ATG5 - ATG5

ATG5
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыATG5, APG5, APG5-LIKE, APG5L, ASP, hAPG5, связанный с аутофагией 5, SCAR25
Внешние идентификаторыOMIM: 604261 MGI: 1277186 ГомолоГен: 3566 Генные карты: ATG5
Расположение гена (человек)
Хромосома 6 (человек)
Chr.Хромосома 6 (человек)[1]
Хромосома 6 (человек)
Геномное расположение ATG5
Геномное расположение ATG5
Группа6q21Начните106,045,423 бп[1]
Конец106,325,791 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE ATG5 210639 s в формате fs.png

PBB GE ATG5 202512 s в формате fs.png

PBB GE ATG5 202511 s на fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
ВидыЧеловекМышь
Entrez

9474

11793

Ансамбль

ENSG00000057663

ENSMUSG00000038160

UniProt

Q9H1Y0

Q99J83

RefSeq (мРНК)

NM_001286106
NM_001286107
NM_001286108
NM_001286111
NM_004849

NM_053069
NM_001314013
NM_001358596

RefSeq (белок)

NP_001273035
NP_001273036
NP_001273037
NP_001273040
NP_004840

NP_001300942
NP_444299
NP_001345525

Расположение (UCSC)Chr 6: 106.05 - 106.33 МбChr 10: 44,27 - 44,36 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Связанные с аутофагией 5 (ATG5) - это белок что у людей кодируется ATG5 ген расположен на Хромосома 6. Это E3 уби гибель аутофагических клеток. ATG5 является ключевым белком, участвующим в расширении фагофорной мембраны в аутофагических пузырьках. Он активируется ATG7 и образует комплекс с ATG12 и ATG16L1. Этот комплекс необходим для LC3-I (ассоциированные с микротрубочками белки 1A / 1B легкой цепи 3B) конъюгация с PE (фосфатидилэтаноламин) с образованием LC3-II (конъюгат LC3-фосфатидилэтаноламин). ATG5 также может действовать как проапоптотическая молекула, нацеленная на митохондрии. При низких уровнях Повреждение ДНК, ATG5 может перемещаться в ядро ​​и взаимодействовать с сурвивин.

Известно, что ATG5 регулируется с помощью различных факторов транскрипции, вызванных стрессом, и протеинкиназ.

Структура

ATG5 включает три домена: убиквитин-подобный N-концевой домен (UblA), богатый спиралями домен (HR) и убиквитин-подобный C-концевой домен (UblB). Три домена соединены двумя линкерными областями (L1 и L2). ATG5 также имеет альфа-спираль на N-конце, где происходит конъюгация лизина 130 с ATG12.[5] И UblA, и UbLB состоят из пятицепочечного бета-листа и двух альфа-спиралей, функция, сохраненная в большинстве убиквитин и убиквитин-подобных белков. HR состоит из трех длинных и одной короткой альфа-спирали, образующих структуру спирального пучка.[6]

Регулирование

ATG5 регулируется стр. 73 от p53 семейство факторов транскрипции. Повреждение ДНК вызывает p300 ацетилаза к ацетилат p73 с помощью c-ABL тирозинкиназа. p73 перемещается в ядро ​​и действует как фактор транскрипции для ATG5, а также других апоптотических и аутофагических генов.[7]

Белок запрограммированной смерти клеток 4 (PDCD4), как известно, ингибирует экспрессию ATG5 посредством ингибирования трансляции белка. Два домена MA3 на PDCD4 связываются с РНК-геликаза EIF4A, предотвращая трансляцию мРНК ATG5.[8]

Многие протеинкиназы могут регулировать активность белка ATG5. Фосфорилирование различными киназами необходимо для достижения его активной конформации. В условиях клеточного стресса белок 45 beta (Gadd45ß), задерживающий рост и повреждающий ДНК, будет взаимодействовать с MAPK / ERK киназа киназа 4 (MEKK4) с образованием сигнального комплекса Gadd45ß-MEKK4. Затем этот комплекс активирует и выборочно нацелен на p38 MAPK в аутофагосому для фосфорилирования ATG5 по треонину 75. Это приводит к инактивации ATG5 и ингибированию аутофагии.[9]

ATG5 также может регулироваться посттрансляционно с помощью микроРНК.[10]

Функция

Аутофагия

Комплекс ATG12-ATG5: ATG16L отвечает за удлинение фагофора в пути аутофагии. ATG12 сначала активируется ATG7, протекающий путем конъюгации ATG5 с комплексом ATG10 через ферментативный процесс, похожий на убиквитинирование. Затем ATG12-ATG5 образует гомоолигомерный комплекс с ATG16L.[11] С помощью ATG7 и ATG3 комплекс ATG12-ATG5: ATG16L конъюгирует C-конец LC3-I с фосфатидилэтаноламином в фосфолипидном бислое, позволяя LC3 связываться с мембранами фагофора, становясь LC3-II. После образования аутофагосомы комплекс ATG12-ATG5: ATG16L диссоциирует от аутофагосомы.[12][13][5]

Апоптоз

В случаях спонтанного апоптоза или индукции апоптоза через стауроспорин, Клеток HL-60 или EOL, ATG5 подвергается N-концевому расщеплению посредством Кальпаин-1 и Кальпаин-2. Расщепленный ATG5 перемещается из цитозоля в митохондрии, где он взаимодействует с Bcl-xL, вызывая выпуск Цитохром с и активация каспасы ведущий к апоптотический путь.[14][15] Эта функция не зависит от ее роли в аутофагии, так как не требует взаимодействия с ATG12.

