Desmoteplase - Desmoteplase

Desmoteplase это роман, очень фибрин -специфический «тромбодификатор» (тромболитический ) препарат в разработке что достигло клинические испытания III фазы. В Датский фармацевтическая компания, Lundbeck, владеет всемирными правами на Desmoteplase. В 2009 году были начаты два крупных исследования (DIAS-3 и DIAS-4), чтобы проверить его как безопасное и эффективное лечение пациентов с острым заболеванием. ишемический Инсульт. После неутешительных результатов в DIAS-3, DIAS-4 был прекращен, и в декабре 2014 года Лундбек объявил, что они остановят разработку десмотеплазы.[1]

Способ действия

Десмотеплаза, а химический найдено в слюна из летучие мыши-вампиры, имеет эффект катализатора превращения плазминогена в плазмин, который является ферментом, ответственным за разрушение фибриновых сгустков крови.

Открытие десмотеплазы

Еще в 1932 г. слюна из летучая мышь вампир (Desmodus rotundus) было известно, что приводило к вмешательству кровоостанавливающий механизм животного-хозяина.[2] В 1991 году ДНК-кодирование четырех плазминоген активаторы, присутствующие в слюне летучая мышь вампир было выполнено. Из четырех рекомбинантных D. rotundus слюнный активатор плазминогена альфа 1 (rDSPAα1; десмотеплаза) был исследован дополнительно.[3]

Химическая структура

По структуре десмотеплаза аналогична rt-PA (альтеплаза ), но он не содержит плазмин-чувствительного сайта расщепления и лизин-связывающего домена Kringle 2. В результате десмотеплаза, по сравнению с rt-PA, имеет высокую селективность по фибрину (повышение каталитической активности в 100000 или 550 раз), отсутствие нейротоксичность, и никакого явного отрицательного воздействия на гематоэнцефалический барьер. Desmoteplase также имеет период полураспада около четырех часов;[4] Период полувыведения rtPA из плазмы составляет около 5 минут.

Десмотеплаза в программе клинических исследований острого ишемического инсульта

Два испытания фазы II DIAS и DEDAS показали, что когда внутривенный (IV) десмотеплаза вводилась через 3–9 часов после начала ишемии. симптомы инсульта, это было связано с высоким уровнем реперфузия и низкая частота симптоматических внутричерепной кровотечение в дозах до 125 мкг / кг.[5][6] В последующем исследовании DIAS-2 такое же преимущество продемонстрировать не удалось. Это можно объяснить включением значительного числа пациентов с легким инсультом на исходном уровне и небольшими объемами несоответствия, связанными с отсутствием окклюзия сосуда.[7] Постфактум анализ данных DIAS-2 и объединенных данных DIAS, DEDAS и DIAS-2 показал, что пациенты с проксимальной окклюзией церебральных сосудов или высокой степенью стеноз на исходном уровне ангиография, имел положительный ответ на десмотеплазу.[8]

В 2009 году начались испытания фазы III DIAS-3 и DIAS-4, в каждое из которых планировалось включить 400 пациентов со всего мира, перенесших острый ишемический инсульт. Участников лечат десмотеплазой как внутривенное болюс доза 90 мкг / кг в течение 3–9 часов после появления симптомов инсульта. Выбираются пациенты с окклюзией или стенозом высокой степени (TIMI 0-1) проксимального отдела головного мозга. артерии по оценке магнитного резонанса или вычисленному томография ангиография. Там, где это возможно, будут проводиться дополнительные визуализации, взвешенные по перфузии, и визуализации, взвешенные по диффузии.

Результаты исследований DIAS-3 и DIAS-4 должны сказать, является ли десмотеплаза революционным методом лечения острого ишемического инсульта. В июне 2014 года «Лундбек» опубликовал пресс-релиз об исследовании DIAS-3, в котором были выявлены нейтральные результаты анализа намерений лечить.[9] Доля пациентов с хорошим клиническим исходом была сопоставима в группе десмотеплазы (51,3%) и в группе плацебо (49,8%). Примечательно, что Лундбек упомянул, что при анализе по протоколу десмотеплаза показала эффект по сравнению с плацебо. Публикация окончательных результатов все еще ожидается.

