Урокиназа - Urokinase - Wikipedia

PLAU
Доступные конструкции PDB Поиск ортолога: PDBe RCSB Список идентификационных кодов PDB 1C5W, 1C5X, 1C5Y, 1C5Z, 1EJN, 1Ф5К, 1F5L, 1F92, 1FV9, 1GI7, 1GI8, 1GI9, 1GJ7, 1GJ8, 1GJ9, 1GJA, 1GJB, 1GJC, 1GJD, 1KDU, 1LMW, 1O3P, 1O5A, 1O5B, 1O5C, 1OWD, 1OWE, 1OWH, 1OWI, 1OWJ, 1OWK, 1SC8, 1SQA, 1SQO, 1SQT, 1U6Q, 1VJA, 1W0Z, 1W10, 1W11, 1W12, 1W13, 1W14, 2FD6, 2NWN, 2O8T, 2O8U, 2O8W, 2R2W, 2VIN, 2VIO, 2VIP, 2VIQ, 2VIV, 2VIW, 2VNT, 3BT1, 3BT2, 3IG6, 3кгп, 3ХВ, 3KID, 3М61, 3MHW, 3MWI, 3OX7, 3OY5, 3OY6, 3QN7, 3U73, 4DVA, 4DW2, 4FU7, 4FU8, 4FU9, 4FUB, 4FUC, 4FUD, 4FUE, 4FUF, 4FUG, 4FUH, 4FUI, 4FUJ, 4GLY, 4H42, 4JK5, 4JK6, 1URK, 4JNI, 4JNL, 4K24, 4МНВ, 4MNW, 4MNX, 4МНГ, 4OS1, 4OS2, 4OS4, 4OS5, 4OS6, 4OS7, 4X1N, 4X1Q, 4X1R, 4ЖЛ, 4ЖМ, 4X0 Вт, 4X1P, 4XSK, 4X1S, 5HGG, 4ZKO, 2I9B, 4ZKR, 4ЗКС, 2I9A, 4ZKN
Идентификаторы
Псевдонимы	PLAU, uPA, активатор плазминогена урокиназного типа, Kinlytic, Abbokinase, ATF, BDPLT5, QPD, UPA, URK, u-PA, активатор плазминогена, урокиназа
Внешние идентификаторы	OMIM: 191840 MGI: 97611 ГомолоГен: 55670 Генные карты: PLAU
Расположение гена (человек) Chr. Хромосома 10 (человек)[1] Группа 10q22.2 Начинать 73,909,177 бп[1] Конец 73,917,496 бп[1]
Расположение гена (Мышь) Chr. Хромосома 14 (мышь)[2] Группа 14 A3 | 14 11,53 см Начинать 20,836,660 бп[2] Конец 20,843,385 бп[2]
Экспрессия РНК шаблон Дополнительные данные эталонного выражения
Генная онтология Молекулярная функция • пептидазная активность • гидролазная активность • активность пептидазы серинового типа • GO: 0001948 связывание с белками • активность эндопептидазы серинового типа Сотовый компонент • внеклеточная экзосома • внеклеточная область • очаговая адгезия • поверхность клетки • клеточная мембрана • внеклеточный • специфическая гранулярная мембрана • мембрана третичных гранул Биологический процесс • ответ на гипоксию • преобразование сигнала • регулирование пролиферации клеток • миграция гладкомышечных клеток • регулирование заживления ран • хемотаксис • регуляция клеточной адгезии, опосредованная интегрином • регулирование миграции клеток гладких мышц • регуляция рецепторной активности • гемостаз • регуляция адгезии гладкомышечных клеток к матрице • фибринолиз • коагуляция крови • положительное регулирование миграции клеток • дегрануляция нейтрофилов • активация плазминогена • протеолиз Источники:Amigo / QuickGO
Ортологи
Разновидность	Человек	Мышь
Entrez	5328	18792
Ансамбль	ENSG00000122861	ENSMUSG00000021822
UniProt	P00749	P06869
RefSeq (мРНК)	NM_001145031 NM_002658 NM_001319191	NM_008873
RefSeq (белок)	NP_001138503 NP_001306120 NP_002649	NP_032899
Расположение (UCSC)	Chr 10: 73.91 - 73.92 Мб	Chr 14: 20,84 - 20,84 Мб
PubMed поиск	[3]	[4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человека Просмотр / редактирование мыши

