G-протеин-сопряженная рецепторная киназа - G protein-coupled receptor kinase

G-протеин-сопряженная рецепторная киназа
Gбелковая рецепторная киназа.png
Кристаллическая структура G-протеин-связанной рецепторной киназы 1 (GRK1 ) привязан к АТФ.[1]
Идентификаторы
Номер ЕС2.7.11.16
Базы данных
IntEnzПросмотр IntEnz
БРЕНДАBRENDA запись
ExPASyПросмотр NiceZyme
КЕГГЗапись в KEGG
MetaCycметаболический путь
ПРИАМпрофиль
PDB структурыRCSB PDB PDBe PDBsum
Генная онтологияAmiGO / QuickGO

G-протеин-связанные рецепторные киназы (GPCRK, ГРК) площадь семья из протеинкиназы в пределах AGC (протеинкиназа А, протеинкиназа G, протеинкиназа C ) группа киназ. Как и все киназы AGC, GRK используют АТФ для добавления фосфата к Серин и Треонин остатки в определенных местах целевых белков. В частности, ГРК фосфорилировать внутриклеточный домены G-белковые рецепторы (GPCR). GRK функционируют в тандеме с арестовать белки для регулирования чувствительности GPCR для стимуляции нижестоящих гетеротримерный G-белок и G-протеин-независимая передача сигналов пути.[2][3]

Виды ГРК

ИмяПримечанияГенOMIM
G-протеин-сопряженная рецепторная киназа 1РодопсинкиназаGRK1180381
G-протеин-сопряженная рецепторная киназа 2β-адренорецепторная киназа 1 (βARK1)ADRBK1109635
G-белок-связанная рецепторная киназа 3β-адренорецепторная киназа 2 (βARK2)ADRBK2109636
G-белок-связанная рецепторная киназа 4Полиморфизм, связанный с гипертония[4]GRK4137026
G-белок-связанная рецепторная киназа 5Полиморфизм, связанный с кардиозащитой[5]GRK5600870
G-протеин-сопряженная рецепторная киназа 6Нокаутные мыши сверхчувствительны к дофаминергический наркотики[6]GRK6600869
G-протеин-сопряженная рецепторная киназа 7Конус опсин киназаGRK7606987

Деятельность и регулирование GRK

GRK обычно находятся в неактивном состоянии, но их киназная активность стимулируется связыванием с лиганд-активируемым GPCR (а не регуляторным фосфорилированием, как это обычно бывает в других киназах AGC). Поскольку имеется только семь GRK (только 4 из которых широко экспрессируются по всему телу), но более 800 человеческих GPCR, GRK, по-видимому, обладают ограниченной селективностью по сайту фосфорилирования и регулируются в основном активным состоянием GPCR.[3]

Киназы рецепторов, связанных с G-белками, фосфорилируют активированные рецепторы, связанные с G-белками, что способствует связыванию арестовать белок к рецептору. Фосфорилированные остатки серина и треонина в GPCR действуют как участок связывания для и активаторы белков аррестина. Связывание аррестина с фосфорилированным активным рецептором предотвращает стимуляцию рецептора гетеротримерный G-белок белки-преобразователи, блокируя их клеточную передачу сигналов и приводя к рецептору десенсибилизация. Связывание аррестина также направляет рецепторы к специфическим клеточным пути интернализации, удаляя рецепторы с поверхности клетки, а также предотвращая дополнительную активацию. Связывание аррестина с фосфорилированным активным рецептором также обеспечивает передачу сигналов рецептора через белки-партнеры аррестина. Таким образом, система GRK / аррестин служит комплексным переключателем передачи сигналов для рецепторов, связанных с G-белком.[3]

GRK могут регулироваться посредством сигнальных событий в клетках, как в механизмах прямой обратной связи, когда сигналы рецепторов изменяют активность GRK с течением времени, так и за счет сигналов, исходящих от различных путей из конкретной представляющей интерес системы GPCR / GRK. Например, GRK1 регулируется рецептином белка-сенсора кальция: связанный с кальцием рекуперин связывается непосредственно с GRK1, подавляя его способность фосфорилировать и десенсибилизировать родопсин, зрительный GPCR в сетчатке, в клетках палочек сетчатки, активируемых светом, поскольку световая активация повышает внутриклеточную активность. кальция в этих клетках, тогда как в глазах, адаптированных к темноте, уровень кальция в палочковых клетках низкий, и GRK1 не ингибируется регенерином.[7] Невизуальные GRK вместо этого ингибируются кальций-связывающим белком. кальмодулин.[2] GRK2 и GRK3 имеют общий карбоксиконцевой домен гомологии плекстрина (PH), который связывается с бета / гамма-субъединицами G-белка, а активация GPCR гетеротримерных G-белков высвобождает этот свободный бета / гамма-комплекс, который связывается с GRK2 / 3 для рекрутирования этих киназ в клетку. мембрана точно в месте нахождения активированного рецептора, увеличивая активность GRK для регулирования активированного рецептора.[2][3] Активность GRK2 может модулироваться его фосфорилированием протеинкиназой А или протеинкиназой С, а также посттрансляционной модификацией цистеинов S-нитрозилированием.[8][9]

