по маркетингу его использования при тяжелом сепсисе подвергались критике.^[1] 25 октября 2011 года Eli Lilly & Co. отозвала Xigris с рынка после того, как крупное исследование не показало эффективности для лечения сепсис.^[2][3]

Медицинское использование

Дротрекогин альфа не снижает смертность при тяжелых сепсис или септический шок, но увеличивает риск кровотечения. Таким образом, 2012 г. Кокрановский обзор рекомендовал клиницистам и политикам не рекомендовать его использование, и Eli Lilly объявила о прекращении всех клинических испытаний.^[4]

Риски и противопоказания

Противопоказания

Следующие пациенты не должны получать дротрекогин:

• Активное внутреннее кровотечение
• Недавний (в течение 3 месяцев) геморрагический инсульт
• Недавние (в течение 2 месяцев) внутричерепные / интраспинальные операции / тяжелая травма головы
• Пациенты с травмами с повышенным риском опасного для жизни кровотечения
• Наличие эпидурального катетера
• Известное или подозреваемое внутричерепное новообразование или массовое поражение
• Известная гиперчувствительность к дротрекогину или любому компоненту

Меры предосторожности

Следующие пациенты имеют повышенный риск кровотечений из-за терапии дротрекогином-альфа, и перед началом терапии следует провести тщательную оценку соотношения риск / польза.

• Терапевтический гепарин (> 15 единиц / кг / ч)
• Количество тромбоцитов <30 000 / мм3
• Недавнее (в течение 6 недель) желудочно-кишечное кровотечение
• Недавнее введение (в течение 3 дней) тромболитической терапии
• Недавний прием (в течение 7 дней) пероральных антикоагулянтов или ингибиторов GP IIb / IIIa
• Недавний прием (в течение 7 дней)> 650 мг / день аспирина или других ингибиторов тромбоцитов
• Недавний (в течение 3 месяцев) ишемический инсульт
• Известная или подозреваемая внутричерепная атриовентрикулярная мальформация или аневризма
• Известный кровоточащий диатез (например, гемофилия), за исключением острой коагулопатии, связанной с сепсисом
• Хроническое тяжелое заболевание печени
• ВИЧ-инфекция в сочетании с последним известным числом CD4 <50 / мм3
• Любое другое состояние, при котором кровотечение представляет значительную опасность или с которым трудно справиться из-за его местоположения.
• Поскольку дротрекогин-альфа является терапевтическим белком, существует потенциал иммуногенности. Антитела против дротрекогина не наблюдались. В настоящее время недостаточно данных для количественной оценки риска, но следует проявлять особую осторожность, если пациент ранее получал дротрекогин-альфа.

Побочные эффекты

Хотя пациенты с высоким риском кровотечения были исключены из клинического исследования фазы III (PROWESS), 25% пациентов, получавших дротрекогин, и 18% пациентов, получавших плацебо, испытали по крайней мере одно кровотечение (в основном экхимозы или кровотечение из ЖКТ) в течение 28 месяцев. дневной учебный период.^{[нужна цитата ]} Во время лечения серьезные кровотечения (например, внутричерепное кровоизлияние, любое опасное для жизни кровотечение, любое кровотечение, требующее введения не менее 3 единиц эритроцитов ежедневно в течение 2 дней подряд) произошли у 2,4% пациентов, получавших дротрекогин и 1% получавших плацебо. Не было обнаружено значительных различий между гериатрическими пациентами и более молодыми пациентами в отношении кровотечений в группе дротрекогина.

Других побочных эффектов пока не наблюдалось.^{[нужна цитата ]}

Тем временем было завершено второе исследование с участием примерно 2000 взрослых пациентов, и результаты показали сопоставимый профиль побочных эффектов.^{[нужна цитата ]}

Взаимодействия

Лекарственные взаимодействия с дротрекогином систематически не изучались у пациентов с тяжелым сепсисом. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с дротрекогином других препаратов, влияющих на гемостаз (например, аспирин, варфарин, клопидогрель ). Однако использование низких доз гепарина с профилактической целью не повлияло на безопасность при одновременном применении с дротрекогином.

