Белок С - Protein C - Wikipedia

Не путать с С-пептид, С-реактивный белок, или же протеинкиназа C.
PROC
Протеин PROC PDB 1aut.png
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыPROC, APC, PC, PROC1, THPH3, THPH4, протеин C, инактиватор факторов свертывания крови Va и VIIIa
Внешние идентификаторыOMIM: 612283 MGI: 97771 ГомолоГен: 37288 Генные карты: PROC
Расположение гена (человек)
Хромосома 2 (человек)
Chr.Хромосома 2 (человек)[1]
Хромосома 2 (человек)
Геномное местоположение для PROC
Геномное местоположение для PROC
Группа2q14.3Начинать127,418,427 бп[1]
Конец127,429,246 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE PROC 206259 в формате fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

5624

19123

Ансамбль

ENSG00000115718

ENSMUSG00000024386

UniProt

P04070

P33587

RefSeq (мРНК)

NM_000312

NM_001042767
NM_001042768
NM_008934
NM_001313938

RefSeq (белок)

NP_001036232
NP_001036233
NP_001300867
NP_032960

Расположение (UCSC)Chr 2: 127,42 - 127,43 МбChr 18: 32.12 - 32.14 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Белок С, также известный как автопротромбин IIA и фактор свертывания крови XIX,[5]:6822[6] это зимоген, активированная форма которого играет важную роль в регуляции антикоагулянт, воспаление, и смерть клетки и поддержание проницаемость стенок кровеносных сосудов человека и других животных. Активированный протеин C (APC) выполняет эти операции в первую очередь протеолитически инактивирующие белки Фактор Vа и Фактор VIIIа. БТР классифицируется как сериновая протеаза поскольку он содержит остаток из серин в его активный сайт.[7]:35 У человека протеин C кодируется PROC ген, который находится на хромосома 2.[8]

Зимогенная форма протеина C - это витамин К -зависимый гликопротеин что циркулирует в плазма крови. Его структура представляет собой двухцепочечный полипептид, состоящий из легкой цепи и тяжелой цепи, соединенных между собой дисульфидная связь.[8]:4673 Зимоген протеина C активируется, когда он связывается с тромбин, другой белок, активно участвующий в свертывании, и активации белка С в значительной степени способствует присутствие тромбомодулин и рецепторы эндотелиального протеина С (EPCR). Из-за роли EPCR активированный протеин C находится в основном вблизи эндотелиальных клеток (то есть тех, которые составляют стенки кровеносных сосудов), и именно эти клетки и лейкоциты (лейкоциты), на которые влияет APC.[7]:34[9]:3162 Поскольку протеин С играет важную роль антикоагулянт, люди с дефицитом протеина C или какой-либо устойчивостью к APC страдают от значительно повышенного риска образования опасных сгустков крови (тромбоз ).

Исследования клинического использования рекомбинантный форма человеческого активированного протеина C (rhAPC), известная как Дротрекогин альфа-активированный, бренд Xigris от Эли Лилли и компания, был окружен спорами. Eli Lilly провела агрессивную маркетинговую кампанию по продвижению его использования для людей с тяжелыми сепсис и септический шок и спонсировал 2004 г. Кампания выживания при сепсисе Руководящие указания.[10] Однако в 2012 году Кокрановский обзор обнаружили, что его использование не может быть рекомендовано, поскольку оно не улучшает выживаемость и не увеличивает риск кровотечения.[11] В октябре 2011 года Eli Lilly отозвала Xigris с рынка из-за более высокой смертности среди взрослых в ходе испытаний.[12]

История

Белок С антикоагулянт роль в организме человека впервые была отмечена Сигерсом и другие. в 1960 г.[13] кто дал протеину С его первоначальное название, автопротромбин II-а.[5]:6822 Белок C был впервые выделен Йохан Стенфло из бык плазма в 1976 году, и Стенфло определил, что это витамин К-зависимый белок.[14] Он назвал это протеином C потому что это был третий белок («пик C»), который элюированный из DEAE-Сефароза ионообменный хроматограф. В то время Сигерс искал витамин К-зависимые факторы свертывания крови, не обнаруженные анализы свертывания, которые измеряют глобальную функцию свертывания. Вскоре после этого Сигерс признал, что открытие Стенфло совпадает с его собственным.[5]:6822 Активированный протеин C был обнаружен позже в том же году,[15] а в 1977 году было впервые установлено, что APC инактивирует фактор V.а.[16]:2382[17] В 1980 году Вехар и Дэви обнаружили, что APC также инактивирует фактор VIII.а,[18] и вскоре после этого Белок S был признан кофактор пользователя Walker.[19] В 1982 году семейное исследование Гриффина и другие. первый связанный дефицит протеина С с симптомами венозный тромбоз.[20] Гомозиготный дефицит протеина С и связанные с этим серьезные последствия для здоровья были описаны в 1984 году несколькими учеными.[21]:1214 Клонирование кДНК протеина C было впервые выполнено в 1984 г. Бекманном. и другие. который создал карту гена, ответственного за выработку протеина С в печени.[22] В 1987 году был проведен плодотворный эксперимент (Тейлор и другие.), посредством чего было продемонстрировано, что активированный протеин C предотвращает коагулопатия и смерть бабуинов настоянный со смертельными концентрациями Кишечная палочка.[16]:2382[23]

