MTOR - MTOR

MTOR
Белок FRAP1 PDB 1aue.png
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыMTOR, FRAP, FRAP1, FRAP2, RAFT1, RAPT1, SKS, механистическая мишень рапамицина, механистическая мишень рапамицинкиназы
Внешние идентификаторыOMIM: 601231 MGI: 1928394 ГомолоГен: 3637 Генные карты: MTOR
Расположение гена (человек)
Хромосома 1 (человек)
Chr.Хромосома 1 (человек)[1]
Хромосома 1 (человек)
Геномная локализация MTOR
Геномная локализация MTOR
Группа1п36.22Начните11,106,535 бп[1]
Конец11,262,551 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE FRAP1 202288 в формате fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
ВидыЧеловекМышь
Entrez

2475

56717

Ансамбль

ENSG00000198793

ENSMUSG00000028991

UniProt

P42345

Q9JLN9

RefSeq (мРНК)

NM_004958

NM_020009

RefSeq (белок)

NP_004949

NP_064393

Расположение (UCSC)Chr 1: 11.11 - 11.26 МбChr 4: 148,45 - 148,56 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

В млекопитающее мишень рапамицин (mTOR),[5] иногда также называют механистическая мишень рапамицина и FK506-связывающий белок 12-ассоциированный с рапамицином белок 1 (FRAP1), является киназа что у людей кодируется MTOR ген.[6][7][8] mTOR является членом киназа, относящаяся к фосфатидилинозитол-3-киназе семья протеинкиназы.[9]

mTOR связывается с другими белками и служит основным компонентом двух различных белковые комплексы, mTOR комплекс 1 и mTOR комплекс 2, которые регулируют различные клеточные процессы.[10] В частности, в качестве основного компонента обоих комплексов mTOR функционирует как серин / треониновая протеинкиназа регулирует рост клеток, распространение клеток, ячейка подвижность, выживаемость клеток, синтез белка, аутофагия, и транскрипция.[10][11] Как основной компонент mTORC2, mTOR также функционирует как тирозин протеинкиназа что способствует активации рецепторы инсулина и рецепторы инсулиноподобного фактора роста 1.[12] mTORC2 также участвует в контроле и обслуживании актиновый цитоскелет.[10][13]

Открытие

Рапа-Нуи (остров Пасхи - Чили)

Изучение TOR зародилось в 1960-х годах во время экспедиции Остров Пасхи (известный среди жителей острова как Рапа Нуи ) с целью выявления натуральных продуктов из растений и почвы с возможным терапевтическим потенциалом. В 1972 году Сурен Сегал идентифицировал небольшую молекулу почвенной бактерии. Streptomyces hygroscopicus, который он очистил и первоначально сообщил, что обладает сильным противогрибковым действием. Он уместно назвал его рапамицином, отметив его первоначальный источник и активность (Sehgal et al., 1975). Однако ранние испытания показали, что рапамицин также обладал мощной иммуносупрессивной и цитостатической противораковой активностью. К сожалению, рапамицин изначально не вызывал значительного интереса со стороны фармацевтической промышленности до 1980-х годов, когда Wyeth-Ayerst поддержал усилия Сегала по дальнейшему исследованию влияния рапамицина на иммунную систему. В конечном итоге это привело к одобрению FDA в качестве иммунодепрессанта после трансплантации почки. Однако до утверждения FDA, как рапамицин работал, оставалось совершенно неизвестным.

Открытие TOR и mTOR произошло в результате независимых исследований природного продукта рапамицина, проведенного Джозеф Хейтман, Рао Мовва и Майкл Н. Холл, и по Стюарт Л. Шрайбер, Дэвид М. Сабатини, и Роберт Т. Абрахам.[14][7][8] В 1993 году Джордж Ливи и Майкл Н. Холл независимо клонированные гены, опосредующие токсичность рапамицина для грибов, известные как гены TOR / DRR.[15][16] Однако молекулярная мишень комплекса FKBP12-рапамицин у млекопитающих не была известна. В 1994 г. Стюарт Л. Шрайбер, Дэвид М. Сабатини и Роберт Т. Абрахам независимо открыли белок, который напрямую взаимодействует с FKBP12-рапамицином, который стал известен как mTOR из-за его гомологии с генами TOR / DRR дрожжей.[6][7][8]

Рапамицин останавливает грибковую активность в Фаза G1 клеточного цикла. У млекопитающих он подавляет иммунную систему, блокируя фазовый переход G1 в S в Т-лимфоциты.[17] Таким образом, он используется как иммунодепрессант после трансплантации органов.[18] Интерес к рапамицину возобновился после открытия структурно родственного иммунодепрессивного природного продукта. FK506 в 1987 году. В 1989–90 годах было установлено, что FK506 и рапамицин ингибируют Рецептор Т-клеток (TCR) и Рецептор ИЛ-2 сигнальные пути соответственно.[19][20] Эти два природных продукта были использованы для обнаружения белков, связывающих FK506 и рапамицин, включая FKBP12, и для получения доказательств того, что FKBP12-FK506 и FKBP12-рапамицин могут действовать посредством механизмов усиления функций, которые нацелены на различные клеточные функции. Эти исследования включали ключевые исследования Фрэнсиса Дюмона и Нолана Сигала из Merck, которые продемонстрировали, что FK506 и рапамицин действуют как взаимные антагонисты.[21][22] Эти исследования предполагают, что FKBP12 является возможной мишенью рапамицина, но предполагают, что комплекс может взаимодействовать с другим элементом механистического каскада.[23][24]

В 1991 г. кальциневрин был идентифицирован как цель FKBP12-FK506.[25] То, что касается FKBP12-рапамицина, оставалось загадкой до тех пор, пока генетические и молекулярные исследования на дрожжах не установили, что FKBP12 является мишенью для рапамицина, и не выявили TOR1 и TOR2 как мишени для FKBP12-рапамицина в 1991 и 1993 годах.[14][26] за которыми последовали исследования в 1994 г., когда несколько групп, работающих независимо, обнаружили киназу mTOR в качестве своей прямой мишени в тканях млекопитающих.[6][7][18] Анализ последовательности mTOR показал, что он является прямым ортологом белков, кодируемых дрожжами. мишень рапамицина 1 и 2 (TOR1 и TOR2) гены, которые Йозеф Хейтман, Рао Мовва и Майкл Н. Холл были идентифицированы в августе 1991 и мае 1993. Независимо, Джордж Ливи и его коллеги позже сообщили об этих же генах, которые они назвали доминирующая устойчивость к рапамицину 1 и 2 (DRR1 и DRR2), в исследованиях, опубликованных в октябре 1993 г.

Белок, теперь называемый mTOR, был первоначально назван FRAP Стюартом Л. Шрайбером и RAFT1 Дэвидом М. Сабатини;[6][7] FRAP1 использовался в качестве официального генного символа у людей. Из-за этих разных имен mTOR, который впервые использовал Роберт Т. Абрахам,[6] был все более широко принят сообществом ученых, работающих над путем mTOR, для обозначения белка и в знак уважения к первоначальному открытию белка TOR в дрожжах, который был назван TOR, мишенью рапамицина, Джо Хейтманом, Рао Моввой и Майком. Зал. Первоначально TOR был обнаружен в Biozentrum и Sandoz Pharmaceuticals в 1991 году в Базеле, Швейцария, и название TOR отдает дань уважения этому открытию, так как TOR означает дверной проем или ворота на немецком языке, а город Базель когда-то был окружен стеной, перемежающейся ворота в город, в том числе знаменитый Спалентор.[27] Точно так же с последующими открытиями TOR рыб-зебр был назван zTOR, TOR Arabidopsis thaliana - AtTOR, а TOR дрозофилы - dTOR. В 2009 году название гена FRAP1 было официально изменено Комитетом по номенклатуре генов HUGO (HGNC) на mTOR, что означает механистическую мишень рапамицина.

Открытие TOR и последующая идентификация mTOR открыли дверь для молекулярного и физиологического изучения того, что сейчас называется путем mTOR, и оказали каталитическое влияние на развитие области химической биологии, где малые молекулы используются в качестве зондов биология.

Функция

mTOR интегрирует входные данные от восходящего потока пути, в том числе инсулин, факторы роста (такие как IGF-1 и IGF-2 ), и аминокислоты.[11] mTOR также определяет уровни питательных веществ, кислорода и энергии в клетках.[28] Путь mTOR является центральным регулятором метаболизма и физиологии млекопитающих, играя важную роль в функции тканей, включая печень, мышцы, белую и коричневую жировую ткань,[29] и мозг, и не регулируется при заболеваниях человека, таких как сахарный диабет, ожирение, депрессия, и некоторые раки.[30][31] Рапамицин ингибирует mTOR, связываясь с его внутриклеточным рецептором FKBP12.[32][33] В FKBP12 –рапамицин Комплекс связывается непосредственно с доменом связывания FKBP12-рапамицин (FRB) mTOR, ингибируя его активность.[33]

Комплексы

Схема компонентов комплексов mTOR, mTORC1 (слева) и mTORC2 (правильно). FKBP12, биологическая мишень, к которой рапамицин связывает, является необязательным компонентом белка mTORC1.[10]

mTOR - это каталитический субъединица двух структурно различных комплексов: mTORC1 и mTORC2.[34] Оба комплекса локализуются в разных субклеточных компартментах, что влияет на их активацию и функцию.[35] После активации Rheb mTORC1 локализуется в Комплекс Рагулятор-Тряпка на поверхности лизосом, где он затем становится активным в присутствии достаточного количества аминокислот.[36][37]

mTORC1

Основная статья: mTORC1

mTOR Комплекс 1 (mTORC1) состоит из mTOR, регуляторно-ассоциированного белка mTOR (Raptor ), летальность для млекопитающих с белком SEC13 8 (mlST8 ) и непрофильные компоненты PRAS40 и ДЕПТОР.[38][39] Этот комплекс функционирует как датчик питательных веществ / энергии / окислительно-восстановительного потенциала и контролирует синтез белка.[11][38] Активность mTORC1 регулируется рапамицин, инсулин, факторы роста, фосфатидная кислота, определенный аминокислоты и их производные (например, L-лейцин и β-гидрокси β-метилмасляная кислота ), механические раздражители и окислительный стресс.[38][40][41]

mTORC2

Основная статья: mTORC2

mTOR Complex 2 (mTORC2) состоит из MTOR, нечувствительного к рапамицину компаньона MTOR (РИКТОР ), MLST8 и протеин 1, взаимодействующий с активируемой стрессом протеинкиназой млекопитающих (mSIN1 ).[42][43] Было показано, что mTORC2 функционирует как важный регулятор актиновый цитоскелет посредством стимуляции F-актин стрессовые волокна, паксиллин, RhoA, Rac1, Cdc42, и протеинкиназа C α (PKCα ).[43] mTORC2 также фосфорилирует серин / треониновую протеинкиназу. Акт / ПКБ на остаток серина Ser473, что влияет на метаболизм и выживаемость.[44] Фосфорилирование серинового остатка Ser473 Akt с помощью mTORC2 стимулирует фосфорилирование Akt по остатку треонина Thr308 посредством PDK1 и приводит к полной активации Akt.[45][46] Кроме того, mTORC2 демонстрирует тирозин протеинкиназа активность и фосфорилирует рецептор инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-IR) и рецептор инсулина (InsR) на остатках тирозина Tyr1131 / 1136 и Tyr1146 / 1151, соответственно, что приводит к полной активации IGF-IR и InsR.[12]

Ингибирование рапамицином

Рапамицин ингибирует mTORC1, и это, по-видимому, обеспечивает большинство положительных эффектов препарата (включая увеличение продолжительности жизни в исследованиях на животных). Рапамицин более комплексно действует на mTORC2, подавляя его только в определенных типах клеток при длительном воздействии. Нарушение mTORC2 вызывает диабетические симптомы снижения толерантности к глюкозе и нечувствительности к инсулину.[47]

Эксперименты по делеции генов

Сигнальный путь mTORC2 менее определен, чем сигнальный путь mTORC1. Функции компонентов комплексов mTORC были изучены с использованием нокдауны и нокауты и были обнаружены следующие фенотипы:

  • NIP7: Нокдаун снижает активность mTORC2, на что указывает снижение фосфорилирования субстратов mTORC2.[48]
  • РИКТОР: Сверхэкспрессия приводит к метастазированию, а нокдаун ингибирует индуцированное фактором роста фосфорилирование PKC.[49] Конститутивная делеция Rictor у мышей приводит к гибели эмбрионов,[50] в то время как тканеспецифическая делеция приводит к множеству фенотипов; распространенным фенотипом делеции Rictor в печени, белой жировой ткани и бета-клетках поджелудочной железы является системная непереносимость глюкозы и инсулинорезистентность в одной или нескольких тканях.[47][51][52][53] Снижение экспрессии Rictor у мышей снижает продолжительность жизни самцов, но не самок.[54]
  • mTOR: Ингибирование mTORC1 и mTORC2 с помощью PP242 [2- (4-амино-1-изопропил-1H-пиразоло [3,4-d] пиримидин-3-ил) -1H-индол-5-ол] приводит к аутофагия или апоптоз; ингибирование только mTORC2 с помощью PP242 предотвращает фосфорилирование сайта Ser-473 на AKT и останавливает клетки в Фаза G1 из клеточный цикл.[55] Генетическое снижение экспрессии mTOR у мышей значительно увеличивает продолжительность жизни.[56]
  • PDK1: Нокаут смертельный; гипоморфный аллель приводит к меньшему объему органа и размеру организма, но к нормальной активации AKT.[57]
  • AKT: Нокаут-мыши испытывают спонтанный апоптоз (AKT1 ), тяжелый диабет (AKT2 ), маленькие мозги (AKT3 ) и дефицит роста (AKT1 / AKT2).[58] Мыши, гетерозиготные по AKT1, имеют увеличенную продолжительность жизни.[59]
  • TOR1, С. cerevisiae ортолог mTORC1 является регулятором как углеродного, так и азотного метаболизма; Штаммы TOR1 KO регулируют реакцию на азот, а также доступность углерода, что указывает на то, что он является ключевым преобразователем питания дрожжей.[60][61]

