ИКБКАП - IKBKAP

Ингибитор энхансера гена легкого полипептида в B-клетках, белок, ассоциированный с киназным комплексом
Идентификаторы
СимволИКБКАП
Альт. символыFD, DYS, ELP1, IKAP, IKI3, TOT1, FLJ12497 и DKFZp781H1425
Ген NCBI8518
HGNC5959
OMIM603722
RefSeqNM_003640
UniProtO95163
Прочие данные
LocusChr. 9 q13

ИКБКАП (ингибитор усилителя гена каппа-легкого полипептида в B-клетках, белок, связанный с киназным комплексом) представляет собой ген человека, кодирующий белок IKAP, который повсеместно экспрессируется на разных уровнях во всех типах тканей, включая клетки мозга.[1] Считается, что белок IKAP участвует в качестве субъединицы в сборке предполагаемого человеческого комплекса голо-элонгатора из шести белков,[2] что позволяет удлинить транскрипцию за счет РНК-полимераза II. Дальнейшие данные указывают на то, что белок IKAP имеет решающее значение для развития нейронов и указывает на то, что снижение экспрессии IKAP в определенных типах клеток является молекулярной основой тяжелого расстройства нервного развития. семейная дисавтономия.[3] Другие пути, которые были связаны с функцией белка IKAP у различных организмов, включают: тРНК модификация[нужна цитата ] подвижность клеток,[4] и передача сигналов цитозольного стресса.[1]Гомологи гена IKBKAP были идентифицированы во многих других эукариотических модельные организмы. Известные гомологи включают Elp1 в дрожжи,[5] Икбкап у мышей,[6] и D-elp1 в плодовые мошки. Гомолог плодовой мухи (D-elp1) имеет РНК-зависимая РНК-полимераза деятельность и участвует в РНК-интерференция.[нужна цитата ]

Ген IKBKAP расположен на длинном (q) плече хромосома 9 в позиции 31, от базовая пара 108 709 355 для базовой пары 108 775 950.

Функция и механизм

Первоначально предполагалось, что ген IKBKAP у человека кодирует каркасный белок (IKAP) для Фермент киназа IκB (IKK), который участвует в передаче сигнала провоспалительных цитокинов в NF-κB сигнальный путь.[7] Однако впоследствии это было опровергнуто, когда исследователи применили гель-фильтрация метод и не смог идентифицировать комплексы IKK, содержащиеся во фракциях с IKAP, тем самым диссоциируя IKAP от роли в сигнальном пути NF-κB.[8]

Димеризация Elp1 важна для сложной сборки элонгатора.

Позже было обнаружено, что IKAP функционирует как белок цитоплазматического каркаса у млекопитающих. JNK-сигнальный путь который активируется в ответ на стрессовые раздражители. В in vivo В эксперименте исследователи показали прямое взаимодействие между IKAP и JNK, вызванное применением стрессоров, таких как ультрафиолетовый свет и TNF-α (провоспалительный цитокин).[1]

В настоящее время широко признано, что IKAP играет роль в удлинении транскрипции у людей. В Холофермент РНК-полимеразы II частично представляет собой мульти-субъединицу гистонацетилтрансфераза элемент, известный как элонгаторный комплекс РНК-полимеразы II, одной субъединицей которого является IKAP.[9] Ассоциация элонгаторного комплекса с холоферментом РНК-полимеразы II необходима для последующего связывания с зарождающаяся пре-мРНК определенных генов-мишеней, и, следовательно, их успешное транскрипция.[10] В частности, было обнаружено, что внутри клетки истощение функциональных удлиненных комплексов из-за низкой экспрессии IKAP оказывает сильное влияние на транскрипцию генов, участвующих в миграция клеток.[11]

У дрожжей экспериментальные данные показывают, что элонгаторный комплекс функционирует в самых разных процессах - от экзоцитоз к модификации тРНК.[12] Это открытие демонстрирует, что функция комплекса элонгатора не сохраняется среди видов.