В 1993 году Дальбек обнаружил унаследованную устойчивость к APC. и другие. и связаны с семейными тромбофилия.[24] В 1994 году относительно распространенная генетическая мутация, приводящая к Фактор VЛейден было отмечено (Бертина и другие.).[25] Два года спустя изображение APC без Gla-домена было получено с разрешением 2,8Ангстремс.[α][5] Начиная с PROWESS клиническое испытание 2001 г.,[26] было признано, что многие симптомы сепсис может быть уменьшено инфузией APC, и уровень смертности пациентов с сепсисом может быть значительно снижен.[9]:3161,6 Ближе к концу того года Дротрекогин альфа (активированный) рекомбинантный человеческий активированный протеин С стал первым лекарством, одобренным США. FDA для лечения тяжелых сепсис.[27] В 2002, Наука опубликовал статью, в которой впервые показал, что протеин С активирует рецептор-1, активируемый протеазой (PAR-1), и этот процесс отвечает за модуляцию белком иммунной системы.[16]:2382[28]

Генетика

Биологические инструкции по синтезу протеина C у людей закодированы в гене, официально названном «протеин C (инактиватор факторов свертывания крови Va и VIIIa)». Символ гена одобрен Комитет по номенклатуре генов HUGO "PROC" от "профиTein C". Он расположен на втором хромосома (2q13-q14) и включает девять экзоны.[8][16]:2383 Нуклеотидная последовательность, кодирующая человеческий протеин C, составляет приблизительно 11000 оснований.[8]:4675

Структура

Человеческий протеин C представляет собой витамин K-зависимый гликопротеин, структурно подобный другим витамин K-зависимым протеинам, влияющим на свертывание крови,[29] Такие как протромбин, Фактор VII, Фактор IX и Фактор X.[21]:1215 Синтез протеина C происходит в печени и начинается с одноцепочечной молекулы-предшественника: 32 аминокислоты. N-конец сигнальный пептид предшествующий пропептид.[30]:S11 Белок С образуется, когда дипептид Лиса198 и Арг199 удален; это вызывает превращение в гетеродимер с N-связанные углеводы на каждой цепи. Белок имеет одну легкую цепь (21 кДа ) и одна тяжелая цепь (41 кДа), соединенная дисульфидная связь между Cys183 и Cys319.

Трубчатая диаграмма, представляющая линейную аминокислотную последовательность препропротеина C (длиной 461 аминокислоту) и зрелого гетеродимера (легкие + тяжелые цепи), с выделением местоположений сигнала (1-32), gla (43-88), EGF-1 (97-132), EGF-2 (136-176), активационный пептид (200-211) и сериновые протеазы (212-450). Легкая (43–197) и тяжелая (212–461) цепи гетеродимера соединены линией, представляющей дисульфидную связь между остатками цистеина 183 и 319.
Домен структура препропротеина C (вверху) и зрелого гетеродимера (внизу).

Неактивный протеин C состоит из 419 аминокислот во множестве домены:[16]:2383 один Домен Gla (остатки 43–88); спиральный ароматный сегмент (89–96); два домены, подобные эпидермальному фактору роста (EGF) (97–132 и 136–176); активационный пептид (200–211); и трипсин -подобный домен сериновой протеазы (212–450). Легкая цепь содержит Gla- и EGF-подобные домены и ароматический сегмент. Тяжелая цепь содержит домен протеазы и пептид активации. Именно в этой форме 85–90% протеина С циркулирует в плазме в виде зимоген, ожидая активации.[5]:6822 Оставшийся зимоген протеина С представляет собой слегка модифицированные формы протеина. Активация фермента происходит, когда молекула тромбина отщепляет активационный пептид от N-конец тяжелой цепи.[8]:4673[30]:S11 Активный сайт содержит каталитическая триада типичен для сериновых протеаз (His253, Asp299 и Сер402).[16]:2833

Домен Gla особенно полезен для связывания с отрицательно заряженными фосфолипиды для антикоагуляции и EPCR для цитопротекция. Один конкретный экзозит увеличивает способность протеина C инактивировать фактор Vа эффективно. Другой необходим для взаимодействия с тромбомодулином.[16]:2833

Физиология

Активации протеина С сильно способствует тромбомодулин и рецептор эндотелиального протеина С (EPCR), последний из которых встречается в основном на эндотелиальные клетки (клетки внутри кровеносных сосудов). Наличие тромбомодулина ускоряет активацию на несколько порядков,[7]:34 и EPCR ускоряет активацию в 20 раз. Если любой из этих двух белков отсутствует в мышиный образцов, мышь умирает от чрезмерного свертывания крови, все еще находясь в эмбриональный государственный.[31]:1983[32]:43335 На эндотелии APC играет важную роль в регулировании свертывания крови, воспаления и гибели клеток (апоптоз ).[33]:28S Из-за ускоряющего действия тромбомодулина на активацию протеина С можно сказать, что этот протеин активируется не тромбином, а комплексом тромбин-тромбомодулин (или даже тромбин-тромбомодулин-EPCR).[16]:2381 Находясь в активной форме, APC может оставаться связанным или не связываться с EPCR, к которому он имеет примерно такое же сродство, что и зимоген белка.[9]:3162