Клиническое значение

Старение

Сигнальный путь mTOR.[1]

Было обнаружено, что снижение активности TOR увеличивает продолжительность жизни у С. cerevisiae, C. elegans, и D. melanogaster.[62][63][64][65] Ингибитор mTOR рапамицин было подтверждено, что увеличивает продолжительность жизни мышей.[66][67][68][69][70]

Предполагается, что некоторые диетические режимы, например ограничение калорий и метионин ограничение, увеличивает продолжительность жизни за счет уменьшения активности mTOR.[62][63] Некоторые исследования показали, что передача сигналов mTOR может усиливаться во время старения, по крайней мере, в определенных тканях, таких как жировая ткань, и рапамицин может частично действовать, блокируя это увеличение.[71] Альтернативная теория: передача сигналов mTOR является примером антагонистическая плейотропия, и хотя высокая передача сигналов mTOR хороша в молодом возрасте, она поддерживается на неприемлемо высоком уровне в пожилом возрасте. Ограничение калорий и метионина может частично действовать за счет ограничения уровней незаменимых аминокислот, включая лейцин и метионин, которые являются мощными активаторами mTOR.[72] Администрация лейцин в мозг крысы снижает потребление пищи и массу тела за счет активации пути mTOR в гипоталамусе.[73]

Согласно свободнорадикальная теория старения,[74] активные формы кислорода причинить ущерб митохондриальный белки и уменьшают производство АТФ. Впоследствии через чувствительный к АТФ АМПК, путь mTOR ингибируется, а синтез белка, потребляющего АТФ, подавляется, поскольку mTORC1 инициирует каскад фосфорилирования, активируя рибосома.[17] Следовательно, увеличивается доля поврежденных белков. Более того, нарушение mTORC1 напрямую подавляет митохондриальное дыхание.[75] Этим положительным реакциям на процесс старения противодействуют защитные механизмы: снижение активности mTOR (среди других факторов) стимулирует удаление дисфункциональных клеточных компонентов через аутофагия.[74]

Рак

Чрезмерная активация передачи сигналов mTOR значительно способствует инициированию и развитию опухолей, и было обнаружено, что активность mTOR нарушена при многих типах рака, включая рак груди, простаты, легких, меланомы, мочевого пузыря, мозга и почек.[76] Причин конститутивной активации несколько. Среди наиболее распространенных - мутации в супрессоре опухолей. PTEN ген. Фосфатаза PTEN отрицательно влияет на передачу сигналов mTOR, препятствуя эффекту PI3K, вышестоящий эффектор mTOR. Кроме того, активность mTOR не регулируется при многих раковых заболеваниях в результате повышенной активности PI3K или Акт.[77] Точно так же избыточная экспрессия нижестоящих эффекторов mTOR 4E-BP1, S6K и eIF4E приводит к плохому прогнозу рака.[78] Также мутации в TSC белки, которые ингибируют активность mTOR, могут привести к состоянию, называемому комплекс туберозного склероза, который проявляется в виде доброкачественных образований и увеличивает риск карцинома почек.[79]

Было показано, что увеличение активности mTOR стимулирует прогрессирование клеточного цикла и увеличивает пролиферацию клеток, главным образом благодаря его влиянию на синтез белка. Более того, активный mTOR поддерживает рост опухоли также косвенно, подавляя аутофагия.[80] Постоянно активированный mTOR обеспечивает клетки карциномы кислородом и питательными веществами, увеличивая трансляцию HIF1A и поддержка ангиогенез.[81] mTOR также помогает в другой метаболической адаптации раковых клеток для поддержания их повышенной скорости роста - активации гликолитический метаболизм. Akt2, субстрат mTOR, в частности mTORC2, усиливает экспрессию гликолитического фермента ПКМ2 тем самым способствуя Эффект варбурга.[82]

Нарушения центральной нервной системы / функции мозга

Основная статья: Расстройство центральной нервной системы

Аутизм

MTOR причастен к отказу механизма «обрезки» возбуждающих синапсов в спектр аутизма расстройства.[83]

Болезнь Альцгеймера

Сигнализация mTOR пересекается с Болезнь Альцгеймера (AD) патология в нескольких аспектах, предполагая ее потенциальную роль в прогрессировании заболевания. В целом, результаты демонстрируют гиперактивность передачи сигналов mTOR в мозге с БА. Например, посмертные исследования головного мозга человека с БА выявили нарушение регуляции PTEN, Akt, S6K и mTOR.[84][85][86] Передача сигналов mTOR, по-видимому, тесно связана с присутствием растворимых амилоидных бета (Aβ) и тау-белков, которые объединяются и образуют два отличительных признака заболевания, бляшки Aβ и нейрофибриллярные клубки, соответственно.[87] Исследования in vitro показали, что Aβ является активатором Путь PI3K / AKT, который, в свою очередь, активирует mTOR.[88] Кроме того, нанесение Aβ на клетки N2K увеличивает экспрессию p70S6K, нижестоящей мишени mTOR, которая, как известно, имеет более высокую экспрессию в нейронах, которые в конечном итоге развивают нейрофибриллярные клубки.[89][90] Клетки яичников китайского хомячка, трансфицированные семейной мутацией AD 7PA2, также проявляют повышенную активность mTOR по сравнению с контролем, а гиперактивность блокируется с помощью ингибитора гамма-секретазы.[91][92] Эти исследования in vitro предполагают, что увеличение концентрации Aβ увеличивает передачу сигналов mTOR; однако считается, что значительно большие цитотоксические концентрации Aβ снижают передачу сигналов mTOR.[93]

В соответствии с данными, наблюдаемыми in vitro, было показано, что активность mTOR и активированный p70S6K значительно увеличиваются в коре и гиппокампе животных моделей БА по сравнению с контролем.[92][94] Фармакологическое или генетическое удаление Aβ в моделях AD на животных устраняет нарушение нормальной активности mTOR, указывая на прямое участие Aβ в передаче сигналов mTOR.[94] Кроме того, при инъекции олигомеров Aβ в гиппокамп нормальных мышей наблюдается гиперактивность mTOR.[94] Когнитивные нарушения, характерные для AD, по-видимому, опосредованы фосфорилированием PRAS-40, которое отделяется от гиперактивности mTOR и допускает ее при фосфорилировании; ингибирование фосфорилирования PRAS-40 предотвращает индуцированную Aβ гиперактивность mTOR.[94][95][96] Принимая во внимание эти данные, сигнальный путь mTOR, по-видимому, является одним из механизмов Aβ-индуцированной токсичности при БА.

Гиперфосфорилирование тау-белков в нейрофибриллярные клубки является одним из отличительных признаков БА. Было показано, что активация p70S6K способствует образованию клубков, а также гиперактивности mTOR за счет увеличения фосфорилирования и снижения дефосфорилирования.[89][97][98][99] Также было высказано предположение, что mTOR вносит вклад в патологию тау-белка за счет увеличения трансляции тау-белка и других белков.[100]

Синаптическая пластичность является ключевым фактором обучения и памяти - двух процессов, которые серьезно нарушены у пациентов с БА. Было показано, что трансляционный контроль или поддержание белкового гомеостаза важен для нейральной пластичности и регулируется mTOR.[92][101][102][103][104] Как избыточная, так и недостаточная продукция белка посредством активности mTOR, по-видимому, способствует ухудшению обучения и памяти. Кроме того, учитывая, что дефицит, возникающий в результате сверхактивности mTOR, может быть уменьшен путем лечения рапамицином, возможно, что mTOR играет важную роль в влиянии на когнитивное функционирование через синаптическую пластичность.[88][105] Дальнейшие доказательства активности mTOR при нейродегенерации получены из недавних открытий, демонстрирующих, что eIF2α-P, вышестоящая мишень пути mTOR, опосредует гибель клеток при прионных заболеваниях посредством устойчивого ингибирования трансляции.[106]

Некоторые данные указывают на роль mTOR в снижении клиренса Aβ. mTOR - негативный регулятор аутофагии;[107] следовательно, гиперактивность передачи сигналов mTOR должна снижать клиренс Aβ в головном мозге с БА. Нарушения аутофагии могут быть потенциальным источником патогенеза заболеваний неправильной упаковки белка, включая БА.[108][109][110][111][112][113] Исследования с использованием мышиных моделей болезни Хантингтона демонстрируют, что лечение рапамицином способствует выведению агрегатов хантингтина.[114][115] Возможно, такое же лечение может быть полезно и для удаления отложений Aβ.

Синтез белка и рост клеток

Активация mTORC1 необходима для синтеза миофибриллярного мышечного белка и скелетного мышечная гипертрофия у людей в ответ на оба физическое упражнение и употребление определенных аминокислоты или производные аминокислот.[116][117] Стойкая инактивация передачи сигналов mTORC1 в скелетных мышцах способствует потере мышечной массы и силы во время атрофия мышц в старости, рак кахексия, и мышечная атрофия от физическое бездействие.[116][117][118] Активация mTORC2, по-видимому, опосредует нейрит нарост у дифференцированной мыши клетки нейро2а.[119] Периодическая активация mTOR в префронтальный нейроны β-гидрокси β-метилбутират препятствует возрастному когнитивному снижению, связанному с обрезкой дендритов у животных, что также наблюдается у людей.[120]

Схема каскадной сигнализации
Схема молекулярного сигнальные каскады которые участвуют в миофибрилла синтез мышечного белка и митохондриальный биогенез в ответ на физические упражнения и специфические аминокислоты или их производные (в первую очередь лейцин и HMB ).[116] Многие аминокислоты, полученные из пищевого белка, способствуют активации mTORC1 и увеличить синтез белка от сигнализация через Тряпичные ГТФазы.[10][116]
Сокращения и обозначения:
• PLD: фосфолипаза D
• PA: фосфатидная кислота
• mTOR: механистическая мишень рапамицина
• AMP: аденозинмонофосфат
• ATP: аденозинтрифосфат
• АМПК: АМФ-активированная протеинкиназа
• PGC ‐ 1α: гамма-коактиватор рецептора, активируемого пролифератором пероксисом,-1α
• S6K1: p70S6 киназа
• 4EBP1: фактор инициации трансляции эукариот 4E-связывающий белок 1
• eIF4E: фактор инициации трансляции эукариот 4E
• RPS6: рибосомный белок S6
• eEF2: фактор элонгации эукариот 2
• RE: упражнения на сопротивление; EE: упражнения на выносливость
• Мио: миофибрилла; Мито: митохондриальный
• AA: аминокислоты
• HMB: β-гидрокси β-метилмасляная кислота
• ↑ означает активацию
• Τ означает запрет
График синтеза мышечного протеина от времени
Тренировка сопротивляемости стимулирует синтез мышечного белка (MPS) в течение 48 часов после тренировки (показано пунктирной линией).[121] Прием богатой белком еды в любой момент в течение этого периода увеличит вызванное упражнениями увеличение синтеза мышечного белка (показано сплошными линиями).[121]

Повреждение лизосом подавляет mTOR и вызывает аутофагию

Активный mTOR C1 расположен на лизосомы. mTOR подавлен[122] когда лизосомная мембрана повреждена различными экзогенными или эндогенными агентами, такими как вторжение бактерии, проницаемые через мембрану химические вещества, образующие осмотически активные продукты (этот тип повреждения можно смоделировать с использованием проницаемых через мембрану предшественников дипептидов, которые полимеризуются в лизосомах), амилоид белковые агрегаты (см. выше раздел о Болезнь Альцгеймера ) и цитоплазматические органические или неорганические включения в том числе урат кристаллы и кристаллический кремнезем.[122] Процесс инактивации mTOR после лизосомы / эндомембраны опосредуется белковым комплексом, называемым GALTOR.[122] В сердце GALTOR[122] является галектин-8, член суперсемейства связывания β-галактозидов цитозольных лектинов, называемых галектины, который распознает повреждение лизосомальной мембраны, связываясь с гликаны на просветной стороне ограничивающей эндомембраны. После повреждения мембраны галектин-8, который обычно связывается с mTOR в гомеостатических условиях, больше не взаимодействует с mTOR, а вместо этого связывается с SLC38A9, RRAGA /RRAGB, и LAMTOR1, подавляя Рагулятор (комплекс LAMTOR1-5) обмен гуаниновых нуклеотидов функция-[122] TOR является отрицательным регулятором аутофагии в целом, лучше всего изучать во время реакции на голодание,[123][124][125][126][127] что является метаболической реакцией. Однако во время повреждения лизосом ингибирование mTOR активируется аутофагия ответ в своей функции контроля качества, ведущий к процессу, называемому лизофагией[128] который удаляет поврежденные лизосомы. На этом этапе еще один галектин, галектин-3, взаимодействует с TRIM16 для управления селективной аутофагией поврежденных лизосом.[129][130] TRIM16 собирает ULK1 и основные компоненты (Беклин 1 и ATG16L1 ) других комплексов (Беклин 1 -VPS34 -ATG14 и ATG16L1 -ATG5 -ATG12 ) инициирование аутофагия,[130] многие из них находятся под отрицательным контролем mTOR, например, комплекс ULK1-ATG13,[125][126][127] или косвенно, например, компоненты tон класс III PI3K (Beclin 1, ATG14 и VPS34), поскольку они зависят от активации фосфорилирования ULK1 когда он не запрещен mTOR. Эти аутофагия -двигающие компоненты физически и функционально связаны друг с другом, интегрируя все процессы, необходимые для формирования аутофагосом: (i) ULK1 -ATG13 -FIP200 / RB1CC1 комплекс ассоциируется с LC3B /ГАБАРАП машины конъюгации через прямые взаимодействия между FIP200 / RB1CC1 и ATG16L1,[131][132][133] (ii) ULK1 -ATG13 -FIP200 / RB1CC1 комплекс ассоциируется с Беклин 1 -VPS34 -ATG14 через прямое взаимодействие между ATG13 с HORMA домен и ATG14,[134] (iii) ATG16L1 взаимодействует с WIPI2, который привязан к PI3P, ферментный продукт класса III PI3K Беклин 1 -VPS34 -ATG14.[135] Таким образом, инактивация mTOR, инициированная через GALTOR[122] при повреждении лизосом, плюс одновременная активация через галектин-9 (который также распознает нарушение лизосомальной мембраны) АМПК[122] который непосредственно фосфорилирует и активирует ключевые компоненты (ULK1,[136] Беклин 1[137]) перечисленных выше систем аутофагии и дополнительно инактивирует mTORC1,[138][139] обеспечивает сильную индукцию аутофагии и аутофагическое удаление поврежденных лизосом. Кроме того, несколько типов событий убиквитинирования параллельны и дополняют процессы, управляемые галектином: Убиквитинирование TRIM16-ULK1-Beclin-1 стабилизирует эти комплексы, способствуя активации аутофагии, как описано выше.[130] ATG16L1 имеет внутреннее сродство к связыванию убиквитин[133]); тогда как убиквитинирование гликопротеин-специфической FBXO27-наделенной убиквитин-лигазой нескольких подверженных повреждению гликозилированных белков лизосомной мембраны, таких как ЛАМПА1, ЛАМПА2, GNS /N-ацетилглюкозамин-6-сульфатаза, ЦПАН6 /тетраспанин-6, PSAP /просапозин и TMEM192 / трансмембранный белок 192[140] может способствовать выполнению лизофагии через аутофагические рецепторы, такие как p62 /SQSTM1, который набирается во время лизофагии,[133] или другие функции, которые будут определены позднее.

