PKC альфа - PKC alpha - Wikipedia

PRKCA
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыPRKCA, AAG6, PKC-альфа, PKCA, PRKACA, протеинкиназа C альфа, PKCI +/-, PKCalpha
Внешние идентификаторыOMIM: 176960 MGI: 97595 ГомолоГен: 55679 Генные карты: PRKCA
Расположение гена (человек)
Chromosome 17 (human)
Chr.Хромосома 17 (человек)[1]
Chromosome 17 (human)
Genomic location for PRKCA
Genomic location for PRKCA
Группа17q24.2Начинать66,302,613 бп[1]
Конец66,810,743 бп[1]
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

5578

18750

Ансамбль

ENSG00000154229

ENSMUSG00000050965

UniProt

P17252

P20444

RefSeq (мРНК)

NM_002737

NM_011101

RefSeq (белок)

NP_002728

NP_035231

Расположение (UCSC)Chr 17: 66,3 - 66,81 МбChr 11: 107.93 - 108.34 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Протеинкиназа C альфа (PKCα) является фермент что у людей кодируется PRKCA ген.

Функция

Протеинкиназа C (PKC) представляет собой семейство серин- и треонин-специфичных протеинкиназ, которые могут активироваться кальцием и вторым мессенджером диацилглицерином. Члены семейства PKC фосфорилируют широкий спектр белковых мишеней и, как известно, участвуют в различных клеточных сигнальных путях. Члены семейства PKC также служат основными рецепторами для сложные эфиры форбола, класс промоторов опухолей. Каждый член семейства PKC имеет определенный профиль экспрессии и, как полагают, играет определенную роль в клетках. Белок, кодируемый этим геном, является одним из членов семейства PKC. Сообщалось, что эта киназа играет роль во многих различных клеточных процессах, таких как клеточная адгезия, трансформация клеток, контрольная точка клеточного цикла и контроль объема клеток. Нокаут-исследования на мышах показывают, что эта киназа может быть основным регулятором сердечной сократимости и Ca2+ обработка миоцитов.[5]

Протеинкиназа C-альфа (PKC-α) является специфическим членом протеинкиназа семья. Эти ферменты характеризуются своей способностью добавлять фосфатные группы к другим белкам, изменяя таким образом их функцию. PKC-α был широко изучен в тканях многих организмов, включая дрозофил, ксенопусов, коров, собак, кур, людей, обезьян, мышей, свиней и кроликов. В настоящее время проводится множество исследований, посвященных изучению структуры, функции и регуляции этого фермента. Самые последние исследования, касающиеся этого фермента, включают его общую регуляцию, функцию печени и сердца.

Регулирование

PKC-α уникален своим способом регулирования по сравнению с другими киназы в этой семье. В целом протеинкиназа семья регулируется аллостерический регуляция, связывание модулирующей молекулы, которая вызывает изменение конформации фермента и, следовательно, изменение активности фермента. Однако основной способ регуляции PKC-α включает его взаимодействие с клеточной мембраной, а не прямое взаимодействие с конкретными молекулами.[6] Клеточная мембрана состоит из фосфолипиды. При более высоких температурах фосфолипиды существуют в более жидком состоянии в результате увеличения внутримолекулярного движения. Чем более жидкая клеточная мембрана, тем выше активность PKC-α. При более низких температурах фосфолипиды находятся в твердом состоянии с ограниченным движением. Когда фосфолипиды становятся неподвижными, они приобретают особую ориентацию внутри мембраны. Фосфолипиды, которые затвердевают при неправильной или угловой ориентации по отношению к мембране, могут снижать активность PKC-α.[6]

Состав клеточной мембраны также может влиять на функцию PKC-α. Наличие ионов кальция, ионов магния и диацилглицерины (DAG) являются наиболее важными, поскольку они влияют на гидрофобный домен мембраны. Различные концентрации этих трех компонентов составляют большую или меньшую длину гидрофобный домен. Мембраны с длинными гидрофобными доменами приводят к снижению активности, потому что PKC-α сложнее внедряться в мембрану. При низких концентрациях гидрофобный домен короче, что позволяет PKC-α легко вставляться в мембрану, и его активность увеличивается.[6]

