Фактор VIII - Factor VIII

Эта статья про белок. О препарате см. Фактор VIII (лекарство). Для документального фильма см. Фактор 8: кровавый скандал в тюрьме Арканзаса.

F8
Доступные конструкции PDB Поиск ортолога: PDBe RCSB Список идентификационных кодов PDB 1CFG, 1D7P, 1IQD, 2R7E, 3CDZ, 3HNB, 3HNY, 3HOB, 4БДВ, 1FAC, 3J2Q, 3J2S, 4KI5, 4PT6, 4XZU
Идентификаторы
Псевдонимы	F8, AHF, DXS1253E, F8B, F8C, FVIII, HEMA, фактор свертывания крови VIII
Внешние идентификаторы	OMIM: 300841 MGI: 88383 ГомолоГен: 49153 Генные карты: F8
Расположение гена (человек) Chr. Х-хромосома (человек)[1] Группа Xq28 Начинать 154,835,788 бп[1] Конец 155,026,940 бп[1]
Расположение гена (Мышь) Chr. Х-хромосома (мышь)[2] Группа X A7.3 | X 38,17 см Начинать 75,172,715 бп[2] Конец 75,382,615 бп[2]
Экспрессия РНК шаблон Дополнительные данные эталонного выражения
Генная онтология Молекулярная функция • связывание ионов металлов • GO: 0001948 связывание с белками • оксидоредуктазная активность • связывание ионов меди Сотовый компонент • просвет эндоплазматического ретикулума • клеточная мембрана • внеклеточная область • ER, покрытый COPII, в транспортную везикулу Гольджи • эндоплазматический ретикулум - мембрана промежуточного отсека Гольджи • просвет альфа-гранул тромбоцитов • Мембрана Гольджи • внеклеточный Биологический процесс • гемостаз • дегрануляция тромбоцитов • коагуляция крови • ER в пузырьки Гольджи-опосредованный транспорт • Покрытие везикул COPII • острофазовый ответ • окислительно-восстановительный процесс • свертывание крови, внутренний путь • активация тромбоцитов Источники:Amigo / QuickGO
Ортологи
Разновидность	Человек	Мышь
Entrez	2157	14069
Ансамбль	ENSG00000185010	ENSMUSG00000031196
UniProt	P00451	Q06194
RefSeq (мРНК)	NM_000132 NM_019863	NM_001161373 NM_001161374 NM_007977
RefSeq (белок)	NP_000123 NP_063916	NP_001154845 NP_001154846 NP_032003
Расположение (UCSC)	Chr X: 154,84 - 155,03 Мб	Chr X: 75.17 - 75.38 Мб
PubMed поиск	[3]	[4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человека Просмотр / редактирование мыши

Фактор VIII (FVIII) является важным свертывание крови белок, также известный как антигемофильный фактор (AHF). У человека фактор VIII кодируется F8 ген.^[5][6] Дефекты этого гена приводят к гемофилия А, а рецессивный Х-сцепленное нарушение свертывания крови.^[7] Фактор VIII вырабатывается синусоидальными клетками печени и эндотелиальными клетками вне печени по всему телу. Этот белок циркулирует в кровотоке в неактивной форме, связанный с другой молекулой, называемой фактор фон Виллебранда, пока не произойдет травма, повреждающая кровеносные сосуды.^[8] В ответ на повреждение фактор свертывания крови VIII активируется и отделяется от фактора фон Виллебранда. Активный белок (иногда обозначаемый как фактор свертывания крови VIIIa) взаимодействует с другим фактором свертывания крови, называемым фактором IX. Это взаимодействие запускает цепь дополнительных химических реакций, которые образуют сгусток крови.^[8]

Фактор VIII участвует в коагуляция крови; это кофактор для фактор IXa, который в присутствии Ca²⁺ и фосфолипиды, образует комплекс, преобразующий фактор X в активированную форму Xa. Ген фактора VIII продуцирует два транскрипта с альтернативным сплайсингом. Вариант 1 транскрипции кодирует большой гликопротеин, изоформа а, которая циркулирует в плазме и связывается с фактором фон Виллебранда в нековалентном комплексе. Этот белок подвергается множественным событиям расщепления. Вариант транскрипта 2 кодирует предполагаемый небольшой белок, изоформу b, которая состоит в основном из фосфолипидсвязывающего домена фактора VIIIc. Этот связывающий домен необходим для коагулянтной активности.^[9]

Люди с высоким уровнем фактора VIII подвержены повышенному риску глубокие венозные тромбы и легочная эмболия.^[10] Медь является необходимым кофактором фактора VIII, а дефицит меди, как известно, увеличивает активность фактора VIII.^[11]

Существует формулировка как лекарство это на Примерный перечень основных лекарственных средств ВОЗ, наиболее важные лекарства, необходимые для система здоровья.^[12]

Генетика

У человека ген F8 расположен на Х хромосома в позиции q28.