Белок С в зимоген форма присутствует у нормального взрослого человека плазма крови при концентрациях 65–135IU /дл. Активированный протеин C обнаруживается на уровнях примерно в 2000 раз ниже этого.[9]:3161 Умеренный дефицит протеина C соответствует уровню в плазме выше 20 МЕ / дл, но ниже нормы. Умеренно серьезные дефициты описывают концентрации в крови от 1 до 20 МЕ / дл; при серьезной недостаточности уровень протеина C ниже 1 МЕ / дл или не определяется. Уровни протеина С у здоровых доношенный младенец в среднем 40 МЕ / дл. Концентрация протеина C увеличивается до шести месяцев, когда средний уровень составляет 60 МЕ / дл; уровень остается низким в детстве, пока не достигнет уровня взрослого после юность.[21]:1216 В период полураспада активированного протеина C составляет около 15 минут.[5]:6823

Пути

Пути протеина C - это специфические химические реакции, которые контролируют уровень экспрессии APC и его активность в организме.[7]:34 Белок С - это плейотропный, с двумя основными классами функций: антикоагулянт и цитопротекция (его прямое действие на клетки). Какую функцию выполняет белок C, зависит от того, остается ли APC связанным с EPCR после его активации; антикоагулянтные эффекты APC возникают, когда это не так. В этом случае протеин C действует как антикоагулянт, необратимо протеолитически инактивируя Фактор Vа и Фактор VIIIа, превращая их в фактор Vя и фактор VIIIя соответственно. Когда все еще связан с EPCR, активированный протеин C выполняет свои цитопротекторные эффекты, воздействуя на эффектор субстрат ПАР-1, рецептор-1, активируемый протеазой. В некоторой степени антикоагулянтные свойства APC не зависят от его цитопротекторных свойств, поскольку на экспрессию одного пути не влияет существование другого.[9]:3162[33]:26S

Активность протеина C может быть пониженный за счет уменьшения количества доступного тромбомодулина или EPCR. Это может быть вызвано воспалительным цитокины, Такие как интерлейкин-1β (IL-1β) и фактор некроза опухоли-α (TNF-α). Активированные лейкоциты высвобождают эти медиаторы воспаления во время воспаления, ингибируя образование как тромбомодулина, так и EPCR, и вызывая их отхождение с эндотелиальной поверхности. Оба эти действия подавляют активацию протеина С. Сам тромбин также может влиять на уровни EPCR. Кроме того, белки, высвобождаемые из клеток, могут препятствовать активации протеина C, например эозинофил, что может объяснить тромбоз в гиперэозинофильный сердечное заболевание.[β] Белок C может быть регулируемый к фактор тромбоцитов 4. Предполагается, что этот цитокин улучшает активацию протеина С за счет образования электростатический мост от домена Gla протеина C до гликозаминогликан (GAG) домен тромбомодулина, снижающий Константа Михаэлиса (KM) за их реакцию.[16]:2386[33]:29S Кроме того, протеин C ингибируется ингибитор протеина С.[34]:369

Антикоагулянтные эффекты

Схематическая диаграмма путей свертывания крови (тромбин; слева) и протеина C (справа). В пути свертывания крови тромбин превращает фактор Xi в XIa, VIII в VIIIa, V в Va, фибриноген в фибрин. Кроме того, тромбин способствует активации и агрегации тромбоцитов за счет активации рецепторов, активируемых протеазой, на клеточной мембране тромбоцитов. Тромбин также переключается на путь протеина C, превращая протеин C в APC. APC, в свою очередь, превращает фактор V в Vi и VIIIa в VIIIi. Наконец, APC активирует PAR-1 и EPCR.
Свертывание крови и путь антикоагуляции протеина С

Протеин C является основным компонентом антикоагуляции в организме человека. Он действует как сериновая протеаза зимоген: APC протеолизирует пептидные связи в активированных Фактор V и Фактор VIII (Фактор Vа и фактор VIIIа), а одна из аминокислот в связи - серин.[16]:2381 Эти белки, которые инактивирует APC, фактор Vа и фактор VIIIа, являются высокопрокоагулянтными кофакторами в генерации тромбин, который является важным элементом свертывания крови; вместе они являются частью протромбиназный комплекс.[33]:26S Кофакторы в инактивации фактора Vа и фактор VIIIа включают белок S, Фактор V, липопротеин высокой плотности, анионный фосфолипиды и гликосфинголипиды.[9]:3161

Фактор Vа связывается с протромбин и фактор Xа, увеличивая скорость производства тромбина на четыре порядка (в 10 000 раз). Инактивация фактора Vа таким образом практически останавливает производство тромбина. Фактор VIII, с другой стороны, является кофактором в производстве активированного фактора X, который, в свою очередь, превращает протромбин в тромбин. Фактор VIIIа увеличивает активацию фактора X примерно в 200000 раз. Из-за его важности для свертывания крови фактор VIII также известен как антигемофильный фактор, а дефицит фактора VIII вызывает гемофилия А.[16]:2382,3