Фармакология

Механизм действия

Конкретные механизмы, с помощью которых дротрекогин оказывает влияние на выживаемость у пациентов с тяжелым сепсисом, полностью не изучены. Данные in vitro предполагают, что активированный протеин C оказывает антитромботический эффект, ингибируя факторы Va и VIIIa, и что он обладает непрямой профибринолитической активностью, ингибируя ингибитор активатора плазминогена-1 (ПАИ-1).^{[нужна цитата ]} Данные in vitro также предполагают, что активированный протеин C может оказывать противовоспалительное действие, ингибируя фактор некроза опухоли производство, путем блокировки лейкоциты прилипание к селектины и ограничивая индуцированные тромбином воспалительные реакции в эндотелии микрососудов.^{[нужна цитата ]}

Фармакокинетика

При соблюдении рекомендаций по дозировке препарат достигает пиковых уровней в плазме через два часа и полностью выводится из плазмы через два часа после окончания периода инфузии.^{[нужна цитата ]} Ингибиторы эндогенных протеаз плазмы дезактивируют дротрекогин. Следовательно, у пожилых пациентов или у пациентов с нарушением функции почек или печени коррекция дозы не требуется.

Презентация

Xigris - нынешний имя бренда активированного дротрекогина альфа, производства Эли Лилли. Препарат продается во флаконах по 5 или 20 мг соответственно. Соединенные Штаты' Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) одобрило препарат в 2001 году, как и в случае с властями многих других стран.^{[нужна цитата ]}

Общество и культура

Маркетинговые споры

В 2001 году председатель, президент и генеральный директор Eli Lilly Сидни Торел сказал акционерам: «Никакое лекарство лучше не символизирует нашу миссию, чем Xigris», назвав его «одним из настоящих достижений нашей отрасли».^[5]

Xigris был разработан для борьбы с сепсисом, заболеванием, от которого ежегодно умирают более 200 000 американцев. Это был единственный одобренный препарат от сепсиса, а лечение одного пациента обходилось ему в 8000 долларов. Лилли надеялась, что это будет блокбастер с продажами не менее миллиарда долларов в год. Но после пяти лет на рынке продажи составили всего 200 миллионов долларов.

Eli Lilly использовала PR-компанию Belsito & Company в маркетинговой кампании по продвижению препарата Xigris для лечения сепсиса. Отчет в Медицинский журнал Новой Англии (NEJM) обвинил компанию в распространении ложных отчетов о нехватке препарата для увеличения продаж.^[6] Белсито и компания распространили слух о том, что препарат «нормируется», а врачей «систематически заставляют» решать, кому жить, а кому умереть. В рамках этих усилий Лилли предоставила группе врачей и специалистов по биоэтике грант в размере 1,8 миллиона долларов для формирования Целевой группы по ценностям, этике и нормированию в интенсивной терапии (VERICC), якобы для решения этических проблем, возникающих в результате нормирования в отделении интенсивной терапии. . Наконец, была создана Кампания по выживанию при сепсисе, теоретически для повышения осведомленности о тяжелом сепсисе и создания импульса для разработки рекомендаций по лечению.

Эта маркетинговая кампания была особенно неприятной, потому что Xigris был связан с повышенным риском серьезного кровотечения у пациентов, которые его использовали, а также с другими проблемами. «Споры вокруг самого исследования препарата и утверждения FDA», - писал в 2002 году главный редактор NEJM Ричард П. Венцель, доктор медицины.^[7] FDA одобрило лекарство, несмотря на раздельное голосование консультативного комитета (10 к 10) из-за опасений по поводу достоверности заявленных результатов эффективности и безопасности на основе одного исследования.

Пресс-секретарь Eli Lilly Джуди Кей Мур настаивала на том, что компания не руководила рабочей группой по этике и не руководила процессом написания рекомендаций. Мур говорит, что это было всего лишь совпадением, что рабочая группа по этике и Кампания по борьбе с сепсисом использовали одну и ту же фирму P.R., Belsito and Company.^[8]

Одобрение FDA

В США дротрекогин был одобрен FDA для снижения смертности взрослых пациентов с тяжелыми заболеваниями. сепсис (сепсис, связанный с острой органной дисфункцией) с высоким риском смерти (согласно определению APACHE II баллов от 25 и выше). Однако доказательств недостаточно для того, чтобы его использование стало стандартом лечения.^[9]

Из-за риска сильного кровотечения, связанного с использованием Xigris, были дополнительно предложены следующие рекомендации, но они не являются требованиями FDA:

• Дротрекогин должен назначаться только специалистом по интенсивной терапии, имеющим опыт взвешивания рисков и преимуществ этого лекарства.
• Дротрекогин следует назначать только в отделениях интенсивной терапии, таких как отделения интенсивной терапии (ОИТ) или другие отделения с очень частым наблюдением и мониторингом.