Пример регулятора DAG, длинные углеродно-водородные хвосты увеличивают гидрофобный домен клеточной мембраны и снижают активность PKC-α

Вторичная структура

С помощью ИК-спектроскопия Методы исследования показали, что вторичная структура PKC-альфа состоит примерно из 44% бета-листов и примерно 22% альфа-спиралей при 20 ° C.[7] При добавлении кальция ионы, небольшое увеличение бета-листы до 48% не наблюдалось. Дополнительный лиганды обычно связанные с PKC альфа, такие как PMA, ATP и фосфолипиды, не влияли на вторичную структуру.[7]

Структура PKC альфа лучше сохранялась при денатурации фермента при 75 ° C в присутствии кальция. ионы чем в их отсутствие. В одном исследовании бета-лист состав уменьшился только на 13% при наличии ионов кальция по сравнению с 19% при отсутствии.[7]

Роль

Эпителий

Другая область исследований показала, что PKC-α играет жизненно важную роль в эпителиальный ткань, ткань, покрывающая все внешние и внутренние поверхности тела. В частности, PKC-α участвует в изменении функции узкие стыки. На стыке двух ячеек существуют плотные стыки. Здесь плотные контакты сливаются вместе, образуя непроницаемый барьер не только для больших молекул, таких как белки, но и для более мелких молекул, таких как вода. Это предотвращает попадание чужеродных молекул в клетку и помогает регулировать внутреннюю среду клетки. Клетки, инфицированные определенными типами эпителиального рака, проявляют повышенную активность PKC-α. Это результат изменения формы клеточной мембраны, особенно в областях, где существуют плотные контакты.[8] При большей активности PKC-α плотные контакты теряют способность образовывать плотный барьер.[9] Это вызывает повышенную утечку плотных контактов и, следовательно, перемещение молекул в клетки. В кишечный области, просвет факторы роста способны проникать в клетку и увеличивать скорость роста клеток. Считается, что это рекламное мероприятие, которое может продлить срок действия некоторых видов рака эпителия.

Семейство белков PKC и их роль в плотных контактах

Печень

Большая часть исследований PKC-альфа, касающихся его роли в ткани печени, включает эффекты желчных кислот на механизм фосфорилирования белков семейства PKC. Прошлые исследования подтвердили, что CDCA желчной кислоты подавляет здоровый ответ глюкагона через последовательность, связанную с фосфорилированием. В связанных исследованиях, в которых дополнительно тестировалось влияние CDCA на гепатоциты, было показано, что CDCA индуцировал транслокацию PKC к плазматической мембране.[10] В этом процессе альфа PKC была предпочтительнее дельты PKC. Значение этого открытия состоит в том, что может происходить усиление взаимодействия между рецептором глюкагона и PKC альфа.[11]

Сердце

PKC-альфа - один из малоизученных белков семейства PKC, потому что он не регулируется строго при серьезном заболевании, известном как острый миокардиальный ишемия, что является следствием недостаточного кровоснабжения миокард (ткань сердечной мышцы). Недавние исследования роли PKC альфа в сердечной ткани показали, что он играет важную роль в стимулировании гипертрофия. Это было продемонстрировано способностью опосредованного агонистами гипертрофия быть остановлено только в результате ингибирования PKC альфа в эксперименте in situ. Однако в дальнейшем in vivo исследования с использованием мышей, трансгенный сверхэкспрессия PKC альфа не показала влияния на рост сердца, а ингибирование PKC альфа не оказало влияния на гипертрофический ответ на повышение сердечного давления. Напротив, исследования показали, что полное удаление PKC альфа улучшило способность сердца сокращаться.[12]

Таким образом, исследования указывают на то, что роль PKC альфа в сердечной ткани имеет большее влияние как регулятор сократительной способности, чем гипертрофия. В другом исследовании связывающие пептиды, RACK и другие, полученные из PKC бета, экспрессировались в сердцах мышей. Генетический код этих белки похожи на все изоформы семейства PKC (альфа, бета и гамма). Таким образом, RACK и другие белки может регулировать экспрессию всех белков семейства PKC. Однако в этом конкретном исследовании был затронут только PKC альфа. Опять же, сверхэкспрессия вызывает снижение сократительной способности, тогда как ингибирование приводит к увеличению производительности.[12]