Остановка клеточного цикла

В ответ на повреждение ДНК экспрессия ATG5 усиливается, увеличивая аутофагию, предотвращая активацию каспаз и апоптоз. ATG5 также отвечает за G2/ M арест и митотическая катастрофа приводя к фосфорилированию CDK1 и ЧЕК2, два важных регулятора остановки клеточного цикла.[16] Кроме того, ATG5 способен перемещаться в ядро ​​и взаимодействовать с сурвивином, нарушая сегрегацию хромосом, антагонистически конкурируя с лигандом. Аврора Б.[16][17]

Клиническое значение

Как ключевой регулятор аутофагии, любое подавление белка ATG5 или мутации потери функции в гене ATG5 отрицательно влияют на аутофагию. В результате дефицит белка ATG5 и вариации в гене были связаны с различными воспалительными и дегенеративными заболеваниями, поскольку агрегаты убиквитинированных мишеней не выводятся с помощью аутофагии. Полиморфизмы в пределах Атg5 ген были связаны с Болезнь Бехчета,[18] системный Красная волчанка,[19] и волчаночный нефрит.[20] Мутации в промоторе гена для Атg5 ген были связаны со спорадическими болезнь Паркинсона[21] и детство астма.[22] Подавление белка ATG5 и мутации в Атg5 ген также был связан с простата,[23] желудочно-кишечный[24] и колоректальный[25] рака, поскольку ATG5 играет роль как в апоптозе клеток, так и в остановке клеточного цикла. Усиление регулирования Атg5 с другой стороны, было показано, что он подавляет меланома туморогенез через индукцию клеточное старение.[26] ATG5 также играет защитную роль в М. туберкулез инфекции путем предотвращения PMN -опосредованная иммунопатология.[27]

An Атg5−/− Известно, что мутация у мышей приводит к летальному исходу для эмбриона.[28] Когда мутация индуцируется только в нейронах или гепатоцитах мышей, происходит накопление убиквитин-положительных телец включения и снижение функции клеток.[29] С другой стороны, сверхэкспрессия ATG5 связана с увеличением продолжительности жизни мышей.[30] В головном мозге ATG5 отвечает за дифференцировку астроцитов за счет активации пути JAK2-STAT3 через деградацию SOCS2.[31] Кроме того, снижение уровней ATG5 в головном мозге мышей приводит к подавлению дифференцировки и увеличению пролиферации кортикальных нейральных клеток-предшественников за счет регуляции β-катенин.[32]