Структуры GRK

Рентгеновские кристаллические структуры были получены для нескольких GRK (GRK1, GRK2, GRK4, GRK5 и GRK6), отдельно или связанных с лигандами.[10] В целом, GRK разделяют гомологию последовательностей и организацию домена, в которой центральному каталитическому домену протеинкиназы предшествует домен, гомологичный активному домену Регулятор сигнальных белков G-белка, RGS белков (RGS-гомология - RH-домен), за которым следует регуляторная область вариабельного карбоксильного конца.[3] В свернутых белках киназный домен образует типичную двухлепестковую киназную структуру с центральным АТФ-связывающим активным сайтом.[3] Домен RH состоит из альфа-спиральной области, образованной из аминоконцевой последовательности, плюс короткий участок последовательности, следующий за доменом киназы, который обеспечивает 2 дополнительные спирали и обеспечивает обширные контакты с одной стороной домена киназы.[10] Моделирование и мутагенез предполагают, что домен RH ощущает активацию GPCR, чтобы открыть активный сайт киназы.[11]

Физиологические функции ГРК

GRK1 участвует в фосфорилировании и дезактивации родопсина в зрении вместе с аррестин-1, также известный как S-антиген. Дефекты в ГРК1 приводят к Стационарная куриная слепота огучи. GRK7 аналогичным образом регулирует фосфорилирование опсина колбочек и дезактивацию цветового зрения вместе с конус арестованный, также известный как аррестин-4 или X-аррестин.[3]

GRK2 был впервые идентифицирован как фермент, фосфорилирующий бета-2-адренорецептор, и первоначально называлась киназой бета-адренорецепторов (βARK или ββARK1). GRK2 сверхэкспрессируется при сердечной недостаточности, и ингибирование GRK2 может использоваться для лечения сердечная недостаточность в будущем.[12]

Полиморфизмы в гене GRK4 были связаны как с генетическими, так и с приобретенными гипертония, действуя частично через почки дофамин рецепторы.[4] GRK4 является наиболее экспрессируемым GRK на уровне мРНК при созревании сперматиды, но мыши, лишенные GRK4, остаются фертильными, поэтому его роль в этих клетках остается неизвестной.[13]

У людей полиморфизм последовательности GRK5 по остатку 41 (лейцин, а не глутамин), который наиболее часто встречается у лиц африканского происхождения, приводит к повышенной GRK5-опосредованной десенсибилизации бета2-адренорецепторов дыхательных путей, мишени для лекарств в астма.[14] У рыбок данио и у людей потеря функции GRK5 была связана с пороками сердца из-за гетеротаксия, серия дефектов развития, возникающих из-за неправильной лево-правой латеральности во время органогенез.[15]

У мышей GRK6 регуляция D2 дофаминовые рецепторы в полосатое тело область мозга изменяет чувствительность к психостимулятор препараты, которые действуют через дофамин и GRK6, причастны к болезни Паркинсона и дискинезия побочные эффекты антипаркинсонической терапии препаратом L-ДОПА.[16][17]

Функции GRK, не связанные с GPCR

GRK также фосфорилируют субстраты, не относящиеся к GPCR. GRK2 и GRK5 могут фосфорилировать некоторые рецепторы тирозинкиназ, включая рецептор тромбоцитарного фактора роста (PDGF) и инсулиноподобного фактора роста (IGF).[18][19]