После неутешительных результатов в DIAS-3 исследование DIAS-4 было прекращено.[10]В декабре 2014 года Lundbeck объявила о прекращении разработки десмотеплазы, и компания сделала записывать 309 миллионов датских крон.[1]

Значение временного окна

Современные стандарты лечения позволяют проводить внутривенное введение RT-PA до 4,5 часов при ишемическом инсульте. По истечении этого временного интервала обычно считается, что выгода перевешивается риском кровоизлияние в мозг.[11] Считается, что межартериальные подходы полезны до шести часов. Тем не менее, компьютерная томография перфузии и МРТ -перфузия по сравнению с МРТ-диффузией демонстрирует, что даже через шесть часов значительная ишемическая полутень ткани головного мозга можно спасти. Некоторые подходы к этому включают механическое удаление сгустка (например, Merci устройство, устройство полутени и съемное стенты как пасьянс).[12][13]

Если десмотеплаза сможет продлить окно внутривенного лечения до 9 часов, это позволит гораздо большему проценту пациентов с ишемическим инсультом получать активное тромболитическое лечение, включая пациентов, которые задержались с доставкой в ​​больницу и неврологическим обследованием. Это может существенно повлиять на исход инсульта. 9-часовое окно лечения также может иметь большое влияние на лечение инсультов «пробуждения», когда пациент просыпается с симптомами и не уверен, произошел ли инсульт в прошлом. 4,5 часа.

внешняя ссылка

Рекомендации

  1. ^ а б H Lundbeck A / S (2014-12-18). «BRIEF-Lundbeck прекращает разработку десмотеплазы и сужает прогноз по прибыли на 2014 год». Рейтер.
  2. ^ «Хоуки С. Ингибитор агрегации тромбоцитов, присутствующий в слюне летучей мыши-вампира Desmodus rotundus. Br J Haematol.1967; 13 (6): 1014-20». Отсутствует или пусто | url = (помощь)
  3. ^ "Schleuning WD. Активатор плазминогена летучей мыши-вампира DSPA-альфа-1 (десмотеплаза): тромболитический препарат, оптимизированный естественным отбором. Гемостаз. 2001; 31 (3-6): 118-122". Отсутствует или пусто | url = (помощь)
  4. ^ "Medcalf RL. Desmoteplase: открытие, идеи и возможности для ишемического инсульта. Br J Pharmacol. 2012; 165: 75-89". Отсутствует или пусто | url = (помощь)
  5. ^ "Hacke W, Albers G, Al Rawi Y, et al. Десмотеплаза в испытании острого ишемического инсульта (DIAS): исследование тромболизиса острого инсульта с 9-часовым окном на основе МРТ с внутривенным введением десмотеплазы. Инсульт. 2005; 36 (1 ): 66-73 ". Отсутствует или пусто | url = (помощь)
  6. ^ "Furlan AJ, Eyding D, Albers G.W и др. Повышение дозы десмотеплазы при остром ишемическом инсульте (DEDAS): доказательства безопасности и эффективности через 3–9 часов после начала инсульта. Инсульт. 2006; 37 (5): 1227 -1231 ". Отсутствует или пусто | url = (помощь)
  7. ^ "Hacke W., Furlan AJ, Al Rawi Y, et al. Внутривенное введение десмотеплазы пациентам с острым ишемическим инсультом, отобранным с помощью МРТ-визуализации с перфузионно-диффузионно-взвешенной визуализацией или перфузионной КТ (DIAS-2): проспективная, рандомизированная, двойная слепая, плацебо- контролируемое исследование. Lancet Neurol. 2009; 8 (2): 141-150 ». Отсутствует или пусто | url = (помощь)
  8. ^ "Fiebach JB, Al-Rawi Y, Wintermark M et al. Сосудистая окклюзия позволяет отбирать пациентов с острым ишемическим инсультом для лечения десмотеплазой. Инсульт. 2012; июнь; 43 (6): 1561-6". Отсутствует или пусто | url = (помощь)
  9. ^ http://investor.lundbeck.com/releasedetail.cfm?ReleaseID=856865
  10. ^ «Исследование эффективности и безопасности десмотеплазы для лечения острого ишемического инсульта (DIAS-4)». Национальные институты здравоохранения США.
  11. ^ "Lees KR, et al. Время до лечения внутривенной альтеплазой и исход при инсульте: обновленный объединенный анализ испытаний ECASS, ATLANTIS, NINDS и EPITHET. Lancet. 2010; 375: 1695-703". Отсутствует или пусто | url = (помощь)
  12. ^ Jeong, H. S .; Song, H.J .; Kim, S. B .; Ли, Дж; Kang, C.W .; Koh, H. S .; Shin, J. E .; Lee, S. H .; Kwon, H.J .; Ким, Дж (2013). «Сравнение стент-ассистированной механической тромбэктомии и обычного внутриартериального тромболизиса при остром инфаркте мозга». Журнал клинической неврологии. 9 (2): 91–6. Дои:10.3988 / jcn.2013.9.2.91. ЧВК  3633196. PMID  23626646.
  13. ^ Koh, J. S .; Ли, С. Дж .; Ryu, C.W .; Ким, Х.С. (2012). «Безопасность и эффективность механической тромбэктомии с извлечением солитерного стента при остром ишемическом инсульте: систематический обзор». Нейровмешательство. 7 (1): 1–9. Дои:10.5469 / нейроинт.2012.7.1.1. ЧВК  3299943. PMID  22454778.