Память и посттравматическое стрессовое расстройство

Ученые под руководством нейробиолога Доминика де Кервена из Базельского университета в Швейцарии с помощью тестов памяти и исследований ДНК пришли к выводу, что люди, несущие определенную сигнатуру ДНК хотя бы в одной копии гена, кодирующего протеинкиназу С-альфа, имеют более сильную память, чем их сверстники; а сканирование мозга людей с генетической сигнатурой показывает более сильную активацию мозга в частях префронтальной коры по сравнению с теми, у кого генетическая характеристика отсутствует. Команда изучила руандийских беженцев, переживших геноцид 1994 года, и обнаружила, что риск посттравматического стрессового расстройства у беженцев с сильной сигнатурой в два раза выше, чем у беженцев без генетической сигнатуры.[13]

Клеточная мембрана

Типичная схема реакции PKC альфа

PKC-α демонстрирует важную регуляцию фосфолипаза D. Фосфолипаза D расположена на плазматической мембране и отвечает за гидролиз фосфатидилхолина до фосфатидной кислоты и холин. Исследования показали, что фосфолипаза D может играть роль в туморогенез путем изменения клеточных событий, таких как вторжение и миграция. Точечные мутации в определенных фенилаланин Было показано, что остатки ингибируют способность PKC-α активировать фосфолипазу D.[14] В настоящее время проводятся исследования по изучению ингибирующего действия PKC-α. Исследователи надеются узнать, как использовать способность PKC-α снижать активность фосфолипазы D и использовать эту функцию для создания противораковых препаратов.

Еще одно важное направление исследований, касающихся PKC-α, касается его роли в развитии эритроцитов (красных кровяных телец). В настоящее время исследователи понимают, что PKC-α коррелирует с дифференцировкой эритроидных клеток-предшественников в костном мозге.[15] Эти недифференцированные клетки образуют массу эритроцитов, присутствующих в крови. Будущие исследования направлены на выяснение того, влияет ли активация или ингибирование PKC-α на развитие эритроцитов.[15] Отвечая на этот вопрос, ученые надеются получить представление о различных типах гематологических заболеваний, таких как апластическая анемия и лейкемия.

Патология

Повышенная активация PKCα связана с ростом и инвазией рака.[16][17] Высокий уровень PKCα связан с злокачественный рак мозга.[18] Кроме того, высокая скорость распространения глиома опухолевые клетки являются результатом сверхэкспрессии изофермент PKCα.[19]

Взаимодействия

PKC альфа была показана взаимодействовать с:

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000154229 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000050965 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ EntrezGene 5578
  6. ^ а б c Миколь В., Санчес-Пиньера П., Вильялайн Дж., Де Годос А., Гомес-Фернандес Дж. К. (февраль 1999 г.). «Корреляция между активностью протеинкиназы C альфа и поведением фаз мембраны». Биофизический журнал. 76 (2): 916–27. Дои:10.1016 / S0006-3495 (99) 77255-3. ЧВК  1300093. PMID  9929493.
  7. ^ а б c Торресильяс А., Корбалан-Гарсия С., Гомес-Фернандес Й.С. (март 2004 г.). «Инфракрасное спектроскопическое исследование вторичной структуры протеинкиназы С альфа и ее термической денатурации». Биохимия. 43 (8): 2332–44. Дои:10.1021 / bi035128i. PMID  14979730.
  8. ^ Муллин Дж. М., Лафлин К. В., Джинанни Н., Марано К. В., Кларк Н. М., Перальта Солер А. (2000). «Повышенная проницаемость плотных соединений может быть результатом активации / транслокации протеинкиназы C и действовать как событие, способствующее развитию опухоли при эпителиальном раке». Летопись Нью-Йоркской академии наук. 915: 231–6. Дои:10.1111 / j.1749-6632.2000.tb05246.x. PMID  11193580. S2CID  20138782.
  9. ^ Россон Д., О'Брайен Т. Г., Камперштейн Дж. А., Салласи З., Боги К., Блумберг П. М., Маллин Дж. М. (июнь 1997 г.). «Активность протеинкиназы C-альфа модулирует трансэпителиальную проницаемость и межклеточные соединения в линии эпителиальных клеток LLC-PK1». Журнал биологической химии. 272 (23): 14950–3. Дои:10.1074 / jbc.272.23.14950. PMID  9169467.
  10. ^ Ле М., Крылов Л., Мэн Дж., Чапин-Кеннеди К., Черьяк С., Бускарель Б. (август 2006 г.). «Желчные кислоты стимулируют аутофосфорилирование и активацию PKCalpha: роль в ослаблении индуцированного простагландином E1 производства цАМФ в фибробластах кожи человека». Американский журнал физиологии. Физиология желудочно-кишечного тракта и печени. 291 (2): G275-87. Дои:10.1152 / ajpgi.00346.2005. PMID  16710050.
  11. ^ Икегами Т., Крылов Л., Мэн Дж., Патель Б., Чапин-Кеннеди К., Бускарель Б. (ноябрь 2006 г.). «Снижение чувствительности к глюкагону желчными кислотами: роль протеинкиназы Calpha и фосфорилирования рецептора глюкагона». Эндокринология. 147 (11): 5294–302. Дои:10.1210 / en.2006-0516. PMID  16916948.
  12. ^ а б Дорн GW, Force T (март 2005 г.). «Каскады протеинкиназ в регуляции гипертрофии сердца». Журнал клинических исследований. 115 (3): 527–37. Дои:10.1172 / JCI24178. ЧВК  1052008. PMID  15765134.
  13. ^ de Quervain DJ, Kolassa IT, Ackermann S, Aerni A, Boesiger P, Demougin P, Elbert T, Ertl V, Gschwind L, Hadziselimovic N, Hanser E, Heck A, Hieber P, Huynh KD, Klarhöfer M, Luechinger R, Rasch Б., Шеффлер К., Спалек К., Стиппич С., Фоглер С., Вукоевич В., Стетак А., Папассотиропулос А. (май 2012 г.). «PKCα генетически связан с объемом памяти у здоровых людей и с риском посттравматического стрессового расстройства у лиц, переживших геноцид» (PDF). Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 109 (22): 8746–51. Дои:10.1073 / pnas.1200857109. ЧВК  3365172. PMID  22586106. Сложить резюме – Новости науки (14 мая 2012 г.).
  14. ^ Ху Т., Экстон Дж. Х. (август 2005 г.). «Точечная мутация в фенилаланине 663 отменяет способность протеинкиназы C альфа перемещаться в перинуклеарную область и активировать фосфолипазу D1». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 333 (3): 750–3. Дои:10.1016 / j.bbrc.2005.05.184. PMID  15963950.
  15. ^ а б Myklebust JH, Smeland EB, Josefsen D, Sioud M (январь 2000 г.). «Изоформа протеинкиназы С-альфа участвует в эритропоэтин-индуцированной эритроидной дифференцировке клеток-предшественников CD34 (+) из костного мозга человека». Кровь. 95 (2): 510–8. Дои:10.1182 / blood.V95.2.510. PMID  10627456.