APC инактивирует фактор Vа сделав три скола (Arg306, Арг506, Арг679). Расщепления на обоих Arg306 и Арг506 уменьшить притяжение молекулы к фактору Xа, и хотя первый из этих сайтов расщепляется медленно, он полностью необходим для функционирования фактора V. Белок S способствует этому процессу, катализируя протеолиз в Arg306, в котором домен А2 фактора V диссоциирован от остальной части белка.[35] Белок S также связывается с фактором Xа, препятствуя последнему уменьшению инактивации APC фактора Vа.[16]:2386

Инактивация фактора VIIIа не так хорошо понят. Период полувыведения фактора VIIIа составляет всего около двух минут, если только фактор IXа присутствует для его стабилизации. Некоторые ставят под сомнение важность инактивации фактора VIII APC.а, и неизвестно, в какой степени фактор V и белок S являются кофакторами в его протеолизе. Известно, что APC работает на Факторе VIII.а путем скалывания по двум участкам, Arg336 и Арг562, любого из которых достаточно, чтобы отключить Фактор VIII.а и преобразовать его в фактор VIIIя.[16]:2387

Цитопротекторные эффекты

Когда APC связан с EPCR, он выполняет ряд важных цитопротекторных (то есть клеточно-защитных) функций, большинство из которых, как известно, требует EPCR и PAR-1. К ним относятся регуляция экспрессии генов, противовоспалительные эффекты, антиапоптотические эффекты и защита функции эндотелиального барьера.[9]:3162

Обработка клеток APC демонстрирует, что модуляция экспрессии его гена эффективно контролирует основные пути воспалительного и апоптотического поведения. Существует около 20 генов, которые активируются протеином C, и 20 генов, которые подавляются: первые обычно являются противовоспалительными и антиапоптотическими путями, а вторые имеют тенденцию быть провоспалительными и проапоптотическими. Механизмы APC для изменения профилей экспрессии генов до конца не изучены, но считается, что они, по крайней мере, частично включают ингибирующее действие на фактор транскрипции Мероприятия.[9]:3162,4 Важные белки, которые активирует APC, включают: Bcl-2, eNOS и ИПД. APC значительно снижает регуляцию p53 и Bax.[16]:2388

APC оказывает противовоспалительное действие на эндотелиальный клетки и лейкоциты. APC влияет на эндотелиальные клетки, ингибируя высвобождение медиатора воспаления и понижающее регулирование молекулы сосудистой адгезии. Это снижает адгезию лейкоцитов и их инфильтрацию в ткани, а также ограничивает повреждение подлежащих тканей. APC поддерживает функцию эндотелиального барьера и снижает хемотаксис. APC ингибирует высвобождение медиаторов воспалительного ответа в лейкоцитах, а также в эндотелиальных клетках за счет снижения цитокинового ответа и, возможно, уменьшения системного воспалительного ответа, как это видно на сепсис. Исследования на крысах и людях показали, что APC снижает эндотоксин -индуцированное повреждение и воспаление легких.[9]:3164

Ученые признают антиапоптотические эффекты активированного протеина С, но не уверены в точных механизмах, с помощью которых ингибируется апоптоз. Известно, что APC - это нейропротекторный. Антиапоптоз достигается при пониженной активации каспаза 3 и каспаза 8, улучшенное соотношение Bax / Bcl-2 и подавление p53.[16]:2388

Активированный протеин C также обеспечивает большую защиту функции эндотелиального барьера. Нарушение эндотелиального барьера и соответствующее увеличение проницаемости эндотелия связаны с припухлость, гипотония и воспаление, все проблемы сепсиса. APC защищает функцию эндотелиального барьера, индуцируя PAR-1-зависимый сфингозинкиназа-1 активация и повышающая регуляция сфингозин-1-фосфат с сфингозинкиназа.[9]:3165

Несколько исследований показали, что протеолитическая активность APC способствует наблюдаемым цитопротекторным свойствам APC, но протеолитически неактивные варианты также способны регулировать образование PAR-активаторов тромбина и фактора Ха и проявлять цитопротекторные свойства in vitro и in vivo.[36][37]

Роль в болезни

Генетический дефицит протеина С, в легкой форме, связанной с простая гетерозиготность, вызывает значительно повышенный риск венозный тромбоз у взрослых. Если плод гомозиготный или же составной гетерозиготный для недостатка может быть представление молниеносная пурпура, суровый диссеминированное внутрисосудистое свертывание и одновременный Венозная тромбоэмболия в утробе матери;[21]:1214 это очень тяжело и обычно приводит к летальному исходу.[38]:211с Делеция гена протеина C у мышей вызывает гибель плода примерно во время рождения. Плодные мыши без протеина С вначале развиваются нормально, но испытывают сильное кровотечение, коагулопатия, отложение фибрин и некроз печени.[9]:3161

Частота дефицита протеина C среди бессимптомных людей составляет от 1 из 200 до 1 из 500. Напротив, значительные симптомы дефицита выявляются у 1 из 20 000 человек. Никаких расовых или этнических предубеждений обнаружено не было.[21]:1215