Связанные условия

Семейная дизавтономия

Семейная дисавтономия (также известная как «синдром Райли-Дея») - сложный врожденный заболевание нервной системы, характеризующийся необычно низким количеством нейронов в сенсорный и вегетативная нервная система. В результате у пациентов появляются следующие симптомы: желудочно-кишечная дисфункция, сколиоз, и нечувствительность к боли. Это заболевание особенно распространено в Евреи ашкенази Население, где 1/3600 живорождений представляют собой семейную дисавтономию.[3]

К 2001 году генетическая причина семейной дизавтономии была локализована в дисфункциональной области размером 177 kb на хромосоме 9q31. С использованием образцов крови от диагностированных пациентов пораженная область была успешно последовательный. Ген IKBKAP, один из пяти генов, идентифицированных в этой области, имеет одноосновную мутацию в более чем 99,5% случаев наблюдаемой семейной дизавтономии.[3]

Одноосновная мутация, в подавляющем большинстве отмеченная как переход из цитозин к тимин, присутствует в 5’-донорном сайте сплайсинга интрона 20 в пре-мРНК IKBKAP. Это предотвращает набор сварочное оборудование, и, таким образом, экзон 19 сплайсируется непосредственно с экзоном 21 в конечном продукте мРНК - экзон 20 удаляется из пре-мРНК с интронами. Непреднамеренное удаление экзон из конечного продукта мРНК называется пропуск экзона.[3] Следовательно, в пораженной ткани снижается уровень функциональной экспрессии белка IKAP. Однако это заболевание тканеспецифично. Лимфобласты даже при наличии мутации может продолжать экспрессировать некоторый функциональный белок IKAP. Напротив, ткань мозга с одноосновной мутацией в гене IKBKAP преимущественно экспрессирует результирующий усеченный мутантный белок IKAP, который не является функциональным.[3] Точный механизм того, как фенотип семейной дизавтономии индуцируется из-за снижения экспрессии IKAP, неясен; тем не менее, как белок, участвующий в регуляции транскрипции, было предложено множество механизмов. Одна из таких теорий предполагает, что критические гены в развитии дикого типа сенсорные и вегетативные нейроны неправильно расшифровываются.[3] Расширение этого исследования предполагает, что гены, участвующие в миграции клеток, нарушены в нервной системе, что создает основу для этого расстройства.[4]

В небольшом количестве зарегистрированных случаев семейной дизавтономии исследователи идентифицировали другие мутации, вызывающие изменение аминокислоты (строительные блоки белки ). В этих случаях, аргинин заменяется на пролин в положении 696 в цепи аминокислот белка IKAP (также обозначаемого как Arg696Pro), или пролин заменяется на лейцин в позиции 914 (также обозначается как Pro914Leu). Вместе эти мутации приводят к нарушению работы образующегося белка IKAP.[13]

Как аутосомно-рецессивное заболевание, для проявления расстройства необходимы два мутированных аллеля гена IKBKAP. Однако, несмотря на преобладание одной и той же одноосновной мутации, являющейся предполагаемой причиной семейной дизавтономии, серьезность затронутого фенотипа варьируется внутри и между семьями.[3]

Кинетин (6-фурфуриламинопурин) обладает способностью восстанавливать дефект сплайсинга и увеличивать экспрессию мРНК IKBKAP дикого типа. in vivo. По-прежнему необходимы дальнейшие исследования для оценки пригодности кинетина в качестве возможного будущего перорального лечения.[14]

Модельные организмы

Модельные организмы были использованы при изучении функции гена IKBKAP.

Мышь

Условный нокаутирующая мышь линия, называемая Икбкапtm1a (КОМП) Wtsi[18][19] был создан как часть Международный консорциум Knockout Mouse программа - проект высокопроизводительного мутагенеза для создания и распространения моделей болезней на животных среди заинтересованных ученых - в Wellcome Trust Sanger Institute.[20][21][22]

Самцы и самки животных прошли стандартизованный фенотипический скрининг для определения последствий удаления.[16][23] Было проведено двадцать пять испытаний и два фенотипы сообщалось. Нет гомозиготный мутант эмбрионы были идентифицированы во время беременности, и в отдельном исследовании ни один из них не выжил до отлучение от груди. Остальные испытания проводились на гетерозиготный мутантные взрослые мыши; у этих животных не наблюдалось никаких значительных отклонений от нормы.[16]

Saccharomyces cerevisiae

Гомологичный белок для IKAP в дрожжах - это Elp1, с 29% идентичностью и 46% сходством между белками. Дрожжевой белок Elp1 является субъединицей элонгаторного комплекса, связанного с трехбелковой РНК-полимеразой II.[3]

Drosophila melanogaster

Гомологом гена IKBKAP у плодовых мушек является ген CG10535, кодирующий белок D-elp1 - самую большую из трех субъединиц, составляющих комплекс удлинения ядра РНК-полимеразы II.[3] Было обнаружено, что эта субъединица обладает РНК-зависимой РНК-полимеразной активностью, благодаря которой она может синтезировать двухцепочечную РНК из однонитевых РНК-матриц.