  16. ^ Койвунен Дж., Аалтонен В., Пелтонен Дж. (Апрель 2006 г.). «Семейство протеинкиназ C (PKC) в прогрессировании рака». Письма о раке. 235 (1): 1–10. Дои:10.1016 / j.canlet.2005.03.033. PMID  15907369.
  17. ^ Haughian JM, Bradford AP (июль 2009 г.). «Протеинкиназа С альфа (PKCalpha) регулирует рост и инвазию клеток рака эндометрия». Журнал клеточной физиологии. 220 (1): 112–8. Дои:10.1002 / jcp.21741. PMID  19235902. S2CID  32750612.
  18. ^ Язаки Т., Ахмад С., Чахлави А., Зильбер-Кац Э, Дин Н.М., Рабкин С.Д., Мартуза Р.Л., Глейзер Р.И. (август 1996 г.). «Лечение глиобластомы U-87 путем системного введения антисмысловой протеинкиназы C-альфа фосфоротиоатного олигодезоксинуклеотида». Молекулярная фармакология. 50 (2): 236–42. PMID  8700129.
  19. ^ Балтуч Г.Х., Дули Н.П., Ростворовски К.М., Виллемур Дж.Г., Йонг В.В. (1995). "Сверхэкспрессия изоформы альфа протеинкиназы C в клетках глиомы C6 и ее роль в пролиферации клеток". Журнал нейроонкологии. 24 (3): 241–50. Дои:10.1007 / BF01052840. PMID  7595754. S2CID  25881302.
  20. ^ Storz P, Hausser A, Link G, Dedio J, Ghebrehiwet B, Pfizenmaier K, Johannes FJ (август 2000 г.). «Протеинкиназа C [микро] регулируется многофункциональным белком-шапероном p32». Журнал биологической химии. 275 (32): 24601–7. Дои:10.1074 / jbc.M002964200. PMID  10831594.
  21. ^ Ли Х.С., Миллуорд-Сэдлер С.Дж., Райт М.О., Нуки Дж., Аль-Джамал Р., Солтер Д.М. (ноябрь 2002 г.). «Активация передачи сигналов Integrin-RACK1 / PKCalpha при механотрансдукции суставных хондроцитов человека». Остеоартрит и хрящ. 10 (11): 890–7. Дои:10.1053 / joca.2002.0842. PMID  12435334.
  22. ^ Parsons M, Keppler MD, Kline A, Messent A, Humphries MJ, Gilchrist R, Hart IR, Quittau-Prevostel C, Hughes WE, Parker PJ, Ng T (август 2002 г.). «Сайт-направленное нарушение взаимодействия протеинкиназы C с интегрином блокирует хемотаксис клеток карциномы». Молекулярная и клеточная биология. 22 (16): 5897–911. Дои:10.1128 / MCB.22.16.5897-5911.2002. ЧВК  133968. PMID  12138200.
  23. ^ Готье М.Л., Торретто С., Ли Дж., Франческатти В., О'Дей Д.Х. (август 2003 г.). «Протеинкиназа Calpha отрицательно регулирует распространение и подвижность клеток в клетках рака молочной железы человека MDA-MB-231, расположенных ниже рецептора эпидермального фактора роста». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 307 (4): 839–46. Дои:10.1016 / S0006-291X (03) 01273-7. PMID  12878187.
  24. ^ Анилкумар Н., Парсонс М., Монах Р., Нг Т., Адамс Дж. С. (октябрь 2003 г.). «Взаимодействие фасцина и протеинкиназы Calpha: новое пересечение в адгезии и подвижности клеток». Журнал EMBO. 22 (20): 5390–402. Дои:10.1093 / emboj / cdg521. ЧВК  213775. PMID  14532112.
  25. ^ Данцер Ф., Луна Л., Бьёрос М., Сиберг Э. (июнь 2002 г.). «Человеческий OGG1 подвергается фосфорилированию серина и связывается с ядерным матриксом и митотическим хроматином in vivo». Исследования нуклеиновых кислот. 30 (11): 2349–57. Дои:10.1093 / nar / 30.11.2349. ЧВК  117190. PMID  12034821.

дальнейшее чтение

  • О'Брайан CA (1998). «Протеинкиназа C-альфа: новая мишень для терапии андроген-независимого рака простаты? (Обзор-гипотеза)». Отчеты онкологии. 5 (2): 305–9. Дои:10.3892 / или 5.2.305. PMID  9468546.
  • Али А., Хефлих К.П., Вудгетт-младший (август 2001 г.). «Гликоген-синтаза киназа-3: свойства, функции и регуляция». Химические обзоры. 101 (8): 2527–40. Дои:10.1021 / cr000110o. PMID  11749387.
  • Slater SJ, Ho C, Stubbs CD (июнь 2002 г.). «Использование флуоресцентных сложных эфиров форбола в исследованиях взаимодействий протеинкиназы С с мембраной». Химия и физика липидов. 116 (1–2): 75–91. Дои:10.1016 / S0009-3084 (02) 00021-X. PMID  12093536.