Урокиназа

Клинические данные
AHFS /Drugs.com	Монография
Код УВД	B01AD04 (ВОЗ)
Идентификаторы
Количество CAS	9039-53-6 Y
DrugBank	DB00013 N
ChemSpider	никто
UNII	83G67E21XI
КЕГГ	D03341 Y
ЧЭМБЛ	ChEMBL1201420 N
Химические и физические данные
Формула	C1376ЧАС2145N383О406S18
Молярная масса	31126.65 г · моль^−1
NY (что это?)  (проверять)

Урокиназа, также известный как активатор плазминогена урокиназного типа (uPA), это сериновая протеаза присутствует в организме человека и других животных. Белок урокиназы человека был открыт, но не назван Макфарлейном и Пиллингом в 1947 году.^[5] Урокиназа была первоначально выделена из человеческого организма. моча, и он также присутствует в кровь и в внеклеточный матрикс многих тканей. Первичный физиологический субстрат этого фермента - плазминоген, которая является неактивной формой (зимоген ) сериновой протеазы плазмин. Активация плазмина запускает протеолитический каскад, который, в зависимости от физиологической среды, участвует в тромболизис или деградация внеклеточного матрикса. Этот каскад участвовал в сосудистых заболеваниях и прогрессировании рака.^[6]

Урокиназа кодируется у человека PLAU ген, который расшифровывается как «активатор плазминогена, урокиназа».^[7] Тот же символ представляет ген у других видов животных.

Функция

В PLAU ген кодирует сериновую протеазу (EC 3.4.21.73 ) участвует в деградации внеклеточного матрикса и, возможно, в миграции и пролиферации опухолевых клеток. Специфический полиморфизм в этом гене может быть связан с поздним началом болезни Альцгеймера, а также со сниженным сродством к связыванию фибрина. Белок, кодируемый этим геном, превращает плазминоген в плазмин путем специфического расщепления связи Arg-Val в плазминогене. Пропротеин этого гена расщепляется плазмином по связи Lys-Ile с образованием двухцепочечного производного, в котором простая дисульфидная связь соединяет аминоконцевую A-цепь с каталитически активной карбоксиконцевой B-цепью. Это двухцепочечное производное также называется HMW-uPA (высокомолекулярный uPA). HMW-uPA может быть дополнительно преобразован в LMW-uPA (низкомолекулярный uPA) путем расщепления цепи A на короткую цепь A (A1) и аминоконцевой фрагмент. LMW-uPA протеолитически активен, но не связывается с рецептором uPA.^[8]

Структура

Урокиназа - это 411-остаток белок, состоящий из трех домены: домен сериновой протеазы, крингл домен, а домен фактора роста. Урокиназа синтезируется в виде зимогенной формы (проурокиназа или одноцепочечная урокиназа) и активируется протеолитическим расщеплением между Lys158 и Ile159. Две результирующие цепочки удерживаются вместе дисульфид связь.

Партнеры по взаимодействию

Наиболее важными ингибиторами урокиназы являются змеи ингибитор активатора плазминогена-1 (PAI-1) и ингибитор активатора плазминогена-2 (PAI-2), которые необратимо подавляют активность протеаз. Во внеклеточном матриксе урокиназа связана с клеточная мембрана своим взаимодействием с рецептор урокиназы.