Склеродермия

Склеродермия, также известный как системный склероз, является хроническим системное аутоиммунное заболевание характеризуется затвердеванием (склеро) кожи (дерма), поражающий внутренние органы в более тяжелых формах.[141][142] mTOR играет роль в фиброзный заболеваний и аутоиммунитета, а блокада пути mTORC изучается в качестве лечения склеродермии.[9]

Ингибиторы mTOR в качестве терапии

Основная статья: ингибиторы mTOR

Трансплантация

ингибиторы mTOR, например рапамицин, уже используются для предотвращения отторжение трансплантата.

Болезнь накопления гликогена

В некоторых статьях сообщалось, что рапамицин может ингибировать mTORC1, так что фосфорилирование GS (гликогенсинтазы) может увеличиваться в скелетных мышцах. Это открытие представляет собой потенциальный новый терапевтический подход к болезнь накопления гликогена которые связаны с накоплением гликогена в мышцах.

Противораковые

Для лечения рака у человека используются два основных ингибитора mTOR: темсиролимус и эверолимус. Ингибиторы mTOR нашли применение при лечении различных злокачественных новообразований, включая карцинома почек (темсиролимус) и панкреатический рак, рак молочной железы и почечно-клеточный рак (эверолимус).[143] Полный механизм действия этих агентов не ясен, но считается, что они действуют, ослабляя опухоль. ангиогенез и вызывая ухудшение Переход G1 / S.[144]

Против старения

Ингибиторы mTOR могут быть полезны для лечения / профилактики некоторых возрастных состояний,[145] включая нейродегенеративные заболевания, такие как Болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона.[146] После краткосрочного лечения ингибиторами mTor у пациентов пожилого возраста (65 лет и старше) в течение года наблюдалось снижение количества инфекций.[147]

Различные природные соединения, в том числе эпигаллокатехин галлат (EGCG), кофеин, куркумин, и ресвератрол, как сообщалось, ингибируют mTOR при нанесении на изолированные клетки в культуре.[30][148] Пока нет доказательств того, что эти вещества ингибируют передачу сигналов mTOR, когда их принимают как пищевые добавки. Однако натуральное вещество Берберин доступен как пищевая добавка. В живых клетках он локализуется в митохондриях, ингибирует комплекс I дыхательной цепи, тем самым уменьшая АТФ (увеличивая соотношение АМФ / АТФ), что приводит к активации AMPK и подавлению передачи сигналов mTOR, что согласуется с его потенциальными антивозрастными свойствами.[149]

Взаимодействия

Было показано, что механистическая мишень рапамицина взаимодействовать с участием:[150]