Фактор VIII был впервые описан в 1984 году учеными Genentech.^[13] Ген фактора VIII расположен на Х хромосома (Xq28). Ген фактора VIII имеет интересную первичную структуру, поскольку другой ген встроен в один из его генов. интроны.^[14]

Структура

Белок фактора VIII состоит из шести доменов: A1-A2-B-A3-C1-C2 и является гомологичный к фактор V.

Домены A гомологичный к доменам А медьсвязывающего белка церулоплазмин.^[15] Домены C принадлежат фосфолипид переплет дискоидиновый домен семейство, а домен C2 опосредует связывание с мембраной.^[16]

Активация фактора VIII до фактора VIIIa осуществляется расщеплением и высвобождением B-домена. Теперь белок разделен на тяжелую цепь, состоящую из доменов A1-A2, и легкую цепь, состоящую из доменов A3-C1-C2. Оба нековалентно образуют комплекс кальций-зависимым образом. Этот комплекс представляет собой прокоагулянтный фактор VIIIa.^[17]

Физиология

FVIII - это гликопротеин профикофактор. Хотя первичный сайт высвобождения у людей неоднозначен, он синтезируется и попадает в кровоток через сосуды, клубочки и канальцы. эндотелий, а синусоидальные клетки из печень.^[18] Гемофилия А исправлен печенью трансплантация.^[19] Пересадка гепатоциты был неэффективным, но эндотелиальные клетки печени были эффективны.^[19]

В крови он циркулирует в основном в стойле. нековалентный комплекс с фактор фон Виллебранда. После активации тромбин (фактор IIa), он отделяется от комплекса и взаимодействует с фактор IXa в каскад коагуляции. Это кофактор для фактор IXa в активации фактор X, который, в свою очередь, со своим кофактором фактор Va, активирует больше тромбина. Тромбин расщепляет фибриноген в фибрин который полимеризуется и сшивки (с использованием фактор XIII ) в тромб.

Больше не защищен vWF, активированный FVIII протеолитически инактивированы в процессе (наиболее заметно активированными протеин C и фактор IXa ) и быстро выводится из кровотока.

Фактор VIII не подвержен заболеваниям печени. Фактически, в таких случаях уровни обычно повышаются.^[20][21]

Медицинское использование

Основная статья: Фактор VIII (лекарство)

FVIII концентрированный из плазмы донорской крови или альтернативно рекомбинантный FVIIa может быть отдан больные гемофилией для восстановления гемостаз.

Образование антител к фактору VIII также может быть серьезной проблемой для пациентов, получающих терапию против кровотечения; Частота появления этих ингибиторов зависит от различных факторов, включая сам продукт фактора VIII.^[22]

Скандал с загрязнением

Основная статья: Загрязненные продукты крови гемофилии

В 1980-х годах некоторые фармацевтические компании, такие как Baxter International и Байер вызвало споры, продолжая продавать загрязненный фактор VIII после появления новых термообработанных версий.^[23] Под давлением FDA неотапливаемый продукт был снят с рынков США, но продан в страны Азии, Латинской Америки и некоторые европейские страны. Продукт был заражен ВИЧ, и эта проблема обсуждалась компанией Bayer и США. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA).^[23]

В начале 1990-х фармацевтические компании начали производить рекомбинантный синтезированные продукты факторов, которые теперь предотвращают почти все формы передачи заболеваний во время заместительной терапии.