Фибринолиз (упрощенно). Синие стрелки обозначают стимуляцию, а красные стрелки - ингибирование.

uPa также взаимодействует с ингибитор протеина С.^[9][10]

Урокиназа и рак

Повышенный выражение уровни урокиназы и некоторых других компонентов система активации плазминогена оказываются коррелированными с опухоль злокачественная опухоль. Считается, что деградация ткани после активации плазминогена облегчает тканевую инвазию и, таким образом, способствует метастаз.^[11] Активатор плазминогена урокиназного типа (uPA) чаще ассоциируется с прогрессированием рака, чем тканевый активатор плазминогена (tPA).^[12] Это делает АПА привлекательным мишень для наркотиков, и так, ингибиторы пытались использовать в качестве противораковых агентов.^[13][14] Однако несовместимость между человеком и мышиный системы затрудняют клиническую оценку этих агентов. Более того, урокиназа используется нормальными клетками для ремоделирования тканей и роста сосудов, что требует различения связанных с раком свойств урокиназы для конкретного нацеливания.^[11]

uPA разбивка внеклеточный матрикс имеет решающее значение для начала ангиогенез что связано с ростом рака.^[12]

uPA антиген повышается в тканях рака груди, что коррелирует с плохим прогнозом у пациентов с раком груди.^[12] По этой причине uPA можно использовать в качестве диагностического биомаркера рака груди.^[12]

Благодаря взаимодействию с рецептор урокиназы, урокиназа влияет на некоторые другие аспекты биологии рака, такие как клеточная адгезия, миграция и клеточная митотический пути.

По состоянию на 7 декабря 2012 г., Месупрон (упамостат ), низкомолекулярный ингибитор сериновой протеазы, разработанный фармацевтической компанией WILEX, завершил II фазу испытаний.^[15] Мезупрон безопасен в сочетании с химиотерапевтическими препаратами. Капецитабин для выживаемости без прогрессирования рака груди человека.^[16]

Клинические приложения

Урокиназа эффективна для восстановления потока к внутривенным катетерам, заблокированным свернувшейся кровью или фибрином (клиренс катетера). Катетеры широко используются для лечения пациентов с такими целями, как диализ, питание, лечение антибиотиками и лечение рака. Приблизительно 25% катетеров блокируются, что означает, что больные пациенты не могут получить лечение, пока катетер не будет очищен или заменен. Урокиназа также используется клинически как тромболитический средство при лечении тяжелых или массивных тромбоз глубоких вен, окклюзионная болезнь периферических артерий, легочная эмболия, острый инфаркт миокарда (ОИМ, сердечный приступ) и окклюзия диализ канюли (зазор катетера). Его также вводят внутриплеврально для улучшения оттока сложных плевральных выпотов и эмпием. Урокиназа продается как Kinlytic (ранее Abbokinase) и конкурирует с рекомбинантный тканевый активатор плазминогена (например, альтеплаза) в качестве тромболитического препарата.

Все активаторы плазминогена (урокиназа, tPA) катализируют выработку плазмина, что, в свою очередь, приводит к разрушению структуры фибриновой решетки в сгустках крови. Хотя есть общие черты в способе действия урокиназы и tPA, урокиназа имеет некоторые преимущества при лечении периферических сгустков (легочная эмболия, тромбоз глубоких вен, окклюзионное заболевание периферических артерий).

В отличие от tPA, который активируется путем связывания с фибрином в сгустках, урокиназа не секвестрируется фибрином и, следовательно, не атакует гемостатические сгустки. Это снижает вероятность того, что урокиназа разрушит такие гемостатические сгустки, которые необходимы для продолжающегося восстановления кровеносных сосудов во всем организме. Растворение этих «хороших» сгустков может привести к серьезным побочным эффектам в виде геморрагического кровотечения. Годы клинических исследований подтвердили преимущество урокиназы в плане безопасности.^[17][18] Следовательно, урокиназа преимущественно использовалась в тромбоз глубоких вен и окклюзионное заболевание периферических артерий, когда его вводят непосредственно в участок сгустка, в то время как tPA предпочтительнее при ОИМ, где периферическое кровотечение является второстепенным.