Активированная устойчивость к протеину С возникает, когда APC не может выполнять свои функции. Это заболевание имеет симптомы, похожие на симптомы дефицита протеина С. Наиболее распространенная мутация, приводящая к устойчивости к активированному протеину C среди кавказцев, находится в сайте расщепления фактора V для APC. Там, Арг506 заменяется на Gln, производя Фактор V Лейден. Эта мутация также называется R506Q.[16]:2382 Мутация, приводящая к потере этого сайта расщепления, фактически не дает APC эффективно инактивировать оба фактора Vа и фактор VIIIа. Таким образом, у человека слишком быстро сворачивается кровь, и он постоянно подвергается повышенному риску тромбоза.[39]:3 Лица, гетерозиготные по фактору VЛейден мутации несут риск венозного тромбоза в 5–7 раз выше, чем в общей популяции. Гомозиготные субъекты имеют риск в 80 раз выше.[7]:40 Эта мутация также является наиболее частым наследственным риском венозного тромбоза среди Кавказцы.[16]:2382

Около 5% устойчивости к APC не связаны с вышеуказанной мутацией и фактором VЛейден. Другие генетические мутации вызывают резистентность к APC, но ни одна из них не в такой степени, как фактор VЛейден делает. Эти мутации включают различные другие версии фактора V, спонтанное образование аутоантитела нацеленный на фактор V, и дисфункцию любого из кофакторов APC.[16]:2387 Кроме того, некоторые приобретенные состояния могут снизить эффективность APC в выполнении своих антикоагулянтных функций.[7]:33 Исследования показывают, что от 20% до 60% пациентов с тромбофилией страдают той или иной формой резистентности к APC.[7]:37

Варфариновый некроз приобретенный дефицит протеина С из-за лечения варфарин, который является антагонистом витамина К и сам по себе антикоагулянтом. Однако лечение варфарином может вызывать парадоксальные поражения кожи, подобные тем, которые наблюдаются при молниеносной пурпуре. Вариант этой реакции представлен венозной конечностью гангрена когда варфарин используется для лечения тромбоза глубоких вен, связанного с раком. В этих ситуациях варфарин может быть возобновлен в низкой дозировке, чтобы гарантировать отсутствие дефицита протеина C до того, как будут подавлены факторы свертывания витамина K II, IX и X.[38]:211с

Активированный протеин C расщепляет Плазмодий falciparum гистоны которые высвобождаются во время инфекции: расщепление этих гистонов устраняет их провоспалительные эффекты.[40]

Роль в медицине

Смотрите также: дротрекогин альфа

В ноябре 2001 г. Управление по контролю за продуктами и лекарствами одобренный Дротрекогин альфа-активированный (DrotAA) для клинического лечения взрослых, страдающих тяжелым сепсисом и с высоким риском смерти.[41]:1332 Дротрекогин альфа-активированный рекомбинантный форма активированного протеина С человека (rhAPC). Он продается как Xigris компанией Эли Лилли и компания,[27]:224

Дротрекогин альфа-активированный был предметом значительных споров, поскольку он был одобрен для клинического использования, поскольку было обнаружено, что он увеличивает кровотечение, а не снижает смертность.[42] В октябре 2011 г. rhAPC (Xigris) был снят с продажи компанией Eli Lilly из-за более высокой смертности в исследовании среди взрослых.[12][42]

APC был изучен как способ лечения легкое травма, после того, как исследования показали, что у пациентов с травмой легких снижение уровней APC в определенных частях легких коррелирует с худшими результатами.[9]:3167,8 APC также рассматривался для использования для улучшения результатов лечения пациентов в случаях ишемический приступ, неотложная медицинская помощь, при которой закупорка артерии лишает часть мозга кислорода, вызывая гибель тканей. Многообещающие исследования показывают, что APC можно сочетать с единственным одобренным в настоящее время лечением, тканевый активатор плазминогена (tPA), чтобы защитить мозг от очень вредных tPA побочные эффекты, помимо предотвращения гибели клеток от недостатка кислорода (гипоксия ).[43]:211 Было также предложено клиническое использование APC для улучшения результатов трансплантация островков поджелудочной железы в лечении диабет I типа.[16]:2392

Цепротин был одобрен для медицинского применения в Европейском Союзе в июле 2001 года.[44] Цепротин показан при молниеносной пурпуре и вызванном кумарином некрозе кожи у людей с тяжелым врожденным дефицитом протеина С.[44]

Примечания

  • ^ α: Бездоменный GLA протеин C продуцируется путем селективного протеолиза между остатками 82 и 83 для удаления N-концевой часть белка, которая включает практически все GLA домен (остатки 47–88). N-конец был удален, чтобы облегчить кристаллизацию белка.[45]:5548
  • ^ β: При гиперэозинофилии избыток белков гранул, специфичных для эозинофилов (таких как основной основной белок, эритропоэтин и эозинофильный катионный белок ) на поверхности эндотелия связываются с тромбомодулином и ингибируют его участие в активации протеина С за счет электростатического взаимодействия на поверхности тромбомодулина.[46]:1728