История

Фактор VIII был впервые обнаружен в 1937 году, но только в 1979 году его очистка с помощью Эдвард Тадденхэм и коллеги привели к молекулярной идентификации белка.^[24]

Смотрите также

• Ральф Кеквик
• Райан Уайт
• Эдвард Тадденхэм
• Эдвард Шанбром

Рекомендации

1. ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000185010 - Ансамбль, Май 2017
2. GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000031196 - Ансамбль, Май 2017
3. "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
4. "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
5. Тул Дж. Дж., Кнопф Дж. Л., Возни Дж. М., Сульцман Л. А., Бюккер Дж. Л., Питтман Д. Д., Кауфман Р. Дж., Браун Е., Шумейкер С., Орр ЕС (1984). «Молекулярное клонирование кДНК, кодирующей антигемофильный фактор человека». Природа. 312 (5992): 342–47. Bibcode:1984Натура.312..342Т. Дои:10.1038 / 312342a0. PMID  6438528.
6. Truett MA, Blacher R, Burke RL, Caput D, Chu C, Dina D, Hartog K, Kuo CH, Masiarz FR, Merryweather JP (октябрь 1985 г.). «Характеристика полипептидного состава человеческого фактора VIII: C и нуклеотидной последовательности и экспрессии кДНК почек человека». ДНК. 4 (5): 333–49. Дои:10.1089 / dna.1985.4.333. PMID  3935400.
7. Антонаракис С.Е. (июль 1995 г.). «Молекулярная генетика гена фактора свертывания крови VIII и гемофилии А». Тромбоз и гемостаз. 74 (1): 322–28. Дои:10.1055 / с-0038-1642697. PMID  8578479.
8. «NIH: F8 - фактор свертывания крови VIII». Национальные институты здоровья.
9. «Ген Entrez: фактор свертывания крови F8 VIII, прокоагулянтный компонент (гемофилия A)».
10. Дженкинс П.В., Роули О., Смит О.П., О'Доннелл Д.С. (июнь 2012 г.). «Повышенный уровень фактора VIII и риск венозного тромбоза». Британский журнал гематологии. 157 (6): 653–63. Дои:10.1111 / j.1365-2141.2012.09134.x. PMID  22530883.
11. Милн Д. Б., Нильсен Ф. Х. (март 1996 г.). «Влияние диеты с низким содержанием меди на показатели медного статуса у женщин в постменопаузе». Американский журнал клинического питания. 63 (3): 358–64. Дои:10.1093 / ajcn / 63.3.358. PMID  8602593.
12. «19-й Примерный перечень основных лекарственных средств ВОЗ» (PDF). ВОЗ. Апрель 2015 г.. Получено 10 мая, 2015.
13. Gitschier J, Wood WI, Goralka TM, Wion KL, Chen EY, Eaton DH, Vehar GA, Capon DJ, Lawn RM (ноябрь 1984 г.). «Характеристика гена фактора VIII человека». Природа. 312 (5992): 326–30. Bibcode:1984Натура.312..326Г. Дои:10.1038 / 312326a0. PMID  6438525.
14. Левинсон Б., Кенурик С., Лакич Д., Хаммондс Г., Гитшер Дж. (Май 1990 г.). «Транскрибируемый ген в интроне гена фактора VIII человека». Геномика. 7 (1): 1–11. Дои:10.1016 / 0888-7543 (90) 90512-С. PMID  2110545.
15. Villoutreix BO, Dahlbäck B (июнь 1998 г.). «Структурное исследование A-доменов фактора V свертывания крови человека с помощью молекулярного моделирования». Белковая наука. 7 (6): 1317–25. Дои:10.1002 / pro.5560070607. ЧВК  2144041. PMID  9655335.
16. Маседо-Рибейро С., Боде В., Хубер Р., Куинн-Аллен М.А., Ким С.В., Ортель Т.Л., Буренков Г.П., Бартуник Г.Д., Стаббс М.Т., Кейн В.Х., Фуэнтес-Приор П. (ноябрь 1999 г.). «Кристаллические структуры мембраносвязанного домена C2 фактора V свертывания крови человека». Природа. 402 (6760): 434–39. Bibcode:1999Натура.402..434М. Дои:10.1038/46594. PMID  10586886.
17. Торелли Э., Кауфман Р. Дж., Дальбек Б. (июнь 1998 г.). «С-концевой участок В-домена фактора V имеет решающее значение для антикоагулянтной активности фактора V». Журнал биологической химии. 273 (26): 16140–45. Дои:10.1074 / jbc.273.26.16140. PMID  9632668.
18. Кумар В., Аббас А., Астер Дж. (2005). Патологические основы болезни Роббинса и Котрана (9-е изд.). Пенсильвания: Эльзевир. п. 655. ISBN  978-0-8089-2450-0.
19. Каушанский К., Лихтман М., Бейтлер Э, Киппс Т., Прчал Дж., Селигсон У. (2010). Гематология Вильямса (8-е изд.). Макгроу-Хилл. ISBN  978-0-07-162151-9.
20. Hollestelle MJ, Geertzen HG, Straatsburg IH, van Gulik TM, van Mourik JA (февраль 2004 г.). «Экспрессия фактора VIII при заболевании печени». Тромбоз и гемостаз. 91 (2): 267–75. Дои:10.1160 / th03-05-0310. PMID  14961153.
21. Рубин Р., Леопольд Л. (1998). Гематологическая патофизиология. Мэдисон, Коннектикут: Издательство Fence Creek. ISBN  1-889325-04-X.
22. Лозье Дж (2004). «Обзор ингибиторов фактора VIII». CMEonHemophilia.com. Архивировано из оригинал на 2008-12-16. Получено 2009-01-07.
23. Богданич В, Коли Е (22 мая 2003 г.). "2 пути распространения лекарств Bayer в 80-е годы: один более рискованный - за рубежом". Нью-Йорк Таймс. Получено 2009-01-07.
24. Тадденхэм Э. Г., Трабольд NC, Коллинз Дж. А., Хойер Л. В. (1979). «Свойства коагулянта фактора VIII, полученные методом иммуноадсорбционной хроматографии». J Lab Clin Med. 93: 40–53.