Революционный метод производства урокиназы был запатентован Эвелин Николь в 1976 г. (Патент США № 3930944). Считалось, что Никол была первой афроамериканкой, получившей патент на молекулярную биологию.^[19]

Общество и культура

Наличие фибринолитический фермент в моче человека был обнаружен в 1947 году, без названия такого фермента, стоящего за его действием.^[20] В 1952 г. очищенная форма фермента была извлечена из мочи человека и названа «урокиназа» от «мочевой киназы».^[21] Полный текст этой статьи утерян, и единственная ссылка указывает на аннотацию списка статей, прочитанных на конференции в том же журнале.^[22] Несколько других статей по очистке были опубликованы независимо примерно в то же время. К 1960 году все еще оставалось неясным, действительно ли активация плазминоген имеет какое-либо отношение к протеазе, но киназа считается, что играет роль в любом случае.^[23]

Рекомендации

1. ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000122861 - Ансамбль, Май 2017
2. GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000021822 - Ансамбль, Май 2017
3. "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
4. «Ссылка на Mouse PubMed:». Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
5. Дегриз Б. (1 июня 2011 г.). «Рецепторная система урокиназы как стратегическая терапевтическая мишень: вызовы 21 века». Текущий фармацевтический дизайн. 17 (19): 1872–3. Дои:10.2174/138161211796718161. PMID  21711231.
6. Тан Л., Хань Х (март 2013 г.). «Система активатора плазминогена урокиназы при инвазии и метастазировании рака груди». Биомедицина и фармакотерапия. 67 (2): 179–82. Дои:10.1016 / j.biopha.2012.10.003. PMID  23201006.
7. Нагаи М., Хирамацу Р., Канеда Т., Хаясуке Н., Аримура Х., Нишида М., Суяма Т. (декабрь 1985 г.). «Молекулярное клонирование кДНК, кодирующей препроурокиназу человека». Ген. 36 (1–2): 183–8. Дои:10.1016/0378-1119(85)90084-8. PMID  2415429.
8. «Ген Entrez: активатор плазминогена PLAU, урокиназа».
9. Гейгер М., Хубер К., Войта Дж., Стингл Л., Испания Ф., Гриффин Дж. Х., Биндер Б. Р. (август 1989 г.). «Комплексообразование между урокиназой и ингибитором протеина С плазмы in vitro и in vivo». Кровь. 74 (2): 722–8. Дои:10.1182 / кровь.V74.2.722.722. PMID  2752144.
10. Испания Ф., Берреттини М., Гриффин Дж. Х. (август 1989 г.). «Очистка и характеристика ингибитора протеина С плазмы». Исследование тромбоза. 55 (3): 369–84. Дои:10.1016/0049-3848(89)90069-8. PMID  2551064.
11. Йосип Мадунич (2018). «Система активатора урокиназы плазминогена при раке человека: обзор ее прогностической и прогностической роли». Тромбоз и гемостаз. 118 (12): 2020–2036. Дои:10.1055 / с-0038-1675399. PMID  30419600.
12. Махмуд Н., Михалчойу С., Раббани С.А. (2018). «Т-клетки, созданные для борьбы со старением». Границы онкологии. 8: 24. Дои:10.3389 / fonc.2018.00024. ЧВК  5816037. PMID  29484286.
13. Янкун Дж., Скшипчак-Янкун Э. (июль 1999 г.). «Молекулярные основы специфического ингибирования активатора плазминогена урокиназы амилоридом». Биохимия рака Биофизика. 17 (1–2): 109–23. PMID  10738907.
14. Мэтьюз Х., Рэнсон М., Келсо М.Дж. (ноябрь 2011 г.). «Противоопухолевые / метастазирующие эффекты калийсберегающего диуретического амилорида: перорально активный противораковый препарат, ожидающий своего долга?». Международный журнал рака. 129 (9): 2051–61. Дои:10.1002 / ijc.26156. PMID  21544803. S2CID  205943879.
15. «Гемцитабин с WX-671 или без него в лечении пациентов с местнораспространенным раком поджелудочной железы, который не может быть удален хирургическим путем». ClinicalTrials.gov.
16. «Онкологический центр Фокса Чейза: новый ингибитор малых молекул может быть безопасным и эффективным средством лечения метастатического рака молочной железы». Пресс-релиз. Система здравоохранения университета Темпл.
17. Ouriel, K .; и другие. (2000). «Осложнения, связанные с использованием урокиназы и рекомбинантного тканевого активатора плазминогена для катетер-направленного тромболизиса периферических артерий и вен». JVIR. 11 (3): 295–298. Дои:10.1016 / S1051-0443 (07) 61420-1. PMID  10735422.
18. Cina, C .; и другие. (1999). «Внутриартериальный катетер-направленный тромболизис: урокиназа против тканевого активатора плазминогена». Энн Васк Сург. 13 (6): 571–575. Дои:10.1007 / с100169900300. PMID  10541608. S2CID  470599.
19. «Эвелин Николь 1930-2020 - Некролог». www.legacy.com. Получено 2020-08-28.
20. Макфарлейн Р.Г., Пиллинг Дж. (Июнь 1947 г.). «Фибринолитическая активность нормальной мочи». Природа. 159 (4049): 779. Bibcode:1947 Натур.159Q.779M. Дои:10.1038 / 159779a0. PMID  20241608. S2CID  4125748.
21. Собел Г.В., Молер С.Р., Джонс Н.В., Дауди ABC, Гость ММ. Урокиназа: активатор профибринолизина плазмы, выделяемый из мочи. Am J Physiol 1952; 171: 768-69.
22. «Тезисы докладов». Американский журнал физиологии. Устаревший контент. 171 (3): 704–781. 30 ноября 1952 г. Дои:10.1152 / ajplegacy.1952.171.3.704. Нормальная моча человека и собаки содержит фибринолизин (плазмин) и мощный активатор профибринолизина (плазминоген). Активатор, который мы назвали урокиназой, можно сконцентрировать и частично очистить методами фракционирования ацетоном или спиртом.
23. Целандер Д.Р., Гость М.М. (август 1960). «Биохимия и физиология урокиназы». Американский журнал кардиологии. 6 (2): 409–19. Дои:10.1016/0002-9149(60)90333-7. PMID  13808740.

дальнейшее чтение

• Ploug M, Gårdsvoll H, Jørgensen TJ, Lønborg Hansen L, Danø K (апрель 2002 г.). «Структурный анализ взаимодействия между активатором плазминогена урокиназного типа и его рецептором: потенциальная мишень для противоинвазивной терапии рака». Сделки Биохимического Общества. 30 (2): 177–83. Дои:10.1042 / BST0300177. PMID  12023847.
• Альфано М., Сидениус Н., Блази Ф, Поли Г. (ноябрь 2003 г.). «Роль активатора плазминогена урокиназного типа (uPA) / рецептора uPA в ВИЧ-1 инфекции». Журнал биологии лейкоцитов. 74 (5): 750–6. Дои:10.1189 / jlb.0403176. PMID  12960238. S2CID  8526093.
• Харбек Н., Кейтс Р.Э., Гаугер К., Виллемс А., Кихле М., Магдолен В., Шмитт М. (март 2004 г.). «Активатор плазминогена урокиназного типа (uPA) и его ингибитор PAI-I: новые опухолевые факторы с высоким прогностическим и прогностическим действием при раке груди». Тромбоз и гемостаз. 91 (3): 450–6. Дои:10.1160 / TH03-12-0798. PMID  14983219. S2CID  19904733.
• Гилабер-Эстель Дж., Рамон Л.А., Испания Ф., Гилабер Дж., Кастелло Р., Эстель А. (2006). «Экспрессия фибринолитических компонентов при эндометриозе». Патофизиология гемостаза и тромбоза. 35 (1–2): 136–40. Дои:10.1159/000093556. PMID  16855359. S2CID  29270171.

внешняя ссылка

• Обзор всей структурной информации, доступной в PDB за UniProt: P00749 (Активатор плазминогена урокиназного типа человека) на PDBe-KB.
• Обзор всей структурной информации, доступной в PDB за UniProt: P06869 (Активатор плазминогена мышиного урокиназы) на PDBe-KB.