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c Холмберг С., Кац С., Лердруп М., Хердеген Т., Яаттеля М., Аронхейм А., Каллунки Т. (2002). «Новая специфическая роль белка, ассоциированного с комплексом I каппа B киназы в передаче сигналов цитозольного стресса». Журнал биологической химии. 277 (35): 31918–28. Дои:10.1074 / jbc.M200719200. PMID  12058026.
  2. ^ Mezey E, Parmalee A, Szalayova I., Gill SP, Cuajungco MP, Leyne M, Slaugenhaupt SA, Brownstein MJ (сентябрь 2003 г.). «Сплайс и люди: что распределение мРНК IKAP у крыс говорит нам о патогенезе семейной дизавтономии?». Исследование мозга. 983 (1–2): 209–14. Дои:10.1016 / с0006-8993 (03) 03090-7. PMID  12914982. S2CID  24160053.
  3. ^ а б c d е ж грамм час я Slaugenhaupt SA, Блюменфельд A, Gill SP, Leyne M, Mull J, Cuajungco MP, Liebert CB, Chadwick B, Idelson M, Reznik L, Robbins C, Makalowska I, Brownstein M, Krappmann D, Scheidereit C, Maayan C, Axelrod FB , Гуселла JF (2001). «Тканеспецифическая экспрессия мутации сплайсинга в гене IKBKAP вызывает семейную дизавтономию». Американский журнал генетики человека. 68 (3): 598–605. Дои:10.1086/318810. ЧВК  1274473. PMID  11179008.
  4. ^ а б Close P, Creppe C, Cornez I, Chariot MA, Chariot A (2007). «[Молекулярная и клеточная характеристика иона белка IKAP и комплекса Elongator. Последствия для семейной дизавтономии]». Bulletin et Mémoires de l'Académie Royale de Médecine de Belgique. 162 (5–6): 315–22. PMID  18405001.
  5. ^ Рал ПБ, Чен Ч.З., Коллинз Р.Н. (март 2005 г.). «Elp1p, дрожжевой гомолог белка синдрома болезни FD, отрицательно регулирует экзоцитоз независимо от удлинения транскрипции». Молекулярная клетка. 17 (6): 841–53. Дои:10.1016 / j.molcel.2005.02.018. PMID  15780940.
  6. ^ Депутат Куахунгко, Лейн М., Малл Дж., Гилл С.П., Гуселла Дж. Ф., Слаугенхаупт С.А. (сентябрь 2001 г.). «Клонирование, характеристика и геномная структура гена Ikbkap мыши». ДНК и клеточная биология. 20 (9): 579–86. Дои:10.1089/104454901317094990. PMID  11747609.
  7. ^ Коэн Л., Хензель В. Дж., Бауэрле, Пенсильвания (сентябрь 1998 г.). «IKAP представляет собой каркасный белок киназного комплекса IkappaB». Природа. 395 (6699): 292–6. Дои:10.1038/26254. PMID  9751059. S2CID  4327300.
  8. ^ Krappmann D, Hatada EN, Tegethoff S, Li J, Klippel A, Giese K, Baeuerle PA, Scheidereit C (сентябрь 2000 г.). «Комплекс I kappa B киназы (IKK) является трехкомпонентным и содержит IKK гамма, но не IKAP в качестве обычного компонента». Журнал биологической химии. 275 (38): 29779–87. Дои:10.1074 / jbc.M003902200. PMID  10893415.
  9. ^ Hawkes NA, Otero G, Winkler GS, Marshall N, Dahmus ME, Krappmann D, Scheidereit C, Thomas CL, Schiavo G, Erdjument-Bromage H, Tempst P, Svejstrup JQ (январь 2002 г.). «Очищение и характеристика комплекса удлинителя человека». Журнал биологической химии. 277 (4): 3047–52. Дои:10.1074 / jbc.M110445200. PMID  11714725.