использованная литература

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000198793 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000028991 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ Sabers CJ, Martin MM, Brunn GJ, Williams JM, Dumont FJ, Wiederrecht G, Abraham RT (январь 1995 г.). «Выделение белковой мишени комплекса FKBP12-рапамицин в клетках млекопитающих». J. Biol. Chem. 270 (2): 815–22. Дои:10.1074 / jbc.270.2.815. PMID  7822316.
  6. ^ а б c d е Браун Э.Дж., Альберс М.В., Шин Т.Б., Итикава К., Кейт С.Т., Лейн В.С., Шрайбер С.Л. (июнь 1994 г.). «Белок млекопитающих, нацеленный на блокирующий G1 комплекс рапамицин-рецептор». Природа. 369 (6483): 756–8. Bibcode:1994Натура.369..756Б. Дои:10.1038 / 369756a0. PMID  8008069. S2CID  4359651.
  7. ^ а б c d е Sabatini DM, Erdjument-Bromage H, Lui M, Tempst P, Snyder SH (июль 1994). «RAFT1: белок млекопитающих, который связывается с FKBP12 рапамицин-зависимым образом и гомологичен дрожжевым TOR». Ячейка. 78 (1): 35–43. Дои:10.1016/0092-8674(94)90570-3. PMID  7518356. S2CID  33647539.
  8. ^ а б c Саберс CJ, Мартин MM, Брунн GJ, Уильямс JM, Dumont FJ, Wiederrecht G, Abraham RT (январь 1995 г.). «Выделение белка-мишени комплекса FKBP12-рапамицин в клетках млекопитающих». Журнал биологической химии. 270 (2): 815–22. Дои:10.1074 / jbc.270.2.815. PMID  7822316.
  9. ^ а б Митра А., Луна Дж. И., Марусина А. И., Мерлеев А., Кунду-Райчаудхури С., Фиорентино Д., Райчаудхури С. П., Маверакис Е. (ноябрь 2015 г.). «Двойное ингибирование mTOR необходимо для предотвращения TGF-β-опосредованного фиброза: последствия для склеродермии». Журнал следственной дерматологии. 135 (11): 2873–6. Дои:10.1038 / jid.2015.252. ЧВК  4640976. PMID  26134944.
  10. ^ а б c d е ж Lipton JO, Sahin M (октябрь 2014 г.). «Неврология mTOR». Нейрон. 84 (2): 275–291. Дои:10.1016 / j.neuron.2014.09.034. ЧВК  4223653. PMID  25374355. Сигнальный путь mTOR действует как интегратор молекулярных систем, поддерживая взаимодействия организма и клетки с окружающей средой. Путь mTOR регулирует гомеостаз, непосредственно влияя на синтез, транскрипцию, аутофагию, метаболизм, биогенез и поддержание органелл. Поэтому неудивительно, что передача сигналов mTOR задействована во всей иерархии функций мозга, включая пролиферацию нервных стволовых клеток, сборку и поддержание цепей, зависимую от опыта пластичность и регуляцию сложного поведения, такого как питание, сон и циркадные ритмы. ...
    Функция mTOR опосредуется двумя большими биохимическими комплексами, определяемыми их соответствующим белковым составом, и была подробно рассмотрена в других источниках (Dibble and Manning, 2013; Laplante and Sabatini, 2012) (Рисунок 1B). Вкратце, общими для комплекса mTOR 1 (mTORC1) и комплекса mTOR 2 (mTORC2) являются: сам mTOR, летальный для млекопитающих с белком 8 sec13 (mLST8; также известный как GβL), и ингибирующий домен DEP, содержащий белок, взаимодействующий с mTOR ( ДЕПТОР). Специфическим для mTORC1 является ассоциированный с регулятором белок-мишень рапамицина (Raptor) у млекопитающих и богатый пролином субстрат Akt 40 кДа (PRAS40) (Kim et al., 2002; Laplante and Sabatini, 2012). Raptor необходим для активности mTORC1. Комплекс mTORC2 включает нечувствительный к рапамицину компаньон mTOR (Rictor), белок 1, взаимодействующий с MAP-киназой, активируемый стрессом млекопитающих (mSIN1), и белки, наблюдаемые с помощью rictor 1 и 2 (PROTOR 1 и 2) (Jacinto et al., 2006; Jacinto et al., 2004; Pearce et al., 2007; Sarbassov et al., 2004) (рисунок 1B). Rictor и mSIN1 имеют решающее значение для функции mTORC2.
    Рисунок 1: Доменная структура киназы mTOR и компонентов mTORC1 и mTORC2
    Рисунок 2: Путь передачи сигналов mTOR
  11. ^ а б c Хай Н., Зоненберг Н. (август 2004 г.). «До и после mTOR». Гены и развитие. 18 (16): 1926–45. Дои:10.1101 / gad.1212704. PMID  15314020.
  12. ^ а б c d Инь И, Хуа Х, Ли М, Лю С., Конг Ц., Шао Т., Ван Дж, Ло И, Ван Ц, Ло Т, Цзян Ю. (январь 2016 г.). «mTORC2 способствует активации рецептора инсулиноподобного фактора роста I типа и активации рецептора инсулина посредством тирозинкиназной активности mTOR». Клеточные исследования. 26 (1): 46–65. Дои:10.1038 / cr.2015.133. ЧВК  4816127. PMID  26584640.
  13. ^ а б c d Хасинто Э., Лёвит Р., Шмидт А., Лин С., Рюегг М.А., Зал А, Зал Миннесота (ноябрь 2004 г.). «Комплекс TOR 2 млекопитающих контролирует актиновый цитоскелет и нечувствителен к рапамицину». Природа клеточной биологии. 6 (11): 1122–8. Дои:10.1038 / ncb1183. PMID  15467718. S2CID  13831153.
  14. ^ а б Хейтман Дж., Мовва Н.Р., Холл М.Н. (август 1991 г.). «Мишени для остановки клеточного цикла с помощью иммунодепрессанта рапамицина в дрожжах». Наука. 253 (5022): 905–9. Bibcode:1991Sci ... 253..905H. Дои:10.1126 / science.1715094. PMID  1715094. S2CID  9937225.
  15. ^ Кунц Дж., Энрикес Р., Шнайдер У., Дейтер-Рейнхард М., Мовва Н.Р. и Холл М.Н. (май 1993 г.). «Мишень рапамицина в дрожжах, TOR2, является важным гомологом фосфатидилинозитол киназы, необходимым для прогрессирования G1». Ячейка. 73 (3): 585–596. Дои:10.1016 / 0092-8674 (93) 90144-Ф. PMID  8387896. S2CID  42926249.
  16. ^ Кафферки Р., Молодой PR, Маклафлин М. М., Бергсма Д. Д., Колтин Ю., Сате Г. М., Фаусетт Л., Энг В. К., Джонсон Р. К., Ливи Г. П. (октябрь 1993 г.). «Доминирующие миссенс-мутации в новом дрожжевом белке, связанном с фосфатидилинозитол-3-киназой млекопитающих, и VPS34 отменяют цитотоксичность рапамицина». Mol Cell Biol. 13 (10): 6012–23. Дои:10.1128 / MCB.13.10.6012. ЧВК  364661. PMID  8413204.
  17. ^ а б Магнусон Б., Эким Б., Фингар, округ Колумбия (январь 2012 г.). «Регулирование и функция киназы рибосомного протеина S6 (S6K) в сигнальных сетях mTOR». Биохимический журнал. 441 (1): 1–21. Дои:10.1042 / BJ20110892. PMID  22168436. S2CID  12932678.
  18. ^ а б Абрахам RT, Wiederrecht GJ (1996). «Иммунофармакология рапамицина». Ежегодный обзор иммунологии. 14: 483–510. Дои:10.1146 / annurev.immunol.14.1.483. PMID  8717522.
  19. ^ Бирер Б.Е., Маттила П.С., Standaert RF, Герценберг Л.А., Burakoff SJ, Crabtree G, Schreiber SL (декабрь 1990 г.). «Два различных пути передачи сигнала в Т-лимфоцитах ингибируются комплексами, образованными между иммунофилином и либо FK506, либо рапамицином». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 87 (23): 9231–5. Bibcode:1990PNAS ... 87.9231B. Дои:10.1073 / пнас.87.23.9231. ЧВК  55138. PMID  2123553.
  20. ^ Бирер Б.Э., Сомерс П.К., Wandless TJ, Буракофф С.Дж., Шрайбер С.Л. (октябрь 1990 г.). «Исследование иммунодепрессивного действия с неприродным иммунофилиновым лигандом». Наука. 250 (4980): 556–9. Bibcode:1990Sci ... 250..556B. Дои:10.1126 / science.1700475. PMID  1700475. S2CID  11123023.
  21. ^ Dumont FJ, Melino MR, Staruch MJ, Koprak SL, Fischer PA, Sigal NH (февраль 1990 г.). «Иммуносупрессивные макролиды FK-506 и рапамицин действуют как реципрокные антагонисты в мышиных Т-клетках». J Immunol. 144 (4): 1418–24. PMID  1689353.
  22. ^ Dumont FJ, Staruch MJ, Koprak SL, Melino MR, Sigal NH (январь 1990 г.). «Определенные механизмы подавления активации мышиных Т-клеток родственными макролидами FK-506 и рапамицином». J Immunol. 144 (1): 251–8. PMID  1688572.
  23. ^ Harding MW, Galat A, Uehling DE, Schreiber SL (октябрь 1989 г.). «Рецептором иммунодепрессанта FK506 является цис-транс-пептидил-пролилизомераза». Природа. 341 (6244): 758–60. Bibcode:1989Натура.341..758H. Дои:10.1038 / 341758a0. PMID  2477715. S2CID  4349152.
  24. ^ Fretz H, Albers MW, Galat A, Standaert RF, Lane WS, Burakoff SJ, Bierer BE, Schreiber SL (февраль 1991 г.). «Рапамицин и связывающие FK506 белки (иммунофилины)». Журнал Американского химического общества. 113 (4): 1409–1411. Дои:10.1021 / ja00004a051.
  25. ^ Лю Дж., Фермер Дж. Д., Лейн В. С., Фридман Дж., Вайсман И., Шрайбер С. Л. (август 1991 г.). «Кальциневрин является общей мишенью для комплексов циклофилин-циклоспорин А и FKBP-FK506». Ячейка. 66 (4): 807–15. Дои:10.1016 / 0092-8674 (91) 90124-Н. PMID  1715244. S2CID  22094672.
  26. ^ Кунц Дж., Энрикес Р., Шнайдер У., Дейтер-Рейнхард М., Мовва Н.Р. и Холл М.Н. (май 1993 г.). «Мишень рапамицина в дрожжах, TOR2, является важным гомологом фосфатидилинозитол киназы, необходимым для прогрессирования G1». Ячейка. 73 (3): 585–596. Дои:10.1016 / 0092-8674 (93) 90144-Ф. PMID  8387896. S2CID  42926249.
  27. ^ Heitman J (ноябрь 2015 г.). «Об открытии TOR как мишени для рапамицина». Патогены PLOS. 11 (11): e1005245. Дои:10.1371 / journal.ppat.1005245. ЧВК  4634758. PMID  26540102.
  28. ^ Токунага К., Ёсино К., Ёнэдзава К. (январь 2004 г.). «mTOR объединяет пути восприятия аминокислот и энергии». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 313 (2): 443–6. Дои:10.1016 / j.bbrc.2003.07.019. PMID  14684182.
  29. ^ Випперман М.Ф., Монтроуз, округ Колумбия, Готто AM, Хаджар Д.П. (2019). "Млекопитающие-мишень рапамицина: метаболический реостат для регулирования функции жировой ткани и здоровья сердечно-сосудистой системы". Американский журнал патологии. 189 (3): 492–501. Дои:10.1016 / j.ajpath.2018.11.013. ЧВК  6412382. PMID  30803496.
  30. ^ а б Биверс К.С., Ли Ф., Лю Л., Хуанг С. (август 2006 г.). «Куркумин ингибирует рапамицин-опосредованные сигнальные пути млекопитающих в раковых клетках». Международный журнал рака. 119 (4): 757–64. Дои:10.1002 / ijc.21932. PMID  16550606.
  31. ^ Кеннеди Б.К., Ламминг Д.В. (июнь 2016 г.). «Механическая мишень рапамицина: великий проводник метаболизма и старения». Клеточный метаболизм. 23 (6): 990–1003. Дои:10.1016 / j.cmet.2016.05.009. ЧВК  4910876. PMID  27304501.
  32. ^ Хуанг С., Хоутон П. Дж. (Декабрь 2001 г.). «Механизмы устойчивости к рапамицинам». Обновления лекарственной устойчивости. 4 (6): 378–91. Дои:10.1054 / drup.2002.0227. PMID  12030785.
  33. ^ а б Хуанг С., Бьорнсти М.А., Хоутон П.Дж. (2003). «Рапамицины: механизм действия и устойчивость клеток». Биология и терапия рака. 2 (3): 222–32. Дои:10.4161 / cbt.2.3.360. PMID  12878853.
  34. ^ Wullschleger S, Loewith R, Hall MN (февраль 2006 г.). «Передача сигналов TOR в росте и метаболизме». Ячейка. 124 (3): 471–84. Дои:10.1016 / j.cell.2006.01.016. PMID  16469695.
  35. ^ Бец К., Холл Миннесота (ноябрь 2013 г.). "Где mTOR и что он там делает?". Журнал клеточной биологии. 203 (4): 563–74. Дои:10.1083 / jcb.201306041. ЧВК  3840941. PMID  24385483.
  36. ^ Groenewoud MJ, Zwartkruis FJ (август 2013 г.). «Реб и Рэгс объединяются в лизосоме, чтобы активировать mTORC1». Сделки биохимического общества. 41 (4): 951–5. Дои:10.1042 / bst20130037. PMID  23863162. S2CID  8237502.
  37. ^ Эфеян А., Зонджу Р., Сабатини Д.М. (сентябрь 2012 г.). «Аминокислоты и mTORC1: от лизосом к болезни». Тенденции в молекулярной медицине. 18 (9): 524–33. Дои:10.1016 / j.molmed.2012.05.007. ЧВК  3432651. PMID  22749019.
  38. ^ а б c d е ж Ким Д.Х., Сарбасов Д.Д., Али С.М., Кинг Дж. Э., Латек Р. Р., Эрдджумент-Бромаж Х, Темпст П., Сабатини Д. М. (июль 2002 г.). «mTOR взаимодействует с хищником, образуя чувствительный к питательным веществам комплекс, который сигнализирует механизмам роста клеток». Ячейка. 110 (2): 163–75. Дои:10.1016 / S0092-8674 (02) 00808-5. PMID  12150925.
  39. ^ Ким Д.Х., Сарбасов Д.Д., Али С.М., Латек Р.Р., Гунтур К.В., Эрдджумент-Бромаж Х., Темпст П., Сабатини Д.М. (апрель 2003 г.). «GbetaL, позитивный регулятор пути, чувствительного к рапамицину, необходим для чувствительного к питательным веществам взаимодействия между хищником и mTOR». Молекулярная клетка. 11 (4): 895–904. Дои:10.1016 / S1097-2765 (03) 00114-X. PMID  12718876.
  40. ^ Фанг Y, Вилелла-Бах М., Бахманн Р., Фланиган А., Чен Дж. (Ноябрь 2001 г.). «Опосредованная фосфатидной кислотой митогенная активация передачи сигналов mTOR». Наука. 294 (5548): 1942–5. Bibcode:2001Научный ... 294.1942F. Дои:10.1126 / science.1066015. PMID  11729323. S2CID  44444716.