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000115718 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000024386 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:». Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ а б c d е ж Холл JA, Мортон I (1999). Краткий словарь фармакологических средств: свойства и синонимы. Kluwer Academic. ISBN  978-0-7514-0499-9.
  6. ^ Холл JA, Мортон I (1999). Краткий словарь фармакологических средств: свойства и синонимы. Kluwer Academic. ISBN  978-0-7514-0499-9.
  7. ^ а б c d е ж грамм Николаес Г.А., Дальбек Б. (февраль 2003 г.). «Врожденная и приобретенная резистентность к активированному протеину С». Семинары по сосудистой медицине. 3 (1): 33–46. Дои:10.1055 / с-2003-38331. PMID  15199491.
  8. ^ а б c d е Фостер, округ Колумбия, Ёситаке С., Дэви Е.В. (июль 1985 г.). «Нуклеотидная последовательность гена человеческого протеина С». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 82 (14): 4673–7. Дои:10.1073 / pnas.82.14.4673. ЧВК  390448. PMID  2991887.
  9. ^ а б c d е ж грамм час я j k л Мосньер Л.О., Злокович Б.В., Гриффин Дж. Х. (апрель 2007 г.). «Цитопротекторный путь протеина С». Кровь. 109 (8): 3161–72. Дои:10.1182 / кровь-2006-09-003004. PMID  17110453.
  10. ^ Эйчакер П.К., Натансон С., Даннер Р.Л. (октябрь 2006 г.). «Пережить сепсис - практические рекомендации, маркетинговые кампании и Eli Lilly». Медицинский журнал Новой Англии. 355 (16): 1640–2. Дои:10.1056 / NEJMp068197. PMID  17050887.
  11. ^ Марти-Карвахаль AJ, Solà I, Gluud C, Lathyris D, Cardona AF (2012-12-12). «Человеческий рекомбинантный протеин С для лечения тяжелого сепсиса и септического шока у взрослых и детей». Кокрановская база данных систематических обзоров. 12: CD004388. Дои:10.1002 / 14651858.CD004388.pub6. ISSN  1469-493X. ЧВК  6464614. PMID  23235609.
  12. ^ а б Кайлат, Ранджит; Олссон, Арне (18 апреля 2012 г.). «Рекомбинантный человеческий активированный протеин С для лечения тяжелого сепсиса у новорожденных». Кокрановская база данных систематических обзоров (4): CD005385. Дои:10.1002 / 14651858.CD005385.pub3. ЧВК  6984667. PMID  22513930.
  13. ^ Маммен Э.Ф., Томас WR, Сигерс WH (декабрь 1960 г.). «Активация очищенного протромбина до автопротромбина I или автопротромбина II (кофактор тромбоцитов II или автопротромбин II-A)». Тромбоз и геморрагический диатез. 5: 218–49. PMID  13765990.
  14. ^ Стенфло Дж (январь 1976 г.). «Новый витамин К-зависимый белок. Очистка бычьей плазмы и предварительная характеристика». Журнал биологической химии. 251 (2): 355–63. PMID  1245477.
  15. ^ Кисиэль В., Эрикссон Л. Х., Дэви Е. В. (ноябрь 1976 г.). «Протеолитическая активация протеина С из бычьей плазмы». Биохимия. 15 (22): 4893–900. Дои:10.1021 / bi00667a022. PMID  990250.
  16. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п о п q р s Моснье Л.О., Гриффин Дж. Х. (2006). «Антикоагулянтная активность протеина С в отношении противовоспалительной и антиапоптотической активности». Границы биологических наук. 11: 2381–99. Дои:10.2741/1977. PMID  16720321.
  17. ^ Кисиэль В., Кэнфилд В.М., Эрикссон Л.Х., Дэви Е.В. (декабрь 1977 г.).«Антикоагулянтные свойства протеина С бычьей плазмы после активации тромбином». Биохимия. 16 (26): 5824–31. Дои:10.1021 / bi00645a029. PMID  588557.
  18. ^ Вехар Г.А., Дэви Е.В. (февраль 1980 г.). «Препарат и свойства бычьего фактора VIII (антигемофильный фактор)». Биохимия. 19 (3): 401–10. Дои:10.1021 / bi00544a001. PMID  7356933.
  19. ^ Уокер FJ (июнь 1980 г.). «Регулирование активированного протеина C новым протеином. Возможная функция бычьего протеина S». Журнал биологической химии. 255 (12): 5521–4. PMID  6892911.
  20. ^ Гриффин Дж. Х., Эватт Б., Циммерман Т. С., Клейсс А. Дж., Уайдман С. (ноябрь 1981 г.). «Дефицит протеина С при врожденной тромботической болезни». Журнал клинических исследований. 68 (5): 1370–3. Дои:10.1172 / JCI110385. ЧВК  370934. PMID  6895379.