GRK также регулируют клеточные ответы независимо от их киназа Мероприятия. Особенно, G-протеин-сопряженная рецепторная киназа 2 известно, что они взаимодействуют с разнообразным репертуаром белков-партнеров, не относящихся к GPCR, но другие GRK также имеют партнеров, не являющихся GPCR.[20] Домен RGS-гомологии (RH) GRK2 и GRK3 связывается с субъединицами гетеротримерных G-белков семейства Gq, но, несмотря на то, что эти RH-домены неспособны действовать как белки, активирующие GTPase, такие как традиционные белки RGS, для отключения передачи сигналов G-белка, это связывание снижает передачу сигналов Gq за счет изоляции активных G-белков от их эффекторных белков, таких как фосфолипаза C-бета.[21]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ PDB: 3C4W​; Сингх П., Ван Б., Маеда Т., Пальчевски К., Тесмер Дж. Дж. (Май 2008 г.). «Структуры родопсинкиназы в различных состояниях лиганда выявляют ключевые элементы, участвующие в активации киназы рецепторов, связанных с G-белком». J. Biol. Chem. 283 (20): 14053–62. Дои:10.1074 / jbc.M708974200. ЧВК  2376226. PMID  18339619.
  2. ^ а б c Рибас С., Пенела П., Мурга С., Сальседо А., Гарсия-Хос С., Хурадо-Пуэйо М., Аймерих И., мэр Ф. младший (2007). «Интеграктом киназы сопряженного с G протеином рецептора (GRK): роль GRK в регуляции и передаче сигналов GPCR». Biochim Biophys Acta. 1768 (4): 913–922. Дои:10.1016 / j.bbamem.2006.09.019. PMID  17084806.
  3. ^ а б c d е ж грамм Гуревич В.В., Гуревич Е.В. (2019). «Регулирование сигнализации GPCR: роль GRK и задержек». Фронт Фармакол. 10: 125. Дои:10.3389 / fphar.2019.00125. ЧВК  6389790. PMID  30837883.
  4. ^ а б Ян Дж., Вильяр В.А., Джонс Дж. Э., Хосе ПА, Цзэн С. (2015). «G-протеин-сопряженная киназа рецептора 4: роль в гипертонии». Гипертония. 65 (6): 1148–1155. Дои:10.1161 / ГИПЕРТЕНЗИЯ AHA.115.05189. ЧВК  6350509. PMID  25870190.
  5. ^ Дорн Г.В. 2-й, Лиггетт С.Б. (2008). «Фармакогеномика бета-адренорецепторов и их дополнительных сигнальных белков при сердечной недостаточности». Clin Transl Sci. 1 (3): 255–262. Дои:10.1111 / j.1752-8062.2008.00059.x. ЧВК  5350665. PMID  20443857.
  6. ^ Гайнетдинов Р.Р., Бон Л.М., Сотникова Т.Д. и др. (Апрель 2003 г.). «Дофаминергическая сверхчувствительность у мышей с дефицитом киназы 6 рецептора G-протеина». Нейрон. 38 (2): 291–303. Дои:10.1016 / S0896-6273 (03) 00192-2. PMID  12718862.
  7. ^ Chen CK, Inglese J, Lefkowitz RJ, Hurley JB (июль 1995 г.). «Са (2 +) - зависимое взаимодействие реэкина с родопсинкиназой». Журнал биологической химии. 270 (30): 18060–6. Дои:10.1074 / jbc.270.30.18060. PMID  7629115.
  8. ^ Виллетс Дж. М., Чаллисс Р. А., Нахорски С. Р. (2003). «Невизуальные ГРК: видим ли мы всю картину?» (PDF). Тенденции Pharmacol Sci. 24 (12): 626–633. Дои:10.1016 / j.tips.2003.10.003. PMID  14654303.
  9. ^ Whalen EJ, Foster MW, Matsumoto A, Ozawa K, Violin JD, Que LG, Nelson CD, Benhar M, Keys JR, Rockman HA, Koch WJ, Daaka Y, Lefkowitz RJ, Stamler JS (2007). «Регулирование передачи сигналов бета-адренергическим рецептором посредством S-нитрозилирования киназы 2 рецептора, связанного с G-белком». Клетка. 129 (3): 511–522. Дои:10.1016 / j.cell.2007.02.046. PMID  17482545.
  10. ^ а б Хоман К.Т., Тесмер Дж.Дж. (2015). «Молекулярная основа низкомолекулярного ингибирования G-протеин-рецепторных киназ». ACS Chem Biol. 10 (1): 246–256. Дои:10.1021 / cb5003976. ЧВК  4301174. PMID  24984143.