  10. ^ Сюй Х, Линь З, Ли Ф, Дяо В., Донг С., Чжоу Х, Се Х, Ван З, Шэнь Й, Лонг Дж (август 2015 г.). «Димеризация белка-элонгатора 1 важна для сборки комплекса элонгатора». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 112 (34): 10697–702. Дои:10.1073 / pnas.1502597112. ЧВК  4553795. PMID  26261306.
  11. ^ Close P, Hawkes N, Cornez I, Creppe C, Lambert CA, Rogister B, Siebenlist U, Merville MP, Slaugenhaupt SA, Bours V, Svejstrup JQ, Chariot A (май 2006 г.). «Нарушение транскрипции и дефекты миграции клеток в клетках с истощением элонгатора: значение для семейной дизавтономии». Молекулярная клетка. 22 (4): 521–31. Дои:10.1016 / j.molcel.2006.04.017. PMID  16713582.
  12. ^ Хуанг Б., Йоханссон MJ, Byström AS (апрель 2005 г.). «Ранний шаг в модификации уридиновой тРНК колебанием требует комплекса Elongator». РНК. 11 (4): 424–36. Дои:10.1261 / rna.7247705. ЧВК  1370732. PMID  15769872.
  13. ^ Андерсон С.Л., Коли Р., Дейли И.В., Кичула Е.А., Рорк М.Дж., Вольпи С.А., Экштейн Дж., Рубин Б.Я. (март 2001 г.). «Семейная дизавтономия вызвана мутациями гена IKAP». Американский журнал генетики человека. 68 (3): 753–8. Дои:10.1086/318808. ЧВК  1274486. PMID  11179021.
  14. ^ Аксельрод Ф. Б., Либес Л., Голд-фон Симсон Г., Мендоза С., Малл Дж., Лейн М., Норклифф-Кауфманн Л., Кауфманн Х., Слаугенхаупт С.А. (ноябрь 2011 г.). «Кинетин улучшает сплайсинг мРНК IKBKAP у пациентов с семейной дизавтономией». Педиатрические исследования. 70 (5): 480–3. Дои:10.1203 / PDR.0b013e31822e1825. ЧВК  3189334. PMID  21775922.
  15. ^ "Citrobacter данные о заражении Ikbkap ". Wellcome Trust Институт Сэнгера.
  16. ^ а б c Гердин А.К. (2010). "Программа генетики Sanger Mouse: характеристика мышей с высокой пропускной способностью". Acta Ophthalmologica. 88 (S248). Дои:10.1111 / j.1755-3768.2010.4142.x. S2CID  85911512.
  17. ^ Портал ресурсов мыши, Институт Wellcome Trust Sanger.
  18. ^ «Международный консорциум нокаут-мышей».
  19. ^ "Информатика генома мыши".
  20. ^ Скарнес В.К., Розен Б., Вест А.П., Кутсуракис М., Бушелл В., Айер В., Мухика А.О., Томас М., Харроу Дж., Кокс Т., Джексон Д., Северин Дж., Биггс П., Фу Дж., Нефедов М., де Йонг П.Дж., Стюарт А.Ф., Брэдли А. (июнь 2011 г.). «Ресурс условного нокаута для полногеномного исследования функции генов мыши». Природа. 474 (7351): 337–42. Дои:10.1038 / природа10163. ЧВК  3572410. PMID  21677750.
  21. ^ Долгин Е. (июнь 2011 г.). "Библиотека мыши настроена на нокаут". Природа. 474 (7351): 262–3. Дои:10.1038 / 474262a. PMID  21677718.
  22. ^ Коллинз Ф.С., Россант Дж., Вурст В. (январь 2007 г.). «Мышь по всем причинам». Клетка. 128 (1): 9–13. Дои:10.1016 / j.cell.2006.12.018. PMID  17218247. S2CID  18872015.
  23. ^ ван дер Вейден Л., Уайт Дж. К., Адамс Д. Д., Логан Д. В. (июнь 2011 г.). «Набор инструментов генетики мышей: раскрытие функции и механизма». Геномная биология. 12 (6): 224. Дои:10.1186 / gb-2011-12-6-224. ЧВК  3218837. PMID  21722353.

дальнейшее чтение

Эта статья включаетматериалы общественного достояния от Национальная медицинская библиотека США документ: "Домашний справочник по генетике".


внешняя ссылка