Фактор V Лейден - Factor V Leiden

Фактор V лейденской тромбофилии
СпециальностьГематология

Фактор V Лейден (rs6025 или же F5 p.R506Q[1]) является вариантом (мутировавшей формой) человека фактор V (одно из нескольких веществ, способствующих свертыванию крови), вызывающее повышение свертываемости крови (гиперкоагуляция ). Из-за этой мутации протеин C, антикоагулянтный белок, который обычно ингибирует активность фактора V в области свертывания крови, не может нормально связываться с фактором V, что приводит к состоянию гиперкоагуляции, то есть к повышенной склонности пациента к образованию аномальных и потенциально опасных тромбов.[2] Фактор V Лейден является наиболее распространенным наследственный гиперкоагуляция (склонность к свертыванию) беспорядок среди этнических европейцев.[3][4][5] Он назван в честь голландского города. Лейден, где он был впервые обнаружен в 1994 году профессором Р. Бертиной под руководством (и в лаборатории) профессора П. Рейцма.[6] Несмотря на повышенный риск ВТЭ, не было обнаружено, что люди с одной копией этого гена имеют более короткую жизнь, чем население в целом.[7]

Признаки и симптомы

Симптомы фактора V Лейдена у разных людей различаются. У некоторых людей есть ген F5, у которых никогда не развивается тромбоз, в то время как у других тромбоз повторяется в возрасте до 30 лет. На эту вариабельность влияет количество мутаций гена F5, которые есть у человека, наличие изменений других генов, связанных со свертыванием крови, и косвенные факторы риска, такие как хирургическое вмешательство, использование оральных контрацептивов и беременность.

Симптомы фактора V Лейдена включают:

  • Наличие первого ТГВ или ТЭЛА до 50 лет.
  • Повторяющийся ТГВ или ПЭ.
  • Венозный тромбоз необычных участков тела, таких как мозг или печень.
  • ТГВ или ПЭ во время или сразу после беременности.
  • Наличие в анамнезе невынашивания беременности по невыясненным причинам во втором или третьем триместре.
  • Наличие ТГВ или ТЭЛА и сильная семейная история венозной тромбоэмболии.

Использование гормонов, таких как оральные противозачаточные таблетки (ОКП) и заместительная гормональная терапия (ЗГТ), включая эстроген и эстрогеноподобные препараты), принимаемых после менопаузы, увеличивает риск развития ТГВ и ТЭЛА. У здоровых женщин, принимающих ОКП, риск развития ТГВ или ТЭЛА повышается в три-четыре раза по сравнению с женщинами, не принимающими ОКП. Женщины с фактором V Лейдена, принимающие ОКП, имеют примерно в 35 раз больший риск развития ТГВ или ТЭЛА по сравнению с женщинами без фактора V Лейдена и теми, кто не принимает ОКП. Аналогичным образом, женщины в постменопаузе, принимающие ЗГТ, имеют в два-три раза более высокий риск развития ТГВ или ТЭЛА, чем женщины, которые не принимают ЗГТ, а женщины с фактором V Лейдена, принимающие ЗГТ, имеют в 15 раз более высокий риск. Женщины с гетерозиготным фактором V Лейдена, которые принимают решение об использовании ОКР или ЗГТ, должны принимать во внимание эти статистические данные при оценке рисков и преимуществ лечения.

Патофизиология

У нормального человека фактор V действует как кофактор позволять фактор Ха активировать протромбин, в результате чего фермент тромбин. Тромбин, в свою очередь, расщепляет фибриноген формировать фибрин, который полимеризуется, образуя плотную сетку, составляющую большую часть сгусток. Активирован протеин C это естественный антикоагулянт который действует для ограничения степени свертывания за счет расщепляющего и разлагающего фактора V.

SNP: Фактор V Лейден
Имя (а)Фактор V Лейден, Arg506Gln, R506Q, G1691A
ГенФактор V
Хромосома1
Внешние базы данных
АнсамбльЧеловеческий SNPView
dbSNP6025
HapMap6025
SNPedia6025
АЛЬФРЕДSI001216K

Фактор V Лейден - это аутосомно-доминантный генетическое состояние, которое демонстрирует неполное пенетрантность, т.е. не у каждого человека с мутацией развивается болезнь. Это состояние приводит к появлению варианта фактора V, который не может так легко разлагаться активированным белком C. ген кодирующий белок, называется F5. Мутация этого ген —А однонуклеотидный полиморфизм (SNP) находится в экзон 10.[8] Как неверная подстановка аминокислоты R в аминокислоту Q, это изменяет белок с аминокислота из аргинин к глутамин. В зависимости от выбранного начала положение варианта нуклеотида находится в положении 1691 или 1746.[9] Это также влияет на положение аминокислоты для варианта, который равен 506 или 534. (Вместе с общим отсутствием стандарта номенклатуры это расхождение означает, что SNP может упоминаться несколькими способами, например G1691A, c.1691G> A, 1691G> A, c.1746G> A, p.Arg534Gln, Arg506Gln, R506Q или rs6025.) Поскольку эта аминокислота обычно является сайтом расщепления для активированного протеина C, мутация предотвращает эффективную инактивацию фактора V. Когда фактор V остается активный, он способствует перепроизводству тромбина, что приводит к образованию избытка фибрина и избыточному свертыванию.[10]