  21. ^ а б c d е Гольденберг Н.А., Манко-Джонсон MJ (ноябрь 2008 г.). «Дефицит протеина С». Гемофилия. 14 (6): 1214–21. Дои:10.1111 / j.1365-2516.2008.01838.x. PMID  19141162. S2CID  2979452.
  22. ^ Beckmann RJ, Schmidt RJ, Santerre RF, Plutzky J, Crabtree GR, Long GL (июль 1985 г.). «Структура и эволюция предшественника человеческого белка С из 461 аминокислоты и его матричной РНК на основе последовательности ДНК клонированных кДНК человеческой печени». Исследования нуклеиновых кислот. 13 (14): 5233–47. Дои:10.1093 / nar / 13.14.5233. ЧВК  321861. PMID  2991859.
  23. ^ Taylor FB, Chang A, Esmon CT, D'Angelo A, Vigano-D'Angelo S, Blick KE (март 1987 г.). «Протеин C предотвращает коагулопатические и летальные эффекты настоя Escherichia coli у бабуина». Журнал клинических исследований. 79 (3): 918–25. Дои:10.1172 / JCI112902. ЧВК  424237. PMID  3102560.
  24. ^ Дальбек Б., Карлссон М., Свенссон П.Дж. (февраль 1993 г.). «Семейная тромбофилия из-за ранее нераспознанного механизма, характеризующегося плохой антикоагулянтной реакцией на активированный протеин C: предсказание кофактора для активированного протеина C». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 90 (3): 1004–8. Дои:10.1073 / пнас.90.3.1004. ЧВК  45799. PMID  8430067.
  25. ^ Бертина Р.М., Келеман Б.П., Костер Т., Розендал Ф.Р., Дирвен Р.Дж., де Ронд Х., ван дер Фельден П.А., Рейтсма PH (май 1994 г.). «Мутация фактора свертывания крови V, связанная с устойчивостью к активированному протеину С». Природа. 369 (6475): 64–7. Дои:10.1038 / 369064a0. PMID  8164741. S2CID  4314040.
  26. ^ PROWESS: рекомбинантный человеческий активированный PROtein C Wпо всему миру Eоценка в Sвсе время Sэпсис; Бернард Г.Р., Винсент Дж.Л., Лерре П.Ф., ЛаРоса С.П., Дайнаут Дж.Ф., Лопес-Родригес А., Штейнгруб Дж.С., Гарбер Г.Е., Хелтербранд Дж.Д., Эли Е.В., Фишер С.Дж. (март 2001 г.). «Эффективность и безопасность рекомбинантного человеческого активированного протеина С при тяжелом сепсисе». Медицинский журнал Новой Англии. 344 (10): 699–709. Дои:10.1056 / NEJM200103083441001. PMID  11236773.
  27. ^ а б Хосак А.М. (апрель 2002 г.). «Дротрекогин альфа (активированный): первое одобренное FDA средство для лечения тяжелого сепсиса». Труды. 15 (2): 224–7. Дои:10.1080/08998280.2002.11927844. ЧВК  1276518. PMID  16333441.
  28. ^ Ревальд М., Петрован Р.Дж., Доннер А., Мюллер Б.М., Руф В. (июнь 2002 г.). «Активация рецептора 1, активируемого протеазой эндотелиальных клеток, с помощью пути протеина С». Наука. 296 (5574): 1880–2. Дои:10.1126 / science.1071699. PMID  12052963. S2CID  43006410.
  29. ^ Wildhagen KC, Lutgens E, Loubele ST, ten Cate H, Nicolaes GA (декабрь 2011 г.). «Взаимосвязь структуры и функции активированного протеина C. Уроки естественных и искусственно созданных мутаций». Тромбоз и гемостаз. 106 (6): 1034–45. Дои:10.1160 / TH11-08-0522. PMID  22072231.
  30. ^ а б Д'Урси П., Марино Ф., Капрера А., Миланези Л., Фаиони Э.М., Ровида Е. (2007). «ProCMD: база данных и трехмерный веб-ресурс для мутантов протеина С». BMC Bioinformatics. 8 Приложение 1: S11. Дои:10.1186 / 1471-2105-8-S1-S11. ЧВК  1885840. PMID  17430555.
  31. ^ Weiler-Guettler H, Christie PD, Beeler DL, Healy AM, Hancock WW, Rayburn H, Edelberg JM, Rosenberg RD (май 1998 г.). «Нацеленная точечная мутация тромбомодулина дает жизнеспособных мышей с претромботическим состоянием». Журнал клинических исследований. 101 (9): 1983–91. Дои:10.1172 / JCI2006. ЧВК  508785. PMID  9576763.
  32. ^ Гу Дж. М., Кроули Дж. Т., Феррелл Дж., Чжан Ф., Ли В., Эсмон Н. Л., Эсмон К. Т. (ноябрь 2002 г.). «Нарушение гена рецептора протеина C эндотелиальных клеток у мышей вызывает тромбоз плаценты и раннюю эмбриональную летальность». Журнал биологической химии. 277 (45): 43335–43. Дои:10.1074 / jbc.M207538200. PMID  12218060.
  33. ^ а б c d Эсмон CT (сентябрь 2003 г.). «Путь протеина С». Грудь. 124 (3 Прил.): 26С – 32С. Дои:10.1378 / сундук.124.3_suppl.26S. PMID  12970121.