  11. ^ Хэ И, Гао Х, Госвами Д., Хоу Л., Пал К., Инь И, Чжао Г., Эрнст О. П., Гриффин П., Мельчер К., Сюй Х.Э. (2017). «Молекулярная сборка родопсина с киназами рецепторов, связанных с G-белком». Cell Res. 27 (6): 728–747. Дои:10.1038 / cr.2017.72. ЧВК  5518878. PMID  28524165.
  12. ^ Tesmer, J. J .; Koch, W. J .; Sklar, L.A .; Cheung, J. Y .; Gao, E .; Song, J .; Chuprun, J. K .; Huang, Z. M .; Хинкль, П. М. (2012). «Пароксетин является прямым ингибитором g-протеин-рецепторной киназы 2 и увеличивает сократимость миокарда». ACS Химическая биология. 7 (11): 1830–1839. Дои:10.1021 / cb3003013. ISSN  1554-8929. ЧВК  3500392. PMID  22882301.
  13. ^ Premont RT, Macrae AD, Stoffel RH и др. (1996). «Характеристика G-протеин-связанной рецепторной киназы GRK4. Идентификация четырех вариантов сплайсинга». J. Biol. Chem. 271 (11): 6403–10. Дои:10.1074 / jbc.271.11.6403. PMID  8626439.
  14. ^ Ван В.К., Михлбахлер К.А., Блеккер Э.Р., Вайс СТ, Лиггетт С.Б. (2008). «Полиморфизм киназы 5 рецептора, сопряженного с G-белком, изменяет вызванную агонистами десенсибилизацию бета2-адренорецепторов». Pharmacogenet Genomics. 18 (8): 729–732. Дои:10.1097 / FPC.0b013e32830967e9. ЧВК  2699179. PMID  18622265.
  15. ^ Лессель Д., Мухаммад Т., Касар Тена Т., Меппс Б., Буркхальтер М.Д., Хитц М.П., ​​Тока О, Рентч А., Шуберт С., Шалински А., Бауэр У. М., Кубиш С., Варе С. М., Филипп М. (2016). «Анализ пациентов с гетеротаксией выявил новые варианты GRK5 с потерей функции». Научный представитель. 6: 33231. Bibcode:2016НатСР ... 633231Л. Дои:10.1038 / srep33231. ЧВК  5020398. PMID  27618959.
  16. ^ Гайнетдинов Р.Р., Бон Л.М., Сотникова Т.Д., Сир М., Лааксо А., Макрэ А.Д., Торрес Г.Е., Ким К.М., Лефковиц Р.Дж., Карон М.Г., Премонт RT (2003). «Дофаминергическая сверхчувствительность у мышей с дефицитом киназы 6 рецептора G-протеина». Нейрон. 38 (2): 291–303. Дои:10.1016 / S0896-6273 (03) 00192-2. PMID  12718862.
  17. ^ Ахмед М.Р., Бертет А., Бычков Е., Поррас Г., Ли К., Биулак Б. Х., Карл Ю. Т., Блох Б., Кук С., Обер И., Доверо С., Дудникофф Е., Гуревич В. В., Гуревич Е. В., Безард Е. (2010). «Лентивирусная сверхэкспрессия GRK6 облегчает L-допа-индуцированную дискинезию при экспериментальной болезни Паркинсона». Sci Transl Med. 2 (28): 28ra28. Дои:10.1126 / scitranslmed.3000664. ЧВК  2933751. PMID  20410529.
  18. ^ Ву Дж. Х., Госвами Р., Цай Х, Эксум С. Т., Хуанг Х, Чжан Л., Брайан Л., Премонт Р. Т., Пеппел К., Фридман Нью-Джерси (2006). «Регулирование рецептора фактора роста тромбоцитов-бета с помощью G-протеина-рецептора киназы-5 в гладкомышечных клетках сосудов включает фосфатазу Shp2». J Biol Chem. 281 (49): 37758–37772. Дои:10.1074 / jbc.M605756200. PMID  17018529.
  19. ^ Чжэн Х., Уорролл С., Шен Х., Иссад Т., Серегард С., Гирнита А., Гирнита Л. (2012). «Селективное привлечение киназ сопряженных с G протеином рецепторов (GRK) контролирует передачу сигналов рецептора инсулиноподобного фактора роста 1». Proc Natl Acad Sci USA. 109 (18): 7055–7060. Bibcode:2012PNAS..109.7055Z. Дои:10.1073 / pnas.1118359109. ЧВК  3345003. PMID  22509025.
  20. ^ Эврон Т., Дейгл Т.Л., Карон М.Г. (март 2012 г.). «GRK2: множество ролей помимо десенсибилизации рецепторов, связанных с G-белком». Trends Pharmacol. Наука. 33 (3): 154–64. Дои:10.1016 / j.tips.2011.12.003. ЧВК  3294176. PMID  22277298..
  21. ^ Тесмер В.М., Кавано Т., Шанкаранараян А., Козаса Т., Тесмер Дж. Дж. (2005). «Снимок активированных белков G на мембране: комплекс Galphaq-GRK2-Gbetagamma». Наука. 310 (5754): 1686–1690. Дои:10.1126 / science.1118890. PMID  16339447.

дальнейшее чтение