дальнейшее чтение

• Gitschier J (1991). «Молекулярные основы гемофилии А». Летопись Нью-Йоркской академии наук. 614 (1 процесс в Вирджинии): 89–96. Bibcode:1991НЯСА.614 ... 89Г. Дои:10.1111 / j.1749-6632.1991.tb43694.x. PMID  1902642.
• White GC, Shoemaker CB (январь 1989 г.). «Ген фактора VIII и гемофилия А». Кровь. 73 (1): 1–12. PMID  2491949.
• Антонаракис С.Е., Казазян Х.Х., Тудденхэм Э.Г. (1995). «Молекулярная этиология дефицита фактора VIII при гемофилии А». Человеческая мутация. 5 (1): 1–22. Дои:10.1002 / humu.1380050102. PMID  7728145.
• Lenting PJ, van Mourik JA, Mertens K (декабрь 1998 г.). «Жизненный цикл фактора свертывания крови VIII с учетом его структуры и функции». Кровь. 92 (11): 3983–96. Дои:10.1182 / кровь.V92.11.3983. PMID  9834200.
• Саенко Е.Л., Ананьева Н., Куявская Д., Швинн Х., Йосич Д., Шима М., Хаузер К.А., Пайп С. (август 2002 г.). «Молекулярные дефекты фактора свертывания крови VIII и их влияние на функцию фактора VIII» (PDF). Vox Sanguinis. 83 (2): 89–96. Дои:10.1046 / j.1423-0410.2002.00183.x. HDL:2027.42/74861. PMID  12201837.
• Lollar P (август 2002 г.). «Молекулярная характеристика иммунного ответа на фактор VIII». Vox Sanguinis. 83. 83 Дополнение 1: 403–08. Дои:10.1111 / j.1423-0410.2002.tb05342.x. PMID  12617176.
• Фэй ПиДжей (март 2004 г.). «Активация фактора VIII и механизмы действия кофактора». Отзывы о крови. 18 (1): 1–15. Дои:10.1016 / S0268-960X (03) 00025-0. PMID  14684146.
• Lavigne-Lissalde G, Schved JF, Granier C, Villard S (октябрь 2005 г.). «Антитела против фактора VIII: обновление 2005 г.». Тромбоз и гемостаз. 94 (4): 760–69. Дои:10.1160 / TH05-02-0118. PMID  16270627.
• Фанг Х, Ван Л., Ван Х (2007). «Структура белка и действие фактора VIII». Исследование тромбоза. 119 (1): 1–13. Дои:10.1016 / j.thromres.2005.12.015. PMID  16487577.

внешняя ссылка

• GeneReviews / NCBI / NIH / UW запись о гемофилии А
• Белок фактора свертывания крови VIII
• Фактор + VIII в Национальной медицинской библиотеке США Рубрики медицинской тематики (MeSH)
• Обзор всей структурной информации, доступной в PDB за UniProt: P00451 (Человеческий фактор VIII) в PDBe-KB.