  34. ^ Испания Ф., Берреттини М., Гриффин Дж. Х. (август 1989 г.). «Очистка и характеристика ингибитора протеина С плазмы». Исследование тромбоза. 55 (3): 369–84. Дои:10.1016/0049-3848(89)90069-8. PMID  2551064.
  35. ^ Николаес Г.А., Танс Дж., Томассен М.С., Хемкер Х.С., Пабингер И., Варади К., Шварц Х.П., Розинг Дж. (Сентябрь 1995 г.). «Расщепление пептидных связей и потеря функциональной активности во время инактивации фактора Va и фактора VaR506Q активированным протеином C». Журнал биологической химии. 270 (36): 21158–66. Дои:10.1074 / jbc.270.36.21158. PMID  7673148.
  36. ^ Николаес Г.А., Бок П.Е., Сегерс К., Вильдхаген К.С., Дальбек Б., Розинг Дж. (Июль 2010 г.). «Ингибирование образования тромбина активированным протеином C с мутированным активным центром (S360A)». Журнал биологической химии. 285 (30): 22890–900. Дои:10.1074 / jbc.M110.131029. ЧВК  2906281. PMID  20484050.
  37. ^ Wildhagen KC, Schrijver R, Beckers L, ten Cate H, Reutelingsperger CP, Lutgens E, Nicolaes GA (июль 2014 г.). «Эффекты экзогенного рекомбинантного APC на мышиных моделях ишемического реперфузионного повреждения и атеросклероза». PLOS ONE. 9 (7): e101446. Дои:10.1371 / journal.pone.0101446. ЧВК  4102480. PMID  25032959.
  38. ^ а б Анселл Дж., Хирш Дж., Хилек Э., Якобсон А., Кроутер М., Паларети Дж. (Июнь 2008 г.). «Фармакология и лечение антагонистов витамина К: Научно обоснованные клинические практические рекомендации Американского колледжа грудных врачей (8-е издание)». Грудь. 133 (6 Прил.): 160S – 198S. Дои:10.1378 / сундук.08-0670. PMID  18574265.
  39. ^ Дальбек Б. (январь 2003 г.). «Открытие резистентности к активированному протеину С». Журнал тромбоза и гемостаза. 1 (1): 3–9. Дои:10.1046 / j.1538-7836.2003.00016.x. PMID  12871530. S2CID  2147784.
  40. ^ Gillrie MR, Lee K, Gowda DC, Davis SP, Monestier M, Cui L, Hien TT, Day NP, Ho M (март 2012 г.). «Гистоны Plasmodium falciparum вызывают провоспалительный ответ эндотелия и дисфункцию барьера». Американский журнал патологии. 180 (3): 1028–39. Дои:10.1016 / j.ajpath.2011.11.037. ЧВК  3448071. PMID  22260922.
  41. ^ Abraham E, Laterre PF, Garg R, Levy H, Talwar D, Trzaskoma BL, François B, Guy JS, Brückmann M, Rea-Neto A, Rossaint R, Perrotin D, Sablotzki A, Arkins N, Utterback BG, Macias WL ( Сентябрь 2005 г.). «Дротрекогин альфа (активированный) для взрослых с тяжелым сепсисом и низким риском смерти». Медицинский журнал Новой Англии. 353 (13): 1332–41. Дои:10.1056 / NEJMoa050935. PMID  16192478. S2CID  6918625.
  42. ^ а б Марти-Карвахаль, Эй-Джей; Solà, I; Lathyris, D; Кардона, AF (14 марта 2012 г.). Марти-Карвахаль, Артуро Дж (ред.). «Человеческий рекомбинантный активированный протеин С для тяжелого сепсиса». Кокрановская база данных систематических обзоров (3): CD004388. Дои:10.1002 / 14651858.CD004388.pub5. PMID  22419295.
  43. ^ Гриффин Дж. Х., Фернандес Дж. А., Моснье Л. О., Лю Д., Ченг Т., Го Х., Злокович Б. В. (2006). «Обещание протеина С». Клетки, молекулы и болезни крови. 36 (2): 211–6. Дои:10.1016 / j.bcmd.2005.12.023. PMID  16464623.
  44. ^ а б «Цепротин ЕПАР». Европейское агентство по лекарствам (EMA). Получено 29 ноября 2020.
  45. ^ Esmon NL, DeBault LE, Esmon CT (май 1983 г.). «Протеолитическое образование и свойства гамма-карбоксиглутаминовой кислоты бездоменного протеина С». Журнал биологической химии. 258 (9): 5548–53. PMID  6304092.
  46. ^ Слунгард А., Верчеллотти Г.М., Тран Т., Глейх Г.Дж., Ки Н.С. (апрель 1993 г.). «Катионные гранулярные белки эозинофилов нарушают функцию тромбомодулина. Возможный механизм тромбоэмболии при гиперэозинофильной болезни сердца». Журнал клинических исследований. 91 (4): 1721–30. Дои:10.1172 / JCI116382. ЧВК  288152. PMID  8386194.

внешняя ссылка

  • В МЕРОПЫ онлайн-база данных пептидаз и их ингибиторов: S01.218
  • Обзор всей структурной информации, доступной в PDB за UniProt: P04070 (Витамин К-зависимый протеин С) в PDBe-KB.