  41. ^ Bond P (март 2016 г.). «Краткий обзор регуляции mTORC1 факторами роста, энергетическим статусом, аминокислотами и механическими стимулами». J. Int. Soc. Спортивный нутр. 13: 8. Дои:10.1186 / s12970-016-0118-у. ЧВК  4774173. PMID  26937223.
  42. ^ а б c Frias MA, Thoreen CC, Jaffe JD, Schroder W., Sculley T., Carr SA, Sabatini DM (сентябрь 2006 г.). «mSin1 необходим для фосфорилирования Akt / PKB, и его изоформы определяют три различных mTORC2». Текущая биология. 16 (18): 1865–70. Дои:10.1016 / j.cub.2006.08.001. PMID  16919458.
  43. ^ а б c d е Сарбасов Д.Д., Али С.М., Ким Д.Х., Гертин Д.А., Латек Р.Р., Эрдджумент-Бромаж Х., Темпст П., Сабатини Д.М. (июль 2004 г.). «Rictor, новый связывающий партнер mTOR, определяет нечувствительный к рапамицину и независимый от хищников путь, который регулирует цитоскелет». Текущая биология. 14 (14): 1296–302. Дои:10.1016 / j.cub.2004.06.054. PMID  15268862.
  44. ^ Бец С., Стракка Д., Пресьанотто-Башонг С., Фриден М., Деморекс Н., Холл Миннесота (июль 2013 г.). «Особая статья: комплексная передача сигналов 2-Akt mTOR на мембранах мембран эндоплазматического ретикулума, ассоциированных с митохондриями (MAM), регулирует физиологию митохондрий». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 110 (31): 12526–34. Дои:10.1073 / pnas.1302455110. ЧВК  3732980. PMID  23852728.
  45. ^ а б Сарбасов Д.Д., Гертин Д.А., Али С.М., Сабатини Д.М. (февраль 2005 г.). «Фосфорилирование и регуляция Akt / PKB комплексом rictor-mTOR». Наука. 307 (5712): 1098–101. Bibcode:2005Sci ... 307.1098S. Дои:10.1126 / science.1106148. PMID  15718470. S2CID  45837814.
  46. ^ Стивенс Л., Андерсон К., Стокоу Д., Эрдджумент-Бромаж Х, Пейнтер Г.Ф., Холмс А.Б., Гаффни П.Р., Риз С.Б., Маккормик Ф., Темпст П., Коадвелл Дж., Хокинс П.Т. (январь 1998 г.). «Киназы протеинкиназы B, которые опосредуют фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфат-зависимую активацию протеинкиназы B». Наука. 279 (5351): 710–4. Bibcode:1998Sci ... 279..710S. Дои:10.1126 / science.279.5351.710. PMID  9445477.
  47. ^ а б Lamming DW, Ye L, Katajisto P, Goncalves MD, Saitoh M, Stevens DM, Davis JG, Salmon AB, Richardson A, Ahima RS, Guertin DA, Sabatini DM, Baur JA (март 2012 г.). «Инсулинорезистентность, вызванная рапамицином, опосредуется потерей mTORC2 и не связана с продолжительностью жизни». Наука. 335 (6076): 1638–43. Bibcode:2012Научный ... 335.1638L. Дои:10.1126 / наука.1215135. ЧВК  3324089. PMID  22461615.
  48. ^ Зинзалла В., Страчка Д., Опплигер В., Холл М.Н. (март 2011 г.). «Активация mTORC2 путем ассоциации с рибосомой». Ячейка. 144 (5): 757–68. Дои:10.1016 / j.cell.2011.02.014. PMID  21376236.
  49. ^ Чжан Ф, Чжан Х, Ли М, Чен П, Чжан Б., Го Х, Цао В, Вэй Х, Цао Х, Хао Х, Чжан Н. (ноябрь 2010 г.). «Компонент комплекса mTOR Rictor взаимодействует с PKCzeta и регулирует метастазирование раковых клеток». Исследования рака. 70 (22): 9360–70. Дои:10.1158 / 0008-5472.CAN-10-0207. PMID  20978191.
  50. ^ Гертин Д.А., Стивенс Д.М., Торин С.С., Бердс А.А., Калаани, штат Нью-Йорк, Моффат Дж., Браун М., Фицджеральд К.Дж., Сабатини Д.М. (декабрь 2006 г.). «Удаление у мышей компонентов mTORC raptor, rictor или mLST8 показывает, что mTORC2 необходим для передачи сигналов Akt-FOXO и PKCalpha, но не S6K1». Клетка развития. 11 (6): 859–71. Дои:10.1016 / j.devcel.2006.10.007. PMID  17141160.
  51. ^ Гу И, Линднер Дж, Кумар А., Юань В., Магнусон М.А. (март 2011 г.). «Rictor / mTORC2 необходим для поддержания баланса между пролиферацией бета-клеток и размером клеток». Сахарный диабет. 60 (3): 827–37. Дои:10.2337 / db10-1194. ЧВК  3046843. PMID  21266327.
  52. ^ Ламминг Д.В., Демиркан Г., Бойлан Дж. М., Михайлова М. М., Пенг Т., Феррейра Дж., Неретти Н., Саломон А., Сабатини Д. М., Gruppuso PA (январь 2014 г.). «Печеночная передача сигналов механистической мишенью комплекса рапамицина 2 (mTORC2)». Журнал FASEB. 28 (1): 300–15. Дои:10.1096 / fj.13-237743. ЧВК  3868844. PMID  24072782.
  53. ^ Кумар А., Лоуренс Дж. К., Юнг Д. Ю., Ко Х. Дж., Келлер С. Р., Ким Дж. К., Магнусон М. А., Харрис Т. Е. (июнь 2010 г.). «Специфичное для жировых клеток удаление риктора у мышей нарушает регулируемый инсулином жировые клетки и метаболизм глюкозы и липидов в организме». Сахарный диабет. 59 (6): 1397–406. Дои:10.2337 / db09-1061. ЧВК  2874700. PMID  20332342.
  54. ^ Ламминг Д.В., Михайлова М.М., Катаджисто П., Баар Е.Л., Йилмаз О.Х., Хатчинс А., Гюльтекин Ю., Гейтер Р., Сабатини Д.М. (октябрь 2014 г.). «Истощение Rictor, важного белкового компонента mTORC2, сокращает продолжительность жизни мужчин». Ячейка старения. 13 (5): 911–7. Дои:10.1111 / acel.12256. ЧВК  4172536. PMID  25059582.
  55. ^ Feldman ME, Apsel B, Uotila A, Loewith R, Knight ZA, Ruggero D, Shokat KM (февраль 2009 г.). «Ингибиторы активных центров mTOR нацелены на устойчивые к рапамицину выходы mTORC1 и mTORC2». PLOS Биология. 7 (2): e38. Дои:10.1371 / journal.pbio.1000038. ЧВК  2637922. PMID  19209957.
  56. ^ Wu JJ, Liu J, Chen EB, Wang JJ, Cao L, Narayan N, Fergusson MM, Rovira II, Allen M, Springer DA, Lago CU, Zhang S, DuBois W, Ward T, deCabo R, Gavrilova O, Mock B , Финкель Т. (сентябрь 2013 г.). «Увеличение продолжительности жизни млекопитающих и сегментарное и тканеспецифическое замедление старения после генетического снижения экспрессии mTOR». Отчеты по ячейкам. 4 (5): 913–20. Дои:10.1016 / j.celrep.2013.07.030. ЧВК  3784301. PMID  23994476.
  57. ^ Лоулор М.А., Мора А., Эшби П.Р., Уильямс М.Р., Мюррей-Тейт В., Мэлоун Л., Прескотт А.Р., Люкок Д.М., Алесси Д.Р. (июль 2002 г.). «Важная роль PDK1 в регулировании размера и развития клеток у мышей». Журнал EMBO. 21 (14): 3728–38. Дои:10.1093 / emboj / cdf387. ЧВК  126129. PMID  12110585.
  58. ^ Ян З.З., Чопп О., Бодри А., Дюммлер Б., Хайнкс Д., Хеммингс Б.А. (апрель 2004 г.). «Физиологические функции протеинкиназы B / Akt». Сделки биохимического общества. 32 (Pt 2): 350–4. Дои:10.1042 / BST0320350. PMID  15046607.
  59. ^ Нодзима А., Ямасита М., Йошида Й, Симидзу И., Ичимия Х, Камимура Н., Кобаяси Й, Охта С., Исии Н., Минамино Т. (01.01.2013). «Гаплонедостаточность akt1 продлевает жизнь мышей». PLOS ONE. 8 (7): e69178. Bibcode:2013PLoSO ... 869178N. Дои:10.1371 / journal.pone.0069178. ЧВК  3728301. PMID  23935948.
  60. ^ Crespo JL, Hall MN (декабрь 2002 г.). "Выяснение передачи сигналов TOR и действия рапамицина: уроки Saccharomyces cerevisiae". Обзоры микробиологии и молекулярной биологии. 66 (4): 579–91, содержание. Дои:10.1128 / mmbr.66.4.579-591.2002. ЧВК  134654. PMID  12456783.
  61. ^ Питер Г.Дж., Дюринг Л., Ахмед А. (март 2006 г.). «Репрессия катаболита углерода регулирует пермеазы аминокислот в Saccharomyces cerevisiae через путь передачи сигналов TOR». Журнал биологической химии. 281 (9): 5546–52. Дои:10.1074 / jbc.M513842200. PMID  16407266.
  62. ^ а б Пауэрс Р.В., Кеберлейн М., Колдуэлл С.Д., Кеннеди Б.К., Филдс С. (январь 2006 г.). «Продление хронологической продолжительности жизни дрожжей за счет снижения передачи сигналов пути TOR». Гены и развитие. 20 (2): 174–84. Дои:10.1101 / gad.1381406. ЧВК  1356109. PMID  16418483.
  63. ^ а б Kaeberlein M, Powers RW, Steffen KK, Westman EA, Hu D, Dang N, Kerr EO, ​​Kirkland KT, Fields S, Kennedy BK (ноябрь 2005 г.). «Регулирование продолжительности репликативной жизни дрожжей с помощью TOR и Sch9 в ответ на питательные вещества». Наука. 310 (5751): 1193–6. Bibcode:2005Наука ... 310.1193K. Дои:10.1126 / science.1115535. PMID  16293764. S2CID  42188272.
  64. ^ Цзя К., Чен Д., Загадка DL (август 2004 г.). «Путь TOR взаимодействует с сигнальным путем инсулина, чтобы регулировать развитие личинок C. elegans, метаболизм и продолжительность жизни». Развитие. 131 (16): 3897–906. Дои:10.1242 / dev.01255. PMID  15253933.
  65. ^ Капахи П., Зид Б.М., Харпер Т., Кословер Д., Сапин В., Бензер С. (май 2004 г.). «Регулирование продолжительности жизни у дрозофилы путем модуляции генов в сигнальном пути TOR». Текущая биология. 14 (10): 885–90. Дои:10.1016 / j.cub.2004.03.059. ЧВК  2754830. PMID  15186745.
  66. ^ Харрисон Д.Е., Стронг Р., Шарп З.Д., Нельсон Дж. Ф., Эстл С. М., Флурки К., Надон Н. Л., Уилкинсон Дж. Э., Френкель К., Картер К. С., Пахор М., Джаворс М. А., Фернандес Е., Миллер Р. А. (июль 2009 г.). «Рапамицин, полученный на поздних сроках жизни, увеличивает продолжительность жизни генетически гетерогенных мышей». Природа. 460 (7253): 392–5. Bibcode:2009Натура.460..392H. Дои:10.1038 / природа08221. ЧВК  2786175. PMID  19587680.
  67. ^ Миллер Р.А., Харрисон Д.Е., Эстле С.М., Фернандес Э., Флурки К., Хан М., Джаворс М.А., Ли Х, Надон Н.Л., Нельсон Дж.Ф., Плетчер С., Салмон А.Б., Шарп З.Д., Ван Рокель С., Винклеман Л., Стронг Р. (июнь 2014). «Опосредованное рапамицином увеличение продолжительности жизни у мышей зависит от дозы и пола и метаболически отличается от диетического ограничения». Ячейка старения. 13 (3): 468–77. Дои:10.1111 / acel.12194. ЧВК  4032600. PMID  24341993.
  68. ^ Фок В.К., Чен Ю., Боков А., Чжан Ю., Сальмон А.Б., Диас В., Джаворс М., Вуд В.Х., Чжан Ю., Беккер К.Г., Перес В.И., Ричардсон А. (2014-01-01). «Мыши, получавшие рапамицин, имеют увеличение продолжительности жизни, связанное с серьезными изменениями транскриптома печени». PLOS ONE. 9 (1): e83988. Bibcode:2014PLoSO ... 983988F. Дои:10.1371 / journal.pone.0083988. ЧВК  3883653. PMID  24409289.
  69. ^ Арриола Апело С.И., Пампер С.П., Баар Э.Л., Каммингс Н.Э., Ламминг Д.В. (июль 2016 г.). «Прерывистое введение рапамицина увеличивает продолжительность жизни самок мышей C57BL / 6J». Журналы геронтологии. Серия A, Биологические и медицинские науки. 71 (7): 876–81. Дои:10.1093 / gerona / glw064. ЧВК  4906329. PMID  27091134.
  70. ^ Попович И.Г., Анисимов В.Н., Забежинский М.А., Семенченко А.В., Тындык М.Л., Юрова М.Н., Благосклонный М.В. (май 2014 г.). «Увеличение продолжительности жизни и профилактика рака у трансгенных мышей HER-2 / neu, получавших низкие периодические дозы рапамицина». Биология и терапия рака. 15 (5): 586–92. Дои:10.4161 / cbt.28164. ЧВК  4026081. PMID  24556924.
  71. ^ Баар Э.Л., Карбаджал К.А., Онг И.М., Ламминг Д.В. (февраль 2016 г.). «Половые и тканеспецифические изменения в передаче сигналов mTOR с возрастом у мышей C57BL / 6J». Ячейка старения. 15 (1): 155–66. Дои:10.1111 / acel.12425. ЧВК  4717274. PMID  26695882.
  72. ^ Карон А., Ричард Д., Лапланте М. (июль 2015 г.). «Роль комплексов mTOR в метаболизме липидов». Ежегодный обзор питания. 35: 321–48. Дои:10.1146 / annurev-nutr-071714-034355. PMID  26185979.
  73. ^ Кота Д., Проул К., Смит К.А., Козма СК, Томас Дж., Вудс СК, Сили Р.Дж. (Май 2006 г.). «Передача сигналов гипоталамуса mTOR регулирует потребление пищи». Наука. 312 (5775): 927–30. Bibcode:2006Научный ... 312..927C. Дои:10.1126 / science.1124147. PMID  16690869. S2CID  6526786.
  74. ^ а б Крите А., Босл В.Дж., Букер Г. (июнь 2010 г.). «Модель старения на основе правил клеточной системы с использованием мотивов петель обратной связи, опосредованных стрессовыми реакциями». PLOS вычислительная биология. 6 (6): e1000820. Bibcode:2010PLSCB ... 6E0820K. Дои:10.1371 / journal.pcbi.1000820. ЧВК  2887462. PMID  20585546.
  75. ^ а б Шике С.М., Филлипс Д., Маккой Дж. П., Апонте А.М., Шен Р.Ф., Балабан Р.С., Финкель Т. (сентябрь 2006 г.). «Мишень рапамицина (mTOR) у млекопитающих регулирует митохондриальное потребление кислорода и окислительную способность». Журнал биологической химии. 281 (37): 27643–52. Дои:10.1074 / jbc.M603536200. PMID  16847060.
