Дарексабан - Darexaban

Дарексабан
Darexaban.svg
Имена
Название ИЮПАК
N- (3-Гидрокси-2 - {[4- (4-метил-1,4-диазепан-1-ил) бензоил] амино} фенил) -4-метоксибензамид
Другие имена
YM150
Идентификаторы
3D модель (JSmol )
ChemSpider
UNII
Характеристики
C27ЧАС30N4О4
Молярная масса474.561 г · моль−1
Если не указано иное, данные для материалов приведены в их стандартное состояние (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
Ссылки на инфобоксы

Дарексабан (YM150) является прямым ингибитором фактор Ха сделано Астеллас Фарма.[1] Это экспериментальный препарат, который действует как антикоагулянт и антитромботический для профилактики венозной тромбоэмболии после серьезной ортопедической операции, инсульта у пациентов с мерцательная аритмия[2] и, возможно, ишемические события в острый коронарный синдром.[3] Он используется в виде малеат. Разработка дарексабана была прекращена в сентябре 2011 года.

Фактор Ха

Фактор Ха (FXa) является важным фактором свертывания крови.[2] который отвечает за запуск каскада коагуляции. FXa расщепляет протромбин в активную форму тромбин, который затем действует, чтобы преобразовать растворимые фибриноген к нерастворимому фибрин и активировать тромбоциты. Стабилизация агрегации тромбоцитов фибриновой сеткой в ​​конечном итоге приводит к образованию сгустка.[4]

Метаболизм

Дарексабан быстро всасывается и интенсивно метаболизируется в печени до его активного метаболита, дарексабана. глюкуронид (YM-222714) во время метаболизм первого прохождения через глюкуронизация.[5] Метаболизм дарексабана также происходит в тонком кишечнике, но в гораздо меньшей степени.[2] Глюкуронизация дарексабана происходит быстро, поэтому период полураспада самого дарексабана короткий. Однако полученный метаболит глюкуронида дарексабана имеет длительный период полураспада, составляющий примерно 14-18 часов, достигая максимальных уровней в крови через 1-1,5 часа после приема дозы.[2] В результате глюкуронид дарексабана является основным определяющим фактором антитромботических эффектов.[3] Дарексабан минимально взаимодействует с пищей и выводится через почки (моча) и кал.[6]

Механизм действия

Дарексабан и глюкуронид дарексабана избирательно и конкурентно ингибируют FXa, подавляя активность протромбина в местах образования тромба (тромба). Это приводит к уменьшению образования тромбов в зависимости от дозы.[2] Уменьшение образования тромбов уменьшит блокировку кровотока, что, возможно, снизит риск инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, венозный тромбоз, и ишемический инсульт.[7]

Клиническое использование

Мерцательная аритмия

Мерцательная аритмия нарушение сердечного ритма, вызывающее снижение сердечный выброс и приток крови к мозгу. Он также способствует образованию тромбов в предсердных камерах сердца.[4] Фибрилляция предсердий связана с повышенным риском эмболический инсульт из-за повышенного риска развития тромбов.[8] Пероральные антикоагулянты, такие как дарексабан, снижают частоту и тяжесть инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий, предотвращая образование тромбов.[9]

Противопоказания.

Результаты исследования фазы II RUBY-1 показывают, что пероральный прием дарексабана в сочетании со стандартным двойная антиагрегантная терапия используется для острый коронарный синдром У пациентов с (ОКС) частота кровотечений увеличивалась в два-четыре раза и не влияла на ОКС.[6] Хотя случаев смертельного кровотечения или внутричерепного кровотечения не было, результаты этого исследования ставят под сомнение концепцию добавления перорального антикоагулянта к стандартной двойной антиагрегантной терапии для предотвращения повторных ишемических событий после ОКС. Разработка дарексабана была прекращена в сентябре 2011 года.

Рекомендации

  1. ^ Эрикссон, Б. и др. «Исследование повышения дозы YM150, перорального прямого ингибитора фактора Ха, в профилактике венозной тромбоэмболии при плановой первичной операции по замене тазобедренного сустава». Журнал тромбоза и гемостаза (2007): 1660-1665.
  2. ^ а б c d е Йошиюки И. и др. «Биохимический и фармакологический профиль дарексабана, перорального прямого ингибитора Ха». Европейский журнал фармакологии (2011): 49-55.
  3. ^ а б Тошифуми С. и др. «Идентификация UDP-глюкуронозилтрансфераз, ответственных за глюкуронизацию дарексабана, ингибитора перорального фактора Ха, в печени и кишечнике человека». Американское общество фармакологии и экспериментальной терапии (2011): 278-282.
  4. ^ а б Катсунг, Б., С. Мастерс и А. Тревор. Базовая и клиническая фармакология, 11-е издание. Соединенные Штаты Америки: Макгроу-Хилл, 2009 г.
  5. ^ Turpie, A., et al. «Профилактика венозной тромбоэмболии с помощью перорального ингибитора фактора Ха, YM150, после тотальной артопластики тазобедренного сустава. Исследование подбора дозы (ONYX-2)». Журнал тромбоза и гемостаза (2010): 714-721
  6. ^ а б Steg, PG; Mehta, SR; Джукема, JW; Губа, GY; Гибсон, СМ; Ковар, Ф; Кала, П; Гарсия-Эрнандес, А; Renfurm, RW; Грейнджер, CB; Рубин-1, Следователи (2011). «RUBY-1: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование безопасности и переносимости нового перорального ингибитора фактора Ха дарексабана (YM150) после острого коронарного синдрома». Европейский журнал сердца. 32 (20): 2541–54. Дои:10.1093 / eurheartj / ehr334. ЧВК  3295208. PMID  21878434.
  7. ^ Hirayama, F., et al. "Открытие N- [2-гидрокси-6- (4-метоксибенамидо) фенил] -4- (4-метил-1,4-диазепан-1-ил) бензамида (дарексабан, YM150) как сильнодействующего и перорально доступного фактора. Xa Ингибитор ". Журнал медицинской химии (2011): 8051-8065
  8. ^ Чжун Ю. и др. «Фибрилляция предсердий как фактор риска инсульта: ретроспективное когортное исследование госпитализированных бенефициаров Medicare». Американский журнал общественного здравоохранения (1998): 395-400.
  9. ^ Hylek, E., et al. «Влияние интенсивности пероральной антикоагуляции на тяжесть инсульта и смертность от фибрилляции предсердий». Медицинский журнал Новой Англии (2003): 1019-26.