Гирудин - Hirudin
| Гирудин | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 Кристаллографический анализ с разрешением 3,0 ангстрем связывания с человеческим тромбином четырех активных сайт-направленных ингибиторов | |||||||||
| Идентификаторы | |||||||||
| Символ | Гирудин | ||||||||
| Pfam | PF00713 | ||||||||
| ИнтерПро | IPR000429 | ||||||||
| SCOP2 | 4htc / Объем / СУПФАМ | ||||||||
| |||||||||
Гирудин является естественным пептид в слюнные железы из кровосос пиявки (Такие как Hirudo medicinalis ) в котором есть кровь антикоагулянт свойство.[2] Это фундаментально для пищевой привычки пиявок. гематофагия, так как он поддерживает кровоток после первого флеботомия выполняется червем на коже хозяина.
Структура
В течение его лет в Бирмингем и Эдинбург, Джон Берри Хейкрафт активно занимался исследованиями и опубликовал статьи о свертывании крови, а в 1884 году он обнаружил, что пиявка выделяет мощный антикоагулянт, который он назвал гирудином, хотя он не был изолирован до 1950-х годов, а его структура полностью не определялась до 1976 года. • Гирудин полной длины состоит из 65 аминокислот. Эти аминокислоты организованы в компактный N-концевой домен, содержащий три дисульфидные связи и С-концевой домен, который полностью неупорядочен, когда белок несложный в растворе.[3][4] Аминокислотные остатки 1-3 образуют параллельную бета-цепь с остатками 214-217 из тромбин, то азот атом остатка 1, составляющего водородная связь с Сер -195 O гамма-атом каталитический сайт. С-концевой домен делает множество электростатический взаимодействие с анион переплет экзозит тромбина, а последние пять остатков находятся в спиральный петля что образует много гидрофобный контакты.[5] Натуральный гирудин содержит смесь различных изоформы белка. Тем не мение, рекомбинантный методы могут быть использованы для производства однородный препараты гирудина.[6]
Биологическая активность
Ключевое событие на завершающих этапах коагуляция крови это преобразование фибриноген в фибрин посредством сериновая протеаза фермент тромбин.[7] Тромбин производится из протромбин под действием фермента протромбиназы (фактор Ха вместе с фактором Va в качестве кофактора) в конечных состояниях коагуляции. Затем фибрин поперечно сшивается фактором XIII (стабилизирующий фактор фибрина) с образованием тромб. Главный ингибитор из тромбин в нормальном кровообращении антитромбин.[6] Подобно антитромбину, антикоагулянтная активность гирудина основана на его способности подавлять прокоагулянтную активность тромбин.
Гирудин - самый мощный природный ингибитор тромбина. В отличие от антитромбина, гирудин связывается и ингибирует только активированный тромбин со специфической активностью в отношении фибриногена.[6] Следовательно, гирудин предотвращает или растворяет образование сгустков и тромбы (т. е. имеет тромболитическая активность )[нужна цитата ], и имеет терапевтическую ценность в нарушения свертывания крови, при лечении кожа гематомы и поверхностных варикозное расширение вен в виде крема для инъекций или местного применения. В некоторых аспектах гирудин имеет преимущества перед более широко используемыми антикоагулянтами и тромболитиками, такими как гепарин, так как не мешает биологической активности других сывороточные белки, а также может действовать на комплексный тромбин.
Извлечь большое количество гирудина из природных источников сложно, поэтому способ производства и очистки этого белка с использованием рекомбинантный биотехнология была разработана. Это привело к разработке и маркетингу ряда фармацевтических антикоагулянтов на основе гирудина, таких как лепирудин (Рефлудан), гирудин, полученный из Hansenula (Thrombexx, Extrauma) и десирудин (Revasc / Iprivask). Несколько других прямые ингибиторы тромбина химически получены из гирудина.
Смотрите также
Рекомендации
- ^ PDB: 4HTC
- ^ «IV. О действии секрета, полученного от медицинской пиявки, на свертывание крови». Труды Лондонского королевского общества. 36 (228–231): 478–487. 1883. Дои:10.1098 / rspl.1883.0135.
- ^ Folkers PJ, Clore GM, Driscoll PC, Dodt J, Köhler S, Gronenborn AM (март 1989 г.). «Структура раствора рекомбинантного гирудина и мутанта Lys-47 ---- Glu: ядерный магнитный резонанс и гибридное дистанционно-динамическое исследование с моделированием отжига». Биохимия. 28 (6): 2601–2617. Дои:10.1021 / bi00432a038. PMID 2567183.
- ^ Харуяма Х, Вютрих К. (май 1989 г.). «Конформация рекомбинантного десульфатогирудина в водном растворе, определенная методом ядерного магнитного резонанса». Биохимия. 28 (10): 4301–4312. Дои:10.1021 / bi00436a027. PMID 2765488.
- ^ Райдел Т.Дж., Равичандран К.Г., Тулински А., Боде В., Хубер Р., Ройч С., Фентон Дж. В. (июль 1990 г.). «Строение комплекса рекомбинантного гирудина и альфа-тромбина человека». Наука. 249 (4966): 277–80. Bibcode:1990Sci ... 249..277R. Дои:10.1126 / science.2374926. PMID 2374926.
- ^ а б c Райдел Т.Дж., Тулински А., Боде В., Хубер Р. (сентябрь 1991 г.). «Уточненная структура комплекса гирудин-тромбин». Журнал молекулярной биологии. 221 (2): 583–601. Дои:10.1016/0022-2836(91)80074-5. PMID 1920434.
- ^ Фентон Дж. В., Офосу Ф. А., Брезняк Д. В., Хассуна Н. И. (1998). «Тромбин и антитромботики». Семинары по тромбозу и гемостазу. 24 (2): 87–91. Дои:10.1055 / с-2007-995828. PMID 9579630.