  76. ^ Сюй К., Лю П, Вэй В. (декабрь 2014 г.). «Передача сигналов mTOR при онкогенезе». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Обзоры на рак. 1846 (2): 638–54. Дои:10.1016 / j.bbcan.2014.10.007. ЧВК  4261029. PMID  25450580.
  77. ^ Гертин Д.А., Сабатини Д.М. (август 2005 г.). «Растущая роль mTOR при раке». Тенденции в молекулярной медицине. 11 (8): 353–61. Дои:10.1016 / j.molmed.2005.06.007. PMID  16002336.
  78. ^ Популо Х., Лопес Дж. М., Соарес П. (2012). «Путь передачи сигналов mTOR при раке человека». Международный журнал молекулярных наук. 13 (2): 1886–918. Дои:10.3390 / ijms13021886. ЧВК  3291999. PMID  22408430.
  79. ^ Истон Дж. Б., Хоутон П. Дж. (Октябрь 2006 г.). «mTOR и терапия рака». Онкоген. 25 (48): 6436–46. Дои:10.1038 / sj.onc.1209886. PMID  17041628.
  80. ^ Зонджу Р., Эфеян А., Сабатини Д.М. (январь 2011 г.). «mTOR: от интеграции сигналов роста к раку, диабету и старению». Обзоры природы Молекулярная клеточная биология. 12 (1): 21–35. Дои:10.1038 / nrm3025. ЧВК  3390257. PMID  21157483.
  81. ^ Thomas GV, Tran C, Mellinghoff IK, Welsbie DS, Chan E, Fueger B, Czernin J, Sawyers CL (январь 2006 г.). «Фактор, индуцируемый гипоксией, определяет чувствительность к ингибиторам mTOR при раке почки». Природа Медицина. 12 (1): 122–7. Дои:10,1038 / нм 1337. PMID  16341243. S2CID  1853822.
  82. ^ Немазаный I, Espeillac C, Pende M, Panasyuk G (август 2013). «Роль передачи сигналов PI3K, mTOR и Akt2 в онкогенезе печени через контроль экспрессии PKM2». Сделки биохимического общества. 41 (4): 917–22. Дои:10.1042 / BST20130034. PMID  23863156.
  83. ^ Tang G, Gudsnuk K, Kuo SH, Cotrina ML, Rosoklija G, Sosunov A, Sonders MS, Kanter E, Castagna C, Yamamoto A, Yue Z, Arancio O, Peterson BS, Champagne F, Dwork AJ, Goldman J, Sulzer D (Сентябрь 2014 г.). «Утрата mTOR-зависимой макроаутофагии вызывает синаптический дефицит, похожий на аутистический». Нейрон. 83 (5): 1131–43. Дои:10.1016 / j.neuron.2014.07.040. ЧВК  4159743. PMID  25155956.
  84. ^ Rosner M, Hanneder M, Siegel N, Valli A, Fuchs C, Hengstschläger M (июнь 2008 г.). «Путь mTOR и его роль в генетических заболеваниях человека». Мутационные исследования. 659 (3): 284–92. Дои:10.1016 / j.mrrev.2008.06.001. PMID  18598780.
  85. ^ Ли X, Alafuzoff I, Soininen H, Winblad B, Pei JJ (август 2005 г.). «Уровни mTOR и его нижележащих мишеней киназы 4E-BP1, eEF2 и eEF2 во взаимосвязи с тау в мозге при болезни Альцгеймера». Журнал FEBS. 272 (16): 4211–20. Дои:10.1111 / j.1742-4658.2005.04833.x. PMID  16098202.
  86. ^ Чано Т., Окабе Х, Хьюлетт К.М. (сентябрь 2007 г.). «Недостаточность RB1CC1 вызывает атрофию нейронов из-за нарушения передачи сигналов mTOR и участвует в патологии болезни Альцгеймера». Исследование мозга. 1168 (1168): 97–105. Дои:10.1016 / j.brainres.2007.06.075. PMID  17706618. S2CID  54255848.
  87. ^ Selkoe DJ (сентябрь 2008 г.). «Растворимые олигомеры амилоидного бета-белка ухудшают синаптическую пластичность и поведение». Поведенческие исследования мозга. 192 (1): 106–13. Дои:10.1016 / j.bbr.2008.02.016. ЧВК  2601528. PMID  18359102.
  88. ^ а б Oddo S (январь 2012 г.). «Роль передачи сигналов mTOR при болезни Альцгеймера». Границы биологических наук. 4 (1): 941–52. Дои:10,2741 / с310. ЧВК  4111148. PMID  22202101.
  89. ^ а б Ан В.Л., Ковберн Р.Ф., Ли Л., Браак Х., Алафузов И., Икбал К., Икбал И.Г., Винблад Б., Пей Дж.Дж. (август 2003 г.). «Повышение регуляции фосфорилированной / активированной киназы p70 S6 и ее связь с нейрофибриллярной патологией при болезни Альцгеймера». Американский журнал патологии. 163 (2): 591–607. Дои:10.1016 / S0002-9440 (10) 63687-5. ЧВК  1868198. PMID  12875979.
  90. ^ Чжан Ф., Бехарри З.М., Харрис Т.Э., Лилли М.Б., Смит CD, Махаджан С., Крафт А.С. (май 2009 г.). «Протеинкиназа PIM1 регулирует фосфорилирование PRAS40 и активность mTOR в клетках FDCP1». Биология и терапия рака. 8 (9): 846–53. Дои:10.4161 / cbt.8.9.8210. PMID  19276681.
  91. ^ Ку Э. Х., Squazzo SL (июль 1994 г.). «Доказательства того, что производство и высвобождение амилоидного бета-белка связано с эндоцитарным путем». Журнал биологической химии. 269 (26): 17386–9. PMID  8021238.
  92. ^ а б c Каккамо А., Маджумдер С., Ричардсон А., Стронг Р., Оддо С. (апрель 2010 г.). «Молекулярное взаимодействие между млекопитающими-мишенями рапамицина (mTOR), бета-амилоида и тау-белка: влияние на когнитивные нарушения». Журнал биологической химии. 285 (17): 13107–20. Дои:10.1074 / jbc.M110.100420. ЧВК  2857107. PMID  20178983.
  93. ^ Lafay-Chebassier C, Paccalin M, Page G, Barc-Pain S, Perault-Pochat MC, Gil R, Pradier L, Hugon J (июль 2005 г.). «Изменение передачи сигналов mTOR / p70S6k под воздействием Abeta, а также в трансгенных моделях APP-PS1 и у пациентов с болезнью Альцгеймера». Журнал нейрохимии. 94 (1): 215–25. Дои:10.1111 / j.1471-4159.2005.03187.x. PMID  15953364.
  94. ^ а б c d Caccamo A, Мальдонадо MA, Majumder S, Medina DX, Holbein W, Magrí A, Oddo S (март 2011 г.). «Естественно секретируемый бета-амилоид увеличивает активность рапамицина (mTOR) у млекопитающих посредством механизма, опосредованного PRAS40». Журнал биологической химии. 286 (11): 8924–32. Дои:10.1074 / jbc.M110.180638. ЧВК  3058958. PMID  21266573.
  95. ^ Sancak Y, Thoreen CC, Peterson TR, Lindquist RA, Kang SA, Spooner E, Carr SA, Sabatini DM (март 2007 г.). «PRAS40 представляет собой регулируемый инсулином ингибитор протеинкиназы mTORC1». Молекулярная клетка. 25 (6): 903–15. Дои:10.1016 / j.molcel.2007.03.003. PMID  17386266.
  96. ^ Ван Л., Харрис Т.Э., Рот Р.А., Лоуренс Дж.С. (июль 2007 г.). «PRAS40 регулирует активность киназы mTORC1, действуя как прямой ингибитор связывания субстрата». Журнал биологической химии. 282 (27): 20036–44. Дои:10.1074 / jbc.M702376200. PMID  17510057.
  97. ^ Пей Дж. Дж., Хьюгон Дж. (Декабрь 2008 г.). «mTOR-зависимая передача сигналов при болезни Альцгеймера». Журнал клеточной и молекулярной медицины. 12 (6B): 2525–32. Дои:10.1111 / j.1582-4934.2008.00509.x. ЧВК  3828871. PMID  19210753.
  98. ^ Меске В., Альберт Ф, Ом Т.Г. (январь 2008 г.). «Сочетание мишени рапамицина у млекопитающих с сигнальным путем фосфоинозитид-3-киназы регулирует фосфорилирование тау-белка, зависимое от протеинфосфатазы 2А и гликогенсинтазы-3-киназы». Журнал биологической химии. 283 (1): 100–9. Дои:10.1074 / jbc.M704292200. PMID  17971449.
  99. ^ Янссенс В., Горис Дж. (Февраль 2001 г.). «Протеиновая фосфатаза 2А: строго регулируемое семейство серин / треониновых фосфатаз, участвующих в росте клеток и передаче сигналов». Биохимический журнал. 353 (Pt 3): 417–39. Дои:10.1042/0264-6021:3530417. ЧВК  1221586. PMID  11171037.
  100. ^ Морита Т., Собуэ К. (октябрь 2009 г.). «Спецификация нейрональной полярности, регулируемой локальной трансляцией CRMP2 и тау-белка через путь mTOR-p70S6K». Журнал биологической химии. 284 (40): 27734–45. Дои:10.1074 / jbc.M109.008177. ЧВК  2785701. PMID  19648118.
  101. ^ Пуигерманаль Э, Марсикано Дж, Бускетс-Гарсия А., Лутц Б., Мальдонадо Р., Озаита А. (сентябрь 2009 г.). «Каннабиноидная модуляция долговременной памяти гиппокампа опосредована передачей сигналов mTOR». Природа Неврология. 12 (9): 1152–8. Дои:10.1038 / № 2369. PMID  19648913. S2CID  9584832.
  102. ^ Тишмайер В., Шикник Х., Краус М., Зайденбехер С.И., Стаак С., Шайх Х., Гундельфингер Э.Д. (август 2003 г.). «Рапамицин-чувствительная передача сигналов в долговременной консолидации зависимой от слуховой коры памяти». Европейский журнал нейробиологии. 18 (4): 942–50. Дои:10.1046 / j.1460-9568.2003.02820.x. PMID  12925020.
  103. ^ Hoeffer CA, Klann E (февраль 2010 г.). «Сигнализация mTOR: на перекрестке пластичности, памяти и болезней». Тенденции в неврологии. 33 (2): 67–75. Дои:10.1016 / j.tins.2009.11.003. ЧВК  2821969. PMID  19963289.
  104. ^ Келлехер Р.Дж., Говиндараджан А., Юнг Х.Й., Кан Х., Тонегава С. (февраль 2004 г.). «Трансляционный контроль с помощью передачи сигналов MAPK в долговременной синаптической пластичности и памяти». Ячейка. 116 (3): 467–79. Дои:10.1016 / S0092-8674 (04) 00115-1. PMID  15016380.
  105. ^ Ehninger D, Han S, Shilyansky C, Zhou Y, Li W, Kwiatkowski DJ, Ramesh V, Silva AJ (август 2008 г.). «Устранение дефицита обучения в модели туберозного склероза на мышах Tsc2 +/-». Природа Медицина. 14 (8): 843–8. Дои:10,1038 / нм 1788. ЧВК  2664098. PMID  18568033.
  106. ^ Морено Дж. А., Рэдфорд Х., Перетти Д., Штайнерт Дж. Р., Верити Н., Мартин М. Г., Халлидей М., Морган Дж., Динсдейл Д., Ортори, Калифорния, Барретт Д. А., Цайтлер П., Бертолотти А., Уиллис А. Е., Бушелл М., Маллуччи Г. Р. (май 2012 г. ). «Устойчивая репрессия трансляции с помощью eIF2α-P опосредует прионную нейродегенерацию». Природа. 485 (7399): 507–11. Bibcode:2012Натура.485..507M. Дои:10.1038 / природа11058. ЧВК  3378208. PMID  22622579.
  107. ^ Диас-Троя С., Перес-Перес М.Э., Флоренсио Ф.Дж., Креспо Ю.Л. (октябрь 2008 г.). «Роль TOR в регуляции аутофагии от дрожжей до растений и млекопитающих». Аутофагия. 4 (7): 851–65. Дои:10.4161 / авто.6555. PMID  18670193.
  108. ^ McCray BA, Taylor JP (декабрь 2008 г.). «Роль аутофагии в возрастной нейродегенерации». Нейросигналы. 16 (1): 75–84. Дои:10.1159/000109761. PMID  18097162.
  109. ^ Недельски Н.Б., Тодд П.К., Тейлор Дж. П. (декабрь 2008 г.). «Аутофагия и убиквитин-протеасомная система: сотрудники нейрозащиты». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярная основа болезни. 1782 (12): 691–9. Дои:10.1016 / j.bbadis.2008.10.002. ЧВК  2621359. PMID  18930136.
  110. ^ Рубинштейн, округ Колумбия (октябрь 2006 г.). «Роли внутриклеточных путей деградации белков в нейродегенерации». Природа. 443 (7113): 780–6. Bibcode:2006Натура.443..780р. Дои:10.1038 / природа05291. PMID  17051204. S2CID  4411895.
  111. ^ Oddo S (апрель 2008 г.). «Убиквитин-протеасомная система при болезни Альцгеймера». Журнал клеточной и молекулярной медицины. 12 (2): 363–73. Дои:10.1111 / j.1582-4934.2008.00276.x. ЧВК  3822529. PMID  18266959.
  112. ^ Ли Х, Ли Х, Ли XJ (ноябрь 2008 г.). «Внутриклеточная деградация неправильно свернутых белков при полиглутаминовых нейродегенеративных заболеваниях». Обзоры исследований мозга. 59 (1): 245–52. Дои:10.1016 / j.brainresrev.2008.08.003. ЧВК  2577582. PMID  18773920.
  113. ^ Caccamo A, Majumder S, Deng JJ, Bai Y, Thornton FB, Oddo S (октябрь 2009 г.). «Рапамицин устраняет неправильную локализацию TDP-43 и связанную с ней нестабильность нейрофиламентов с низкой молекулярной массой». Журнал биологической химии. 284 (40): 27416–24. Дои:10.1074 / jbc.M109.031278. ЧВК  2785671. PMID  19651785.
  114. ^ Равикумар Б., Вашер С., Бергер З., Дэвис Дж. Э., Луо С., Ороз Л. Г., Скаравилли Ф., Истон Д. Ф., Дуден Р., О'Кейн С. Дж., Рубинштейн округ Колумбия (июнь 2004 г.). «Ингибирование mTOR вызывает аутофагию и снижает токсичность разложения полиглутамина в моделях болезни Хантингтона у мышей и мышей». Природа Генетика. 36 (6): 585–95. Дои:10,1038 / ng1362. PMID  15146184.
  115. ^ Рами А. (октябрь 2009 г.). «Обзор: аутофагия при нейродегенерации: пожарный и / или поджигатель?». Невропатология и прикладная нейробиология. 35 (5): 449–61. Дои:10.1111 / j.1365-2990.2009.01034.x. PMID  19555462.
  116. ^ а б c d Брук М.С., Уилкинсон Д.И., Филлипс Б.Е., Перес-Шиндлер Дж., Филп А., Смит К., Атертон П.Дж. (январь 2016 г.). «Гомеостаз и пластичность скелетных мышц в молодости и старении: влияние питания и упражнений». Acta Physiologica. 216 (1): 15–41. Дои:10.1111 / apha.12532. ЧВК  4843955. PMID  26010896.
  117. ^ а б Brioche T, Pagano AF, Py G, Chopard A (апрель 2016 г.). «Мышечное истощение и старение: экспериментальные модели, жировые инфильтрации и профилактика» (PDF). Молекулярные аспекты медицины. 50: 56–87. Дои:10.1016 / j.mam.2016.04.006. PMID  27106402.
  118. ^ Драммонд MJ, Драйер ХК, Фрай С.С., Глинн Э.Л., Расмуссен BB (апрель 2009 г.). «Пищевая и сократительная регуляция синтеза белка скелетных мышц человека и передачи сигналов mTORC1». Журнал прикладной физиологии. 106 (4): 1374–84. Дои:10.1152 / japplphysiol.91397.2008. ЧВК  2698645. PMID  19150856.
  119. ^ Сальто Р., Вилчес Д. Д., Хирон М. Д., Кабрера Э, Кампос Н., Манзано М., Руэда Р., Лопес-Педроса Д. М. (2015). «β-Гидрокси-β-метилбутират (HMB) способствует росту нейритов в клетках Neuro2a». PLOS ONE. 10 (8): e0135614. Bibcode:2015PLoSO..1035614S. Дои:10.1371 / journal.pone.0135614. ЧВК  4534402. PMID  26267903.
  120. ^ Когиас Д.Г., Нолан С.О., Косс В.А., Ким Т., Ханкоски Е.Р., Галли Дж. М., Джураска Дж. М. (апрель 2016 г.). «Бета-гидрокси-бета-метилбутират улучшает эффекты старения в дендритном дереве пирамидных нейронов в медиальной префронтальной коре как самцов, так и самок крыс». Нейробиология старения. 40: 78–85. Дои:10.1016 / j.neurobiolaging.2016.01.004. PMID  26973106. S2CID  3953100.
  121. ^ а б Филлипс С.М. (май 2014 г.). «Краткий обзор важнейших процессов мышечной гипертрофии, вызванной физической нагрузкой». Sports Med. 44 Приложение 1: S71 – S77. Дои:10.1007 / s40279-014-0152-3. ЧВК  4008813. PMID  24791918.
  122. ^ а б c d е ж г Jia J, Abudu YP, Claude-Taupin A, Gu Y, Kumar S, Choi SW, Peters R, Mudd MH, Allers L, Salemi M, Phinney B, Johansen T., Deretic V (апрель 2018 г.). «Галектины контролируют mTOR в ответ на повреждение эндомембраны». Молекулярная клетка. 70 (1): 120–135.e8. Дои:10.1016 / j.molcel.2018.03.009. ЧВК  5911935. PMID  29625033.
  123. ^ Нода Т., Осуми Ю. (февраль 1998 г.). «Тор, гомолог фосфатидилинозитолкиназы, контролирует аутофагию у дрожжей». Журнал биологической химии. 273 (7): 3963–6. Дои:10.1074 / jbc.273.7.3963. PMID  9461583.
  124. ^ Dubouloz F, Deloche O, Wanke V, Cameroni E, De Virgilio C (июль 2005 г.). «Белковые комплексы TOR и EGO управляют микроаутофагией в дрожжах». Молекулярная клетка. 19 (1): 15–26. Дои:10.1016 / j.molcel.2005.05.020. PMID  15989961.
  125. ^ а б Ганли И.Г., Лам дю Х, Ван Дж, Дин Х, Чен С., Цзян Х (май 2009 г.). «Комплекс ULK1.ATG13.FIP200 опосредует передачу сигналов mTOR и необходим для аутофагии». Журнал биологической химии. 284 (18): 12297–305. Дои:10.1074 / jbc.M900573200. ЧВК  2673298. PMID  19258318.
  126. ^ а б Юнг Ч., Джун CB, Ро Ш., Ким Ю. М., Отто Н. М., Цао Дж., Кунду М., Ким Д.Х. (апрель 2009 г.). «Комплексы ULK-Atg13-FIP200 опосредуют передачу сигналов mTOR в механизм аутофагии». Молекулярная биология клетки. 20 (7): 1992–2003. Дои:10.1091 / mbc.e08-12-1249. ЧВК  2663920. PMID  19225151.
  127. ^ а б Хосокава Н., Хара Т., Кайзука Т., Киши С., Такамура А., Миура Ю., Иемура С., Нацумэ Т., Такехана К., Ямада Н., Гуан Д. Л., Оширо Н., Мидзусима Н. (апрель 2009 г.). «Зависимая от питательных веществ ассоциация mTORC1 с комплексом ULK1-Atg13-FIP200, необходимая для аутофагии». Молекулярная биология клетки. 20 (7): 1981–91. Дои:10.1091 / mbc.e08-12-1248. ЧВК  2663915. PMID  19211835.
  128. ^ Хасэгава Дж., Маэдзима И., Ивамото Р., Ёсимори Т. (март 2015 г.). «Избирательная аутофагия: лизофагия». Методы. 75: 128–32. Дои:10.1016 / j.ymeth.2014.12.014. PMID  25542097.
  129. ^ Фрайберг М., Элазар З. (октябрь 2016 г.). «Комплекс TRIM16-Галактин3 опосредует аутофагию поврежденных эндомембран». Клетка развития. 39 (1): 1–2. Дои:10.1016 / j.devcel.2016.09.025. PMID  27728777.
  130. ^ а б c Чаухан С., Кумар С., Джайн А., Понпуак М., Мадд М. Х., Кимура Т., Чой С.В., Петерс Р., Манделл М., Бруун Дж. А., Йохансен Т., Деретич В. (октябрь 2016 г.). «TRIMs и галектины взаимодействуют во всем мире, а TRIM16 и галектин-3 совместно управляют аутофагией в гомеостазе повреждения эндомембраны». Клетка развития. 39 (1): 13–27. Дои:10.1016 / j.devcel.2016.08.003. ЧВК  5104201. PMID  27693506.
  131. ^ Нисимура Т., Кайдзука Т., Кэдвелл К., Сахани М.Х., Сайто Т., Акира С., Вирджин Х.В., Мидзусима Н. (март 2013 г.). «FIP200 регулирует нацеливание Atg16L1 на изолирующую мембрану». Отчеты EMBO. 14 (3): 284–91. Дои:10.1038 / embor.2013.6. ЧВК  3589088. PMID  23392225.
  132. ^ Гаммо Н., Флори О., Оверхольцер М., Цзян Х (февраль 2013 г.). «Взаимодействие между FIP200 и ATG16L1 различает комплексно-зависимую и независимую аутофагию ULK1». Структурная и молекулярная биология природы. 20 (2): 144–9. Дои:10.1038 / nsmb.2475. ЧВК  3565010. PMID  23262492.
  133. ^ а б c Fujita N, Morita E, Itoh T, Tanaka A, Nakaoka M, Osada Y, Umemoto T, Saitoh T, Nakatogawa H, Kobayashi S, Haraguchi T, Guan JL, Iwai K, Tokunaga F, Saito K, Ishibashi K, Akira S. , Фукуда М., Нода Т., Йошимори Т. (октябрь 2013 г.). «Привлечение аутофагического аппарата к эндосомам во время инфекции опосредуется убиквитином». Журнал клеточной биологии. 203 (1): 115–28. Дои:10.1083 / jcb.201304188. ЧВК  3798248. PMID  24100292.
  134. ^ Пак Дж. М., Юнг Ч., Со М, Отто Н. М., Грюнвальд Д., Ким К. Х., Мориарити Б., Ким Ю. М., Старкер С., Нхо Р.С., Войтас Д., Ким Д.Х. (03.03.2016). «Комплекс ULK1 опосредует передачу сигналов MTORC1 в аппарат инициации аутофагии посредством связывания и фосфорилирования ATG14». Аутофагия. 12 (3): 547–64. Дои:10.1080/15548627.2016.1140293. ЧВК  4835982. PMID  27046250.
  135. ^ Дули ХК, Рази М., Полсон Х.Э., Жирардин С.Е., Уилсон М.И., Туз С.А. (июль 2014 г.). «WIPI2 связывает конъюгацию LC3 с PI3P, образование аутофагосом и очистку от патогенов путем привлечения Atg12-5-16L1». Молекулярная клетка. 55 (2): 238–52. Дои:10.1016 / j.molcel.2014.05.021. ЧВК  4104028. PMID  24954904.
  136. ^ Ким Дж., Кунду М., Виоллет Б., Гуань К.Л. (февраль 2011 г.). «AMPK и mTOR регулируют аутофагию посредством прямого фосфорилирования Ulk1». Природа клеточной биологии. 13 (2): 132–41. Дои:10.1038 / ncb2152. ЧВК  3987946. PMID  21258367.
  137. ^ Ким Дж., Ким Ю.С., Фанг С., Рассел Р.К., Ким Дж. Х., Фан В, Лю Р., Чжун Кью, Гуань К.Л. (январь 2013 г.). «Дифференциальная регуляция различных комплексов Vps34 с помощью AMPK при питательном стрессе и аутофагии». Ячейка. 152 (1–2): 290–303. Дои:10.1016 / j.cell.2012.12.016. ЧВК  3587159. PMID  23332761.
  138. ^ Гвинн Д.М., Шакелфорд Д.Б., Иган Д.Ф., Михайлова М.М., Мери А., Васкес Д.С., Терк Б.Е., Шоу Р.Дж. (апрель 2008 г.). «Фосфорилирование AMPK раптора опосредует контрольную точку метаболизма». Молекулярная клетка. 30 (2): 214–26. Дои:10.1016 / j.molcel.2008.03.003. ЧВК  2674027. PMID  18439900.
  139. ^ Иноки К., Чжу Т., Гуань К.Л. (ноябрь 2003 г.). «TSC2 опосредует клеточный энергетический ответ для контроля роста и выживания клеток». Ячейка. 115 (5): 577–90. Дои:10.1016 / S0092-8674 (03) 00929-2. PMID  14651849.
  140. ^ Ёсида Ю., Ясуда С., Фудзита Т., Хамасаки М., Мураками А., Кававаки Дж., Иваи К., Саеки Ю., Ёсимори Т., Мацуда Н., Танака К. (август 2017 г.). «FBXO27 направляет поврежденные лизосомы для аутофагии». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 114 (32): 8574–8579. Дои:10.1073 / pnas.1702615114. ЧВК  5559013. PMID  28743755.
  141. ^ Хименес С.А., Кронин П.М., Кениг А.С., О'Брайен М.С., Кастро С.В. (15 февраля 2012 г.). Варга Дж., Талавера Ф., Голдберг Э., Мехабер А.Дж., Даймонд Х.С. (ред.). «Склеродермия». Ссылка на Medscape. WebMD. Получено 5 марта 2014.
  142. ^ Хадж-Али РА (июнь 2013 г.). «Системный склероз». Руководство Merck Professional. Merck Sharp & Dohme Corp.. Получено 5 марта 2014.
  143. ^ «Млекопитающие-мишень ингибиторов рапамицина (mTOR) в солидных опухолях». Фармацевтический журнал. Получено 2018-10-18.
  144. ^ Faivre S, Kroemer G, Raymond E (август 2006 г.). «Современные разработки ингибиторов mTOR как противоопухолевых средств». Обзоры природы. Открытие наркотиков. 5 (8): 671–88. Дои:10.1038 / nrd2062. PMID  16883305. S2CID  27952376.
  145. ^ Поспешный П. (февраль 2010 г.). «Рапамицин: лекарство от всех болезней». Журнал молекулярной клеточной биологии. 2 (1): 17–9. Дои:10.1093 / jmcb / mjp033. PMID  19805415.
  146. ^ Бове Дж., Мартинес-Висенте М., Вила М. (август 2011 г.). «Борьба с нейродегенерацией с рапамицином: механистические идеи». Обзоры природы. Неврология. 12 (8): 437–52. Дои:10.1038 / номер 3068. PMID  21772323. S2CID  205506774.
  147. ^ Манник Дж. Б., Моррис М., Хоккей ХП, Рома Дж., Бейбель М., Кульматицки К., Уоткинс М., Шавлакадзе Т., Чжоу В., Куинн Д., Гласс DJ, Кликштейн Л. Б. (июль 2018 г.). «Ингибирование TORC1 усиливает иммунную функцию и снижает количество инфекций у пожилых людей». Научная трансляционная медицина. 10 (449): eaaq1564. Дои:10.1126 / scitranslmed.aaq1564. PMID  29997249.
  148. ^ Чжоу Х, Ло И, Хуан С. (сентябрь 2010 г.). «Обновления ингибиторов mTOR». Противораковые средства в медицинской химии. 10 (7): 571–81. Дои:10.2174/187152010793498663. ЧВК  2980558. PMID  20812900.
  149. ^ Чжао Х., Халика Х.Д., Ли Дж., Дарзинкевич З. (2013). «Берберин подавляет гиперконверсию от остановки клеточного цикла к старению». Старение. 6 (8): 623–636. Дои:10.18632 / старение.100593. ЧВК  3796215. PMID  23974852.
  150. ^ «Белковые интеракторы mTOR». Справочная база данных белков человека. Университет Джона Хопкинса и Институт биоинформатики. Получено 2010-12-06.
  151. ^ Кумар В., Сабатини Д., Пандей П., Гинграс А.С., Маджумдер П.К., Кумар М., Юань З.М., Кармайкл Дж., Вайксельбаум Р., Зоненберг Н., Куфе Д., Харбанда С. (апрель 2000 г.). «Регулирование рапамицина и FKBP-мишени 1 / млекопитающее-мишень рапамицина и кэп-зависимая инициация трансляции протеин-тирозинкиназой c-Abl». Журнал биологической химии. 275 (15): 10779–87. Дои:10.1074 / jbc.275.15.10779. PMID  10753870.
  152. ^ Секулич А., Хадсон С.С., Хомм Дж. Л., Инь П., Оттернес Д. М., Карниц Л. М., Абрахам Р. Т. (июль 2000 г.). «Прямая связь между сигнальным путем фосфоинозитид-3-киназа-AKT и мишенью рапамицина млекопитающих в митоген-стимулированных и трансформированных клетках». Исследования рака. 60 (13): 3504–13. PMID  10910062.
  153. ^ Ченг С.В., Фрайер Л.Г., Карлинг Д., Шеперд ПР (апрель 2004 г.). «Thr2446 представляет собой новую мишень для млекопитающих сайта фосфорилирования рапамицина (mTOR), регулируемого питательным статусом». Журнал биологической химии. 279 (16): 15719–22. Дои:10.1074 / jbc.C300534200. PMID  14970221.
  154. ^ Чой Дж. Х., Бертрам П. Г., Дренан Р., Карвалью Дж., Чжоу Х. Х., Чжэн Х. Ф. (октябрь 2002 г.). «Белок, ассоциированный с рапамицином FKBP12 (FRAP), представляет собой киназу CLIP-170». Отчеты EMBO. 3 (10): 988–94. Дои:10.1093 / embo-reports / kvf197. ЧВК  1307618. PMID  12231510.
  155. ^ Харрис Т.Э., Чи А., Шабановиц Дж., Хант Д.Ф., Роадс Р.Э., Лоуренс Дж.С. (апрель 2006 г.). «mTOR-зависимая стимуляция ассоциации eIF4G и eIF3 инсулином». Журнал EMBO. 25 (8): 1659–68. Дои:10.1038 / sj.emboj.7601047. ЧВК  1440840. PMID  16541103.
  156. ^ а б Schalm SS, Fingar DC, Sabatini DM, Blenis J (май 2003 г.). «Связывание с хищником, опосредованное TOS-мотивом, регулирует мультисайтовое фосфорилирование и функцию 4E-BP1». Текущая биология. 13 (10): 797–806. Дои:10.1016 / S0960-9822 (03) 00329-4. PMID  12747827.
  157. ^ а б c Хара К., Маруки Ю., Лонг Икс, Ёшино К., Оширо Н., Хидаят С., Токунага С., Авруч Дж., Йонезава К. (июль 2002 г.). «Raptor, партнер по связыванию мишени рапамицина (TOR), опосредует действие TOR». Ячейка. 110 (2): 177–89. Дои:10.1016 / S0092-8674 (02) 00833-4. PMID  12150926.
  158. ^ а б Ван Л., Родс С.Дж., Лоуренс Дж.С. (август 2006 г.). «Активация мишени рапамицина (mTOR) млекопитающих инсулином связана со стимуляцией связывания 4EBP1 с димерным комплексом mTOR 1». Журнал биологической химии. 281 (34): 24293–303. Дои:10.1074 / jbc.M603566200. PMID  16798736.
  159. ^ а б c Long X, Lin Y, Ortiz-Vega S, Yonezawa K, Avruch J (апрель 2005 г.). «Реб связывает и регулирует киназу mTOR». Текущая биология. 15 (8): 702–13. Дои:10.1016 / j.cub.2005.02.053. PMID  15854902.
  160. ^ а б Такахаши Т., Хара К., Иноуэ Х, Кава Й, Токунага С., Хидаят С., Йошино К., Курода Й, Йонезава К. (сентябрь 2000 г.). «Карбоксиконцевая область, консервативная среди киназ, связанных с фосфоинозитидкиназой, необходима для функции mTOR in vivo и in vitro». Гены в клетки. 5 (9): 765–75. Дои:10.1046 / j.1365-2443.2000.00365.x. PMID  10971657.
  161. ^ а б Бернетт П.Е., Барроу Р.К., Коэн Н.А., Снайдер С.Х., Сабатини Д.М. (февраль 1998 г.). «Фосфорилирование RAFT1 регуляторов трансляции киназы p70 S6 и 4E-BP1». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 95 (4): 1432–7. Bibcode:1998PNAS ... 95.1432B. Дои:10.1073 / pnas.95.4.1432. ЧВК  19032. PMID  9465032.
  162. ^ Ван X, Beugnet A, Murakami M, Yamanaka S, Proud CG (апрель 2005 г.). «Определенные сигнальные события ниже mTOR взаимодействуют, чтобы опосредовать эффекты аминокислот и инсулина на белки, связывающие фактор инициации 4E». Молекулярная и клеточная биология. 25 (7): 2558–72. Дои:10.1128 / MCB.25.7.2558-2572.2005. ЧВК  1061630. PMID  15767663.
  163. ^ Чой Дж., Чен Дж., Шрайбер С.Л., Кларди Дж. (Июль 1996 г.). «Структура комплекса FKBP12-рапамицин, взаимодействующего со связывающим доменом FRAP человека». Наука. 273 (5272): 239–42. Bibcode:1996Научный ... 273..239C. Дои:10.1126 / science.273.5272.239. PMID  8662507. S2CID  27706675.
  164. ^ Люкер К.Э., Смит М.К., Люкер Г.Д., Гаммон С.Т., Пивница-Вормс Н, Пивница-Вормс Д. (август 2004 г.). «Кинетика регулируемых белок-белковых взаимодействий, выявленная с помощью комплементационной визуализации люциферазы светлячков в клетках и живых животных». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 101 (33): 12288–93. Bibcode:2004ПНАС..10112288Л. Дои:10.1073 / pnas.0404041101. ЧВК  514471. PMID  15284440.
  165. ^ Банашинский Л.А., Лю CW, Wandless TJ (апрель 2005 г.). «Характеристика тройного комплекса FKBP.rapamycin.FRB». Журнал Американского химического общества. 127 (13): 4715–21. Дои:10.1021 / ja043277y. PMID  15796538.
  166. ^ Саберс CJ, Мартин MM, Брунн GJ, Уильямс JM, Dumont FJ, Wiederrecht G, Abraham RT (январь 1995 г.). «Выделение белка-мишени комплекса FKBP12-рапамицин в клетках млекопитающих». Журнал биологической химии. 270 (2): 815–22. Дои:10.1074 / jbc.270.2.815. PMID  7822316.
  167. ^ Sabatini DM, Barrow RK, Blackshaw S, Burnett PE, Lai MM, Field ME, Bahr BA, Kirsch J, Betz H, Snyder SH (май 1999). «Взаимодействие RAFT1 с гефирином, необходимое для передачи сигналов, чувствительных к рапамицину». Наука. 284 (5417): 1161–4. Bibcode:1999Научный ... 284.1161С. Дои:10.1126 / science.284.5417.1161. PMID  10325225.
  168. ^ Ха Ш, Ким Д.Х., Ким И.С., Ким Дж.Х., Ли МН, Ли ХД, Ким Дж.Х., Чан С.К., Сух П.Г., Рю Ш. (декабрь 2006 г.). «PLD2 образует функциональный комплекс с mTOR / raptor для передачи митогенных сигналов». Сотовая связь. 18 (12): 2283–91. Дои:10.1016 / j.cellsig.2006.05.021. PMID  16837165.
  169. ^ Бюргер С., ДеВриз Б., Стамболик V (июнь 2006 г.). «Локализация Rheb на эндомембране имеет решающее значение для его сигнальной функции». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 344 (3): 869–80. Дои:10.1016 / j.bbrc.2006.03.220. PMID  16631613.
  170. ^ а б Хасинто Э., Факкинетти В., Лю Д., Сото Н., Вей С., Юнг С.Ю., Хуан К., Цинь Дж., Су Б (октябрь 2006 г.). «SIN1 / MIP1 поддерживает целостность комплекса rictor-mTOR и регулирует фосфорилирование Akt и специфичность субстрата». Ячейка. 127 (1): 125–37. Дои:10.1016 / j.cell.2006.08.033. PMID  16962653.
  171. ^ McMahon LP, Юэ В., Сантен Р.Дж., Лоуренс Дж.С. (январь 2005 г.). «Фарнезилтиосалициловая кислота подавляет активность рапамицина (mTOR) млекопитающих как в клетках, так и in vitro, способствуя диссоциации комплекса mTOR-raptor». Молекулярная эндокринология. 19 (1): 175–83. Дои:10.1210 / me.2004-0305. PMID  15459249.
  172. ^ Оширо Н., Ёсино К., Хидаят С., Токунага С., Хара К., Эгути С., Авруч Дж., Йонезава К. (апрель 2004 г.). «Диссоциация раптора от mTOR является механизмом индуцированного рапамицином ингибирования функции mTOR». Гены в клетки. 9 (4): 359–66. Дои:10.1111 / j.1356-9597.2004.00727.x. PMID  15066126.
  173. ^ Кавай С., Энзан Х., Хаяси Й., Джин Ю.Л., Го Л.М., Миядзаки Э., Той М., Курода Н., Хирои М., Сайбара Т., Накаяма Х. (июль 2003 г.). «Винкулин: новый маркер покоящихся и активированных звездчатых клеток печени человека и крысы». Вирховский архив. 443 (1): 78–86. Дои:10.1007 / s00428-003-0804-4. PMID  12719976. S2CID  21552704.
  174. ^ Чой К.М., McMahon LP, Лоуренс JC (май 2003 г.). «Два мотива в репрессоре трансляции PHAS-I, необходимые для эффективного фосфорилирования рапамицином-мишенью млекопитающих и для распознавания хищником». Журнал биологической химии. 278 (22): 19667–73. Дои:10.1074 / jbc.M301142200. PMID  12665511.
  175. ^ а б Нодзима Х., Токунага С., Эгути С., Оширо Н., Хидаят С., Йошино К., Хара К., Танака Н., Авруч Дж., Ёнедзава К. (май 2003 г.). «Мишень млекопитающего партнера рапамицина (mTOR), raptor, связывает субстраты mTOR киназу p70 S6 и 4E-BP1 через их мотив передачи сигналов TOR (TOS)». Журнал биологической химии. 278 (18): 15461–4. Дои:10.1074 / jbc.C200665200. PMID  12604610.
  176. ^ а б Сарбасов Д.Д., Али С.М., Сенгупта С., Шин Дж.Х., Хсу П.П., Бэгли А.Ф., Маркхард А.Л., Сабатини Д.М. (апрель 2006 г.). «Длительное лечение рапамицином ингибирует сборку mTORC2 и Akt / PKB». Молекулярная клетка. 22 (2): 159–68. Дои:10.1016 / j.molcel.2006.03.029. PMID  16603397.
  177. ^ Цацос А., Кандрор К.В. (январь 2006 г.). «Питательные вещества подавляют передачу сигналов фосфатидилинозитол-3-киназы / Akt посредством зависимого от хищника mTOR-опосредованного фосфорилирования субстрата 1 рецептора инсулина». Молекулярная и клеточная биология. 26 (1): 63–76. Дои:10.1128 / MCB.26.1.63-76.2006. ЧВК  1317643. PMID  16354680.
  178. ^ а б c Сарбасов Д.Д., Сабатини Д.М. (ноябрь 2005 г.). «Редокс-регуляция пути и комплекса чувствительных к питательным веществам raptor-mTOR». Журнал биологической химии. 280 (47): 39505–9. Дои:10.1074 / jbc.M506096200. PMID  16183647.
  179. ^ а б Ян Кью, Иноки К., Икеноуэ Т., Гуань К.Л. (октябрь 2006 г.). «Идентификация Sin1 как важного компонента TORC2, необходимого для образования комплекса и киназной активности». Гены и развитие. 20 (20): 2820–32. Дои:10.1101 / gad.1461206. ЧВК  1619946. PMID  17043309.
  180. ^ Кумар В., Пандей П., Сабатини Д., Кумар М., Маджумдер П. К., Бхарти А., Кармайкл Г., Куфе Д., Харбанда С. (март 2000 г.). «Функциональное взаимодействие между RAFT1 / FRAP / mTOR и протеинкиназой cdelta в регуляции кэп-зависимой инициации трансляции». Журнал EMBO. 19 (5): 1087–97. Дои:10.1093 / emboj / 19.5.1087. ЧВК  305647. PMID  10698949.
  181. ^ Long X, Ortiz-Vega S, Lin Y, Avruch J (июнь 2005 г.). «Связывание Rheb с мишенью рапамицина у млекопитающих (mTOR) регулируется достаточностью аминокислот». Журнал биологической химии. 280 (25): 23433–6. Дои:10.1074 / jbc.C500169200. PMID  15878852.
  182. ^ Смит Е.М., Финн С.Г., Ти А.Р., Браун Г.Дж., Гордость К.Г. (май 2005 г.). «Белок туберозного склероза TSC2 не требуется для регуляции рапамицина-мишени млекопитающих с помощью аминокислот и некоторых клеточных стрессов». Журнал биологической химии. 280 (19): 18717–27. Дои:10.1074 / jbc.M414499200. PMID  15772076.
  183. ^ Бернарди Р., Герна И., Джин Д., Гризенди С., Алимонти А., Теруя-Фельдштейн Дж., Кордон-Кардо С., Саймон М.К., Рафии С., Пандольфи П.П. (август 2006 г.). «ПМЛ ингибирует трансляцию HIF-1альфа и неоангиогенез посредством репрессии mTOR». Природа. 442 (7104): 779–85. Bibcode:2006Натура.442..779Б. Дои:10.1038 / природа05029. PMID  16915281. S2CID  4427427.
  184. ^ Сайто М., Пуллен Н., Бреннан П., Кантрелл Д., Деннис П. Б., Томас Г. (май 2002 г.). «Регулирование активированного варианта киназы S6 выявляет новую мишень для сайта фосфорилирования рапамицина у млекопитающих». Журнал биологической химии. 277 (22): 20104–12. Дои:10.1074 / jbc.M201745200. PMID  11914378.
  185. ^ Чанг Г.Г., Абрахам Р.Т. (июль 2005 г.). «Фосфорилирование рапамицина (mTOR) млекопитающих по Ser-2448 опосредуется киназой p70S6». Журнал биологической химии. 280 (27): 25485–90. Дои:10.1074 / jbc.M501707200. PMID  15899889.
  186. ^ Хольц М.К., Бленис Дж. (Июль 2005 г.). «Идентификация S6-киназы 1 как новой мишени рапамицин (mTOR) -фосфорилирующей киназы у млекопитающих». Журнал биологической химии. 280 (28): 26089–93. Дои:10.1074 / jbc.M504045200. PMID  15905173.
  187. ^ Исотани С., Хара К., Токунага С., Иноуэ Х., Авруч Дж., Йонезава К. (ноябрь 1999 г.). «Иммуноочищенная мишень рапамицина для млекопитающих фосфорилирует и активирует альфа-киназу p70 S6 in vitro». Журнал биологической химии. 274 (48): 34493–8. Дои:10.1074 / jbc.274.48.34493. PMID  10567431.
  188. ^ Торал-Барза Л., Чжан В. Г., Ламисон С., Ларок Дж., Гиббонс Дж., Ю К. (июнь 2005 г.). «Характеристика клонированной полноразмерной и усеченной человеческой мишени рапамицина: активность, специфичность и ингибирование ферментов, как изучено с помощью анализа высокой емкости». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 332 (1): 304–10. Дои:10.1016 / j.bbrc.2005.04.117. PMID  15896331.
  189. ^ Али С.М., Сабатини Д.М. (май 2005 г.). «Структура киназы S6 определяет, фосфорилирует ли raptor-mTOR или rictor-mTOR его сайт гидрофобного мотива». Журнал биологической химии. 280 (20): 19445–8. Дои:10.1074 / jbc.C500125200. PMID  15809305.
  190. ^ Эдингер А.Л., Линардич С.М., Чанг Г.Г., Томпсон С.Б., Абрахам Р.Т. (декабрь 2003 г.). «Дифференциальные эффекты рапамицина на млекопитающих-мишеней сигнальных функций рапамицина в клетках млекопитающих». Исследования рака. 63 (23): 8451–60. PMID  14679009.
  191. ^ Leone M, Crowell KJ, Chen J, Jung D, Chiang GG, Sareth S, Abraham RT, Pellecchia M (август 2006 г.). «Домен FRB mTOR: структура раствора ЯМР и дизайн ингибитора». Биохимия. 45 (34): 10294–302. Дои:10.1021 / bi060976 +. PMID  16922504.
  192. ^ Кристоф А.С., Маркс-Концалик Дж., Биллингс Э., Мосс Дж. (Сентябрь 2003 г.). «Стимуляция трансдуктора сигнала и активатора транскрипции зависимого от транскрипции-1 (STAT1) гена липополисахаридом и гамма-интерфероном регулируется рапамицином-мишенью млекопитающих». Журнал биологической химии. 278 (36): 33637–44. Дои:10.1074 / jbc.M301053200. PMID  12807916.
  193. ^ Йокогами К., Вакисака С., Авруч Дж., Ривз С.А. (январь 2000 г.). «Фосфорилирование серина и максимальная активация STAT3 во время передачи сигналов CNTF опосредуются мишенью рапамицина mTOR». Текущая биология. 10 (1): 47–50. Дои:10.1016 / S0960-9822 (99) 00268-7. PMID  10660304.
  194. ^ Кусаба Х., Гош П., Дерин Р., Бухгольц М., Сасаки С., Мадара К., Лонго Д.Л. (январь 2005 г.). «Индуцированная интерлейкином-12 продукция гамма-интерферона Т-клетками периферической крови человека регулируется рапамицином-мишенью млекопитающих (mTOR)». Журнал биологической химии. 280 (2): 1037–43. Дои:10.1074 / jbc.M405204200. PMID  15522880.
  195. ^ Cang C, Zhou Y, Navarro B, Seo YJ, Aranda K, Shi L, Battaglia-Hsu S, Nissim I, Clapham DE, Ren D (февраль 2013 г.). «mTOR регулирует лизосомные АТФ-чувствительные двухпоровые Na (+) каналы для адаптации к метаболическому состоянию». Ячейка. 152 (4): 778–90. Дои:10.1016 / j.cell.2013.01.023. ЧВК  3908667. PMID  23394946.
  196. ^ Ву С., Михайлов А., Калло-Хосейн Х., Хара К., Йонезава К., Авруч Дж. (Январь 2002 г.). «Характеристика убиквилина 1, белка, взаимодействующего с mTOR». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Исследование молекулярных клеток. 1542 (1–3): 41–56. Дои:10.1016 / S0167-4889 (01) 00164-1. PMID  11853878.

дальнейшее чтение

внешние ссылки