Чрезмерное свертывание крови, возникающее при этом заболевании, почти всегда ограничивается вены, где свертывание может вызвать глубокие венозные тромбы (ТГВ). Если венозные сгустки отламываются, они могут пройти через правую сторону сердце к легкое где они блокируют легочный кровеносный сосуд и вызвать легочная эмболия. Это заболевание крайне редко вызывает образование тромбов в артериях, которые могут привести к Инсульт или же острое сердечно-сосудистое заболевание, хотя "мини-ход", известный как Транзиторная ишемическая атака, встречается чаще. Учитывая, что это заболевание проявляется неполное доминирование, те, кто гомозиготный для мутировавших аллель подвержены повышенному риску описанных выше событий по сравнению с теми, кто гетерозиготный для мутации.[11]

Диагностика

Подозрение на фактор V Лейдена, являющееся причиной любого тромботического события, следует рассматривать у любого пациента европеоидной расы в возрасте до 45 лет или у любого человека с семейным анамнезом венозного тромбоза. Есть несколько различных методов, с помощью которых можно диагностировать это состояние. Большинство лабораторий проверяют пациентов «группы риска» на наличие змеиного яда (например, разбавить время яда гадюки Рассела ) на основе теста или АЧТВ на основе теста. В обоих методах время, необходимое для свертывания крови, уменьшается при наличии лейденской мутации фактора V. Это достигается одновременным запуском двух тестов; один тест проводится в присутствии активированного протеина C, а другой - в его отсутствии. Соотношение определяется на основе двух тестов, и результаты показывают лаборатории, работает ли активированный протеин С или нет. Существует также генетический тест, который можно сделать при этом заболевании. Мутация (замена 1691G → A) удаляет сайт расщепления эндонуклеаза рестрикции MnlI, так ПЦР, лечение с MnlI, а потом Электрофорез ДНК поставят диагноз. Другие анализы на основе ПЦР, такие как iPLEX, также могут определять зиготность и частоту варианта.[нужна цитата ]

Управление

Поскольку лечения пока нет, лечение направлено на предотвращение тромботических осложнений. Антикоагулянты обычно не рекомендуются для людей с фактором V Лейдена, если нет дополнительных факторов риска, но назначаются, когда такое событие происходит.[12][13] Единственное появление глубокие венозные тромбы или же легочная эмболия у людей с фактором V Лейден требует временного лечения антикоагулянтами, но, как правило, не лечения на протяжении всей жизни.[12] Кроме того, временное лечение антикоагулянтом, таким как гепарин, может потребоваться в периоды особенно высокого риска тромбоза, например, при обширном хирургическом вмешательстве.[12]

Эпидемиология

Исследования показали, что около 5 процентов кавказцев в Северной Америке имеют фактор V Лейден. Данные показали, что распространенность фактора V Лейдена выше среди кавказцев, чем среди американцев из числа меньшинств.[14][15] Одно исследование также показало, что «мутация фактора V-Лейдена сегрегирует в популяциях со значительной примесью европеоидной расы и редко встречается в генетически далеких неевропейских группах».[16]

До 30 процентов пациентов, обращающихся с глубокие венозные тромбы (DVT) или легочная эмболия есть это состояние. Риск развития тромба в кровеносном сосуде зависит от того, унаследовал ли человек одну или две копии лейденской мутации фактора V. Наследование одной копии мутации от родителя (гетерозиготный ) увеличивает вероятность образования тромба в четыре - восемь раз. Люди, унаследовавшие две копии мутации (гомозиготный ), по одному от каждого родителя, может иметь в 80 раз больший риск развития тромба этого типа.[17] Учитывая, что риск развития аномального тромба составляет в среднем около 1 на 1000 в год в общей популяции, наличие одной копии лейденской мутации фактора V увеличивает этот риск от 4 на 1000 до 8 на 1000. Наличие двух копий мутации может повысить риск до 80 из 1000. Неясно, подвержены ли эти люди повышенному риску повторяющийся венозный тромбоз. Хотя только 1 процент людей с фактором V Лейдена имеет две копии дефектного гена, эти гомозиготный у людей более тяжелое клиническое состояние. Наличие приобретенных факторов риска венозного тромбоза, включая курение, употребление эстроген-содержащих (комбинированных) форм гормональная контрацепция, и недавние хирургия - еще больше повысить вероятность развития ТГВ у человека с лейденской мутацией фактора V.