25 октября 2011 г. Eli Lilly and Company объявили о добровольном выходе с мирового рынка препарата Xigris [drotrecogin alfa (активировано)]. В недавнем^{[когда? ]} В исследовании Xigris не удалось продемонстрировать улучшение выживаемости у пациентов с тяжелым сепсисом и септическим шоком.^[10]

Исследование

Точный механизм этого белка в настоящее время неизвестен, но продолжаются усилия по выделению мутантов активированного протеина С, у которых отсутствуют антикоагулянтные свойства для потенциального терапевтического использования.^[11]

Рекомендации

1. "Шокер Лилли, или постмаркетинговый блюз". гостевой блог. Scientific American.
2. «Ксигрис (дротрекогин альфа (активированный)) должен быть отменен в связи с недостаточной эффективностью». пресс-релиз. Лондон, Великобритания: Европейское агентство по лекарственным средствам. 25 октября 2011 г. Архивировано с оригинал 28 октября 2011 г.. Получено 26 октября 2011.
3. Армстронг, Дрю (25 октября 2011 г.). "Lilly снимает Xigris с рынков после того, как исследование лекарства от сепсиса не удалось". Bloomberg BusinessWeek. Архивировано из оригинал 29 октября 2011 г.
4. Марти-Карвахаль, Артуро Дж .; Сола, Иван; Глууд, Кристиан; Латирис, Димитриос; Кардона, Андрес Фелипе (2012-12-12). «Человеческий рекомбинантный протеин С для лечения тяжелого сепсиса и септического шока у взрослых и детей». Кокрановская база данных систематических обзоров. 12: CD004388. Дои:10.1002 / 14651858.CD004388.pub6. ISSN  1469-493X. ЧВК  6464614. PMID  23235609.
5. "Годовой отчет Eli Lilly, 2001 г." (PDF). Архивировано из оригинал (PDF) на 2007-02-26. Получено 2008-08-17.
6. Эйчакер П.К., Натансон С., Даннер Р.Л. (октябрь 2006 г.). «Пережить сепсис - практические рекомендации, маркетинговые кампании и Eli Lilly». N. Engl. J. Med. 355 (16): 1640–2. Дои:10.1056 / NEJMp068197. PMID  17050887.
7. Барклай Л. (01.10.2002). «Споры вокруг роли Xigris в лечении сепсиса». Медицинские новости Medscape. WebMD LLC. Архивировано из оригинал на 2002-10-15. Получено 2010-09-19.
8. Нокс Р. (18 октября 2006 г.). "Отчет: Лилли продвигала наркотики под ложным предлогом". Все учтено. Национальное общественное радио. Архивировано из оригинал на 2006-10-19. Получено 2010-09-19.
9. Уоррен HS, Суффредини AF, Eichacker PQ, Munford RS (сентябрь 2002 г.). «Риски и преимущества лечения активированным протеином С при тяжелом сепсисе». N. Engl. J. Med. 347 (13): 1027–30. Дои:10.1056 / NEJMsb020574. PMID  12324562.
10. «Сообщение FDA по безопасности лекарств: добровольный вывод с рынка препарата Ксигрис [дротрекогин альфа (активированный)] из-за неспособности продемонстрировать преимущество в выживаемости». fda.gov. Министерство здравоохранения и социальных служб США. 25 октября 2011 г.. Получено 24 мая, 2017.
11. Ангус, Дерек С .; ван дер Полл, Том (29 августа 2013 г.). «Тяжелый сепсис и септический шок». Медицинский журнал Новой Англии. 369 (9): 840–851. Дои:10.1056 / NEJMra1208623. PMID  23984731.

внешняя ссылка

• Информация (PDF) о препарате из Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA).