Катепсин - Cathepsin

Катепсин
Катепсин К 1TU6.png
Структура катепсина К
Идентификаторы
СимволОСАГО
PfamPF00112
Pfam кланCL0125
ИнтерПроIPR000668
УМНАЯPept_C1
PROSITEPDOC00126
МЕРОПЫC1
SCOP21aec / Объем / СУПФАМ

Катепсины (Древнегреческий ката- "вниз" и гепсеин "кипятить"; сокращенный CTS) находятся протеазы (ферменты которые разрушают белки), обнаруженные как у всех животных, так и у других организмов. Существует около десятка членов этого семейства, которые различаются своей структурой, каталитическим механизмом и белками, которые они расщепляют.[нужна цитата ]. Большинство членов активируются при низком pH, обнаруженном в лизосомы. Таким образом, деятельность этой семьи почти полностью лежит в органеллы. Однако есть исключения, такие как катепсин К, который действует внеклеточно после секреции остеокласты в резорбция кости. Катепсины играют жизненно важную роль в клеточном обновлении млекопитающих.

Классификация

Клиническое значение

Катепсины участвуют в:

Катепсин А

Дефицит этого белка связан с несколькими формами галактозиалидоз. Активность катепсина А в лизаты метастатических поражений злокачественная меланома значительно выше, чем в лизатах первичного очага. Катепсин А увеличивался в мышцах, умеренно пораженных мышечной дистрофией и денервационными заболеваниями.

Катепсин B

Катепсин B может функционировать как бета-секретаза 1, раскалывание белок-предшественник амилоида производить амилоид бета.[8] Сверхэкспрессия кодируемого белка, который является членом семейства пептидаз С1, была связана с аденокарцинома пищевода и другие опухоли.[9] Катепсин B также вовлечен в развитие различных опухолей человека.[1] включая рак яичников.

Катепсин D

Катепсин D (an аспартил протеаза ), по-видимому, расщепляет различные субстраты, такие как фибронектин и ламинин. В отличие от некоторых других катепсинов, катепсин D обладает некоторой протеазной активностью при нейтральном pH.[10] Высокий уровень этого фермента в опухолевых клетках, по-видимому, связан с большей инвазивностью.

Катепсин К

Катепсин К - самое сильнодействующее млекопитающее. коллагеназа. Катепсин К участвует в остеопороз, заболевание, при котором снижение плотности костей вызывает повышенный риск перелома. Остеокласты являются костными резорбирующими клетками тела, и они секретируют катепсин К, чтобы расщепить коллаген, основной компонент неминеральной белковой матрицы кости.[11] Катепсин К, среди других катепсинов, играет роль в метастазировании рака через деградацию внеклеточного матрикса.[12] Было показано, что генетический нокаут катепсина S и K у мышей с атеросклерозом уменьшает размер атеросклеротических поражений.[13] Экспрессия катепсина К в культивируемых эндотелиальных клетках регулируется напряжением сдвига.[14] Катепсин К также играет роль при артрите.[15]

Катепсин V

Катепсин L мыши гомологичен катепсину V человека.[16] Катепсин L мыши играет роль в адипогенезе и непереносимости глюкозы у мышей. Катепсин L разрушает фибронектин, рецептор инсулина (IR), и рецептор инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1R). Было показано, что у мышей с дефицитом катепсина L меньше жировой ткани, ниже уровни глюкозы и инсулина в сыворотке крови, больше субъединиц рецептора инсулина, больше переносчик глюкозы (GLUT4) и больше фибронектина, чем контроли дикого типа.[17]

Ингибиторы

Пять циклических пептидов проявляют ингибирующую активность по отношению к катепсинам человека L, B, H и K.[18]

Катепсиновая зимография

Зимография это тип гель-электрофорез который использует полиакриламид гель сополимеризованный с субстратом для определения активности фермента. Катепсиновая зимография разделяет разные катепсины на основе их миграции через полиакриламидный гель, сополимеризованный с желатин субстрат. Электрофорез проводится в невосстанавливающих условиях, и ферменты защищены от денатурация с помощью лейпептин.[19] После определения концентрации белка равные количества тканевого белка загружают в гель. Затем белку дают возможность перемещаться через гель. После электрофореза гель помещают в ренатурирующий буфер, чтобы вернуть катепсины в их естественную конформацию. Затем гель помещают в активационный буфер с определенным pH и оставляют инкубироваться в течение ночи при 37 ° C. Эта стадия активации позволяет катепсинам разрушать желатиновый субстрат. Когда гель окрашивается с помощью Кумасси синяя морилка, участки геля, все еще содержащие желатин, выглядят синими. Области геля, в которых были активны катепсины, выглядят как белые полосы. Этот катепсиновая зимография протокол был использован для определения фемтомольных количеств зрелого катепсина К.[19] Различные катепсины могут быть идентифицированы на основе расстояния их миграции из-за их молекулярной массы: катепсин K (~ 37 кДа), V (~ 35 кДа), S (~ 25 кДа) и L (~ 20 кДа). Катепсины имеют определенные уровни pH, при которых они обладают оптимальной протеолитической активностью. Катепсин К способен разлагать желатин при pH 7 и 8, но эти уровни pH не учитывают активность катепсинов L и V. При pH 4 катепсин V активен, а катепсин K - нет. Регулировка pH активационного буфера может позволить дальнейшую идентификацию типов катепсина.[20]

История

Термин катепсин был введен в 1929 г. Ричард Вильштеттер и Eugen Bamann для описания протеолитической активности лейкоцитов и тканей при слабокислом pH (Willstätter & Bamann (1929) Hoppe-Seylers Z. Physiol. Chemie 180, 127-143). Самая ранняя запись о «катепсине» была обнаружена в MEDLINE база данных (например, через PubMed ) из Журнал биологической химии в 1949 г.[21] Однако ссылки в этой статье указывают на то, что катепсины были впервые идентифицированы и названы примерно на рубеже 20-го века. Большая часть этой ранней работы была проделана в лаборатории Макс Бергманн, которые потратили первые несколько десятилетий столетия на определение этих протеаз.[22]

Примечательно, что в исследовании, опубликованном в 1930-х годах (в основном Бергманном), термин «катептические ферменты» использовался для обозначения широкого семейства протеаз, в которое входили папаин, бромелин и сам катепсин.[23] Первые попытки очистить и охарактеризовать протеазы с использованием гемоглобина были предприняты в то время, когда слово «катепсин» указывало на единственный фермент;[24] существование множества отдельных членов семейства катепсинов (например, B, H, L) в то время, по-видимому, не понималось. Однако к 1937 году Бергманн и его коллеги начали дифференцировать катепсины на основе их источника в организме человека (например, катепсин печени, катепсин селезенки).[22]

Рекомендации

  1. ^ а б Номура Т., Катунума Н. (февраль 2005 г.). «Участие катепсинов в инвазии, метастазировании и пролиферации раковых клеток» (PDF). J. Med. Вкладывать деньги. 52 (1–2): 1–9. Дои:10.2152 / jmi.52.1. PMID  15751268.
  2. ^ Lipton P (октябрь 1999 г.). «Ишемическая гибель клеток в нейронах головного мозга». Physiol. Rev. 79 (4): 1431–568. Дои:10.1152 / Physrev.1999.79.4.1431. PMID  10508238.
  3. ^ Сюй Дж, Ван Х, Дин К., Лю Х, Ли Т, Ван Дж, Ван С, Ван Дж (24 октября 2013 г.). «Ингибирование катепсина S вызывает нейрозащитные эффекты после черепно-мозговой травмы у мышей». Медиаторы воспаления. 2013 (2013): 187873. Дои:10.1155/2013/187873. ЧВК  3824312. PMID  24282339.
  4. ^ Ямашима Т. (2013). «Пересмотреть болезнь Альцгеймера с помощью« гипотезы кальпаин-катепсин »- перспективный обзор». Прогресс в неврологии. 105: 1–23. Дои:10.1016 / j.pneurobio.2013.02.004. PMID  23499711. S2CID  39292302.
  5. ^ Raptis SZ, Shapiro SD, Simmons PM, Cheng AM, Pham CT (июнь 2005 г.). «Сериновая протеаза катепсин G регулирует зависимые от адгезии эффекторные функции нейтрофилов, модулируя кластеризацию интегрина». Иммунитет. 22 (6): 679–91. Дои:10.1016 / j.immuni.2005.03.015. PMID  15963783.
  6. ^ Чандран К (2005). «Эндосомный протеолиз гликопротеина вируса Эбола необходим для заражения». Наука. 308 (5728): 1643–1645. Bibcode:2005Sci ... 308.1643C. Дои:10.1126 / наука.1110656. ЧВК  4797943. PMID  15831716.
  7. ^ Им Э., Казлаускас А. (март 2007 г.). «Роль катепсинов в физиологии и патологии глаза». Exp. Глаз Res. 84 (3): 383–8. Дои:10.1016 / j.exer.2006.05.017. PMID  16893541.
  8. ^ Крюк, Грегори; Крюк, Вивиан; Кинди, Марк (01.01.2011). «Ингибитор цистеиновой протеазы, E64d, снижает уровень амилоида-β в головном мозге и улучшает дефицит памяти на животных моделях болезни Альцгеймера путем ингибирования активности катепсина B, но не BACE1, β-секретазы». Журнал болезни Альцгеймера. 26 (2): 387–408. Дои:10.3233 / JAD-2011-110101. ISSN  1875-8908. ЧВК  4317342. PMID  21613740.
  9. ^ Хабиболлахи, Пейман; Фигейредо, Хосе-Луис; Хейдари, Педрам; Дулак, Остин М; Имамура, Ю; Басс, Адам Дж .; Огино, Сюдзи; Чан, Эндрю Т; Махмуд, Умар (2012). «Оптическая визуализация с помощью зонда, активированного катепсином B, для улучшенного обнаружения аденокарциномы пищевода с помощью двухканальной флуоресцентной эндоскопии верхнего отдела желудочно-кишечного тракта». Тераностика. 2 (2): 227–234. Дои:10.7150 / thno 4088. ЧВК  3296470. PMID  22400064.
  10. ^ Лхидер М., Кастино Р., Бугион Э., Исидоро К., Оливье-Буске М. (2004). «Катепсин D, выделяемый эпителиальными клетками молочной железы лактирующих крыс, участвует в расщеплении пролактина в физиологических условиях». Журнал клеточной науки. 117 (Pt 21): 5155–5164. Дои:10.1242 / jcs.01396. PMID  15456852.
  11. ^ Ши Г.П., Чапман Х.А., Бхайри С.М., ДеЛиу С., Редди В.Ю., Вайс С.Дж. (январь 1995 г.). «Молекулярное клонирование человеческого катепсина О, новой эндопротеиназы и гомолога кроличьего ОС2» (PDF). FEBS Lett. 357 (2): 129–34. Дои:10.1016/0014-5793(94)01349-6. HDL:2027.42/116965. PMID  7805878. S2CID  28099876.
  12. ^ Гочева В., Джойс Дж. А. (январь 2007 г.). «Цистеиновые катепсины и передовые технологии в борьбе с раком». Клеточный цикл. 6 (1): 60–4. Дои:10.4161 / cc.6.1.3669. PMID  17245112.
  13. ^ Lutgens E, Lutgens SP, Faber BC, Heeneman S, Gijbels MM, de Winther MP, Frederik P, van der Made I, Daugherty A, Sijbers AM, Fisher A, Long CJ, Saftig P, Black D, Daemen MJ, Cleutjens KB (Январь 2006 г.). «Нарушение гена катепсина К снижает прогрессирование атеросклероза и вызывает фиброз бляшек, но ускоряет образование пенистых клеток макрофагов». Тираж. 113 (1): 98–107. Дои:10.1161 / CIRCULATIONAHA.105.561449. PMID  16365196.
  14. ^ Платт М.О., Анкени Р.Ф., Ши Г.П., Вайс Д., Вега Д.Д., Тейлор В.Р., Джо Х. (март 2007 г.). «Экспрессия катепсина К регулируется напряжением сдвига в культивируемых эндотелиальных клетках и увеличивается в эндотелии при атеросклерозе человека». Являюсь. J. Physiol. Heart Circ. Физиол. 292 (3): H1479–86. Дои:10.1152 / ajpheart.00954.2006. PMID  17098827.
  15. ^ Салминен-Манконен Х. Дж., Морко Дж., Вуорио Э. (февраль 2007 г.). «Роль катепсина К в нормальных суставах и в развитии артрита». Curr Drug Targets. 8 (2): 315–23. Дои:10.2174/138945007779940188. PMID  17305509.
  16. ^ Бремме Д., Ли З., Барнс М., Мехлер Э. (февраль 1999 г.). «Функциональная экспрессия человеческого катепсина V, распределение в тканях, электростатический поверхностный потенциал, ферментативная характеристика и хромосомная локализация». Биохимия. 38 (8): 2377–85. Дои:10.1021 / bi982175f. PMID  10029531.
  17. ^ Ян М., Чжан Ю., Пан Дж., Сун Дж., Лю Дж., Либби П., Сухова Г.К., Дориа А., Катунума Н., Перони О.Д., Герре-Милло М., Кан Б.Б., Клемент К., Ши Г.П. (август 2007 г.). «Активность катепсина L контролирует адипогенез и толерантность к глюкозе». Nat. Cell Biol. 9 (8): 970–7. Дои:10.1038 / ncb1623. ЧВК  3065497. PMID  17643114.
  18. ^ Браткович и др. (2005). «Селекция по сродству к папаину дает мощные пептидные ингибиторы катепсинов L, B, H и K.». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 332 (3): 897–903. Дои:10.1016 / j.bbrc.2005.05.028. PMID  15913550.
  19. ^ а б Ли В.А., Барри З.Т., Коэн Д.Д., Уайлдер К.Л., Дидс Р.Дж., Киган П.М., Платт Миссури (июнь 2010 г.). «Обнаружение фемтомольных количеств зрелого катепсина К с помощью зимографии». Анальный. Биохим. 401 (1): 91–8. Дои:10.1016 / j.ab.2010.02.035. PMID  20206119.
  20. ^ Уайлдер К.Л., Парк Кентукки, Киган П.М., Платт Миссури (декабрь 2011 г.). «Манипулирование субстратом и pH в протоколах зимографии выборочно различает активность катепсинов K, L, S и V в клетках и тканях». Arch. Biochem. Биофизы. 516 (1): 52–7. Дои:10.1016 / j.abb.2011.09.009. ЧВК  3221864. PMID  21982919.
  21. ^ Maver ME, Greco AE (декабрь 1949 г.). «Гидролиз нуклеопротеидов катепсинами тимуса теленка». J. Biol. Chem. 181 (2): 853–60. PMID  15393803.
  22. ^ а б Бергманн М., Фрутон Дж. С. (июль 1936 г.). «Относительно общей природы катептических ферментов». Наука. 84 (2169): 89–90. Bibcode:1936 г., Наука .... 84 ... 89Б. Дои:10.1126 / science.84.2169.89. PMID  17748131.
  23. ^ Бергманн М., Фрутон Дж. С. (1 июня 1937 г.). «О протеолитических ферментах XV. Об общей природе внутриклеточных протеолитических ферментов». Журнал биологической химии. 119: 35–46.
  24. ^ Энсон, М. Л. (сентябрь 1936 г.). «Оценка катепсина с гемоглобином и частичная очистка катепсина». Журнал общей физиологии. 20 (4): 565–574. Дои:10.1085 / jgp.20.4.565. ЧВК  2141516. PMID  19873011.

внешняя ссылка