У женщин с фактором V Лейден существенно повышен риск свертывания крови. беременность (и дальше эстроген -содержащие противозачаточные таблетки или заместительную гормональную терапию) в виде тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии. Они также могут иметь небольшой повышенный риск преэклампсия, может иметь небольшой повышенный риск рождения детей с низкой массой тела, может иметь небольшой повышенный риск выкидыш и мертворождение из-за свертывания крови в плаценте, пуповине или у плода (свертывание крови может зависеть от того, унаследовал ли ребенок ген), или может влиять на систему свертывания крови на развитие плаценты.[18] Обратите внимание, что многие из этих женщин без проблем переживают одну или несколько беременностей, в то время как у других могут неоднократно возникать осложнения беременности, а у третьих могут образовываться тромбы в течение нескольких недель после беременности.[нужна цитата ]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Кларин Д., Бузенкелл Э., Джуди Р., Линч Дж., Левин М., Хесслер Дж. И др. (Ноябрь 2019 г.). «Полногеномный анализ ассоциации венозной тромбоэмболии выявляет новые локусы риска и генетическое совпадение с заболеванием артериальных сосудов» (PDF). Природа Генетика. 51 (11): 1574–1579. Дои:10.1038 / s41588-019-0519-3. ЧВК  6858581. PMID  31676865.
  2. ^ Де Стефано В., Леоне Г. (1995). «Устойчивость к активированному протеину C из-за мутировавшего фактора V как новой причины наследственной тромбофилии». Haematologica. 80 (4): 344–56. PMID  7590506.
  3. ^ Ридкер PM, Милетич JP, Хеннекенс CH, Бьюринг JE (1997). «Этническое распределение фактора V Лейдена среди 4047 мужчин и женщин. Значение для скрининга венозной тромбоэмболии». JAMA. 277 (16): 1305–7. Дои:10.1001 / jama.277.16.1305. PMID  9109469.
  4. ^ Грегг Дж. П., Ямане А. Дж., Гроуди WW (декабрь 1997 г.). «Распространенность мутации фактора V-Лейдена в четырех различных американских этнических популяциях». Американский журнал медицинской генетики. 73 (3): 334–6. Дои:10.1002 / (SICI) 1096-8628 (19971219) 73: 3 <334 :: AID-AJMG20> 3.0.CO; 2-J. PMID  9415695.
  5. ^ Де Стефано В., Кьюзоло П., Пачарони К., Леоне Г. (1998). «Эпидемиология фактора V Лейдена: клинические последствия». Семинары по тромбозу и гемостазу. 24 (4): 367–79. Дои:10.1055 / с-2007-996025. PMID  9763354.
  6. ^ Бертина Р.М., Келеман Б.П., Костер Т. и др. (Май 1994). «Мутация фактора свертывания крови V, связанная с устойчивостью к активированному протеину С». Природа. 369 (6475): 64–7. Bibcode:1994Натура 369 ... 64Б. Дои:10.1038 / 369064a0. PMID  8164741. S2CID  4314040.
  7. ^ Куйович Ю.Л. (январь 2011 г.). «Фактор V лейденской тромбофилии». Генетика в медицине. 13 (1): 1–16. Дои:10.1097 / GIM.0b013e3181faa0f2. PMID  21116184.
  8. ^ «SNP, связанный с геном F5». NCBI.
  9. ^ Дженнифер Бушвиц; Майкл А. Пакановски и Джули А. Джонсон (11 октября 2006 г.). «Важная информация о вариантах для F5». ФармГКБ. Архивировано из оригинал на 2011-07-27. Получено 2008-09-10.
  10. ^ Юул, Клаус; Tybjrg-Hansen, Anne; Стеффенсен, Рольф; Кофоед, Стин; Дженсен, Горм; Нордестгаард, Бёрге Гренне (01.07.2002). «Фактор V Лейден: исследование сердца в Копенгагене и 2 метаанализа». Кровь. 100 (1): 3–10. Дои:10.1182 / кровь-2002-01-0111. ISSN  1528-0020. PMID  12070000.
  11. ^ Фактор V лейденской мутации - гомозиготный
  12. ^ а б c Орнштейн, Дебора Л .; Кушман, Мэри (2003). "Фактор V Лейден". Тираж. 107 (15): e94-7. Дои:10.1161 / 01.CIR.0000068167.08920.F1. ISSN  0009-7322. PMID  12707252.
  13. ^ Кео, Хонг Х; Фарни, Дженнифер; Хусманн, Марк; Гретенер, Сильвия Б. (2015). «Оценка риска рецидива венозной тромбоэмболии - практический подход». Здоровье сосудов и управление рисками. 11: 451–9. Дои:10.2147 / VHRM.S83718. ISSN  1178-2048. ЧВК  4544622. PMID  26316770.
  14. ^ Ридкер, и другие. «Этническое распределение фактора V Лейдена у 4047 мужчин и женщин». Супра.
  15. ^ Грегг, и другие. «Распространенность мутации фактора V-Лейдена в четырех различных американских этнических популяциях». Супра.
  16. ^ Идентификатор.
  17. ^ Что мы знаем о наследственности и лейденской тромбофилии фактора V? http://www.genome.gov/15015167#Q5
  18. ^ Роджер М.А., Пайдас М., Маклинток С. и др. (Август 2008 г.). «Унаследованная тромбофилия и повторные осложнения беременности». Акушерство и гинекология. 112 (2 Пет 1): 320–24. Дои:10.1097 / AOG.0b013e31817e8acc. PMID  18669729.

дальнейшее чтение

внешняя ссылка

Классификация