использованная литература

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000057663 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000038160 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ а б Отомо К., Метлагель З., Такаэсу Г., Отомо Т. (январь 2013 г.). «Структура человеческого конъюгата ATG12 ~ ATG5, необходимая для липидирования LC3 при аутофагии». Структурная и молекулярная биология природы. 20 (1): 59–66. Дои:10.1038 / nsmb.2431. ЧВК  3540207. PMID  23202584.
  6. ^ Matsushita M, Suzuki NN, Obara K, Fujioka Y, Ohsumi Y, Inagaki F (март 2007 г.). «Структура Atg5.Atg16, комплекса, необходимого для аутофагии» (PDF). Журнал биологической химии. 282 (9): 6763–72. Дои:10.1074 / jbc.m609876200. PMID  17192262. S2CID  29753599.
  7. ^ Костанцо А., Мерло П., Педикони Н., Фулько М., Сарторелли В., Коул П.А., Фонтемаджи Г., Фанчулли М., Шильтц Л., Бландино Г., Бальсано С., Левреро М. (январь 2002 г.). «Зависимое от повреждений ДНК ацетилирование р73 диктует избирательную активацию апоптотических генов-мишеней». Молекулярная клетка. 9 (1): 175–86. Дои:10.1016 / с1097-2765 (02) 00431-8. PMID  11804596.
  8. ^ Сон X, Чжан X, Ван X, Чжу Ф, Го Ц, Ван Цюй, Ши И, Ван Дж, Чен И, Чжан Л. (май 2013 г.). «Ген-супрессор опухоли PDCD4 отрицательно регулирует аутофагию, подавляя экспрессию гена ATG5, связанного с аутофагией». Аутофагия. 9 (5): 743–55. Дои:10.4161 / авто.24069. ЧВК  3669183. PMID  23486359.
  9. ^ Кейл Э., Хёкер Р., Шустер М., Эссманн Ф., Уффинг Н., Хоффман Б., Либерман Д.А., Пфеффер К., Шульце-Остхофф К., Шмитц I (февраль 2013 г.). «Фосфорилирование Atg5 путем Gadd45β-MEKK4-p38 подавляет аутофагию». Гибель клеток и дифференциация. 20 (2): 321–32. Дои:10.1038 / cdd.2012.129. ЧВК  3554344. PMID  23059785.
  10. ^ Текирдаг К.А., Коркмаз Г., Озтюрк Д.Г., Агами Р., Гозуаджик Д. (март 2013 г.). «MIR181A регулирует аутофагию, вызванную голоданием и рапамицином, посредством нацеливания на ATG5». Аутофагия. 9 (3): 374–85. Дои:10.4161 / авто.23117. ЧВК  3590257. PMID  23322078.
  11. ^ Вессельборг С., Аист Б. (декабрь 2015 г.). «Передача сигнала аутофагии белками ATG: от иерархий к сетям». Клеточные и молекулярные науки о жизни. 72 (24): 4721–57. Дои:10.1007 / s00018-015-2034-8. ЧВК  4648967. PMID  26390974.
  12. ^ Pyo JO, Jang MH, Kwon YK, Lee HJ, Jun JI, Woo HN, Cho DH, Choi B, Lee H, Kim JH, Mizushima N, Oshumi Y, Jung YK (май 2005 г.). «Важнейшие роли Atg5 и FADD в аутофагической гибели клеток: разделение аутофагической гибели клеток на образование вакуолей и гибель клеток». Журнал биологической химии. 280 (21): 20722–9. Дои:10.1074 / jbc.M413934200. PMID  15778222.
  13. ^ Mehrpour M, Esclatine A, Beau I, Codogno P (июль 2010 г.). «Обзор регуляции макроаутофагии в клетках млекопитающих». Клеточные исследования. 20 (7): 748–62. Дои:10.1038 / кр.2010.82. PMID  20548331. S2CID  9418317.
  14. ^ Codogno P, Meijer AJ (октябрь 2006 г.). «Atg5: больше, чем фактор аутофагии». Природа клеточной биологии. 8 (10): 1045–7. Дои:10.1038 / ncb1006-1045. PMID  17013414. S2CID  32966476.
  15. ^ Юсефи С., Пероццо Р., Шмид И., Зиемецки А., Шаффнер Т., Скапоцца Л., Бруннер Т., Саймон Х.У. (октябрь 2006 г.). «Кальпаин-опосредованное расщепление Atg5 переключает аутофагию на апоптоз» (PDF). Природа клеточной биологии. 8 (10): 1124–32. Дои:10.1038 / ncb1482. PMID  16998475. S2CID  17763282.
  16. ^ а б Simon HU, Friis R (январь 2014 г.). «ATG5: особая роль в ядре». Аутофагия. 10 (1): 176–7. Дои:10.4161 / авто.26916. ЧВК  4389873. PMID  24248263.
  17. ^ Маски Д., Юсефи С., Шмид И., Злобец И., Перрен А., Фриис Р., Саймон Х.Ю. (15 августа 2013 г.). «ATG5 индуцируется ДНК-повреждающими агентами и способствует митотической катастрофе независимо от аутофагии». Nature Communications. 4: 2130. Bibcode:2013НатКо ... 4,21 30 млн. Дои:10.1038 / ncomms3130. ЧВК  3753548. PMID  23945651.
  18. ^ Чжэн М., Ю Х, Чжан Л., Ли Х, Лю И, Кийлстра А., Ян П (декабрь 2015 г.). «Ассоциация полиморфизмов гена ATG5 с болезнью Бехчета и полиморфизмами гена ATG10 с синдромом VKH в популяции китайской хань». Исследовательская офтальмология и визуализация. 56 (13): 8280–7. Дои:10.1167 / iovs.15-18035. PMID  26747760.
  19. ^ Чжан Ю.М., Ченг Ф.Дж., Чжоу XJ, Ци Ю.Ю., Чжао М.Х., Чжан Х. (июнь 2015 г.). «Редкие варианты ATG5, вероятно, связаны с китайскими пациентами с системной красной волчанкой». Лекарство. 94 (22): e939. Дои:10.1097 / MD.0000000000000939. ЧВК  4616363. PMID  26039132.
  20. ^ Чжан Ю.М., Ченг Ф.Дж., Чжоу XJ, Ци Ю.Ю., Хоу П, Чжао М.Х., Чжан Х. (2015). «Обнаружение генетических ассоциаций между ATG5 и волчаночным нефритом с помощью trans-eQTL». Журнал иммунологических исследований. 2015: 153132. Дои:10.1155/2015/153132. ЧВК  4609853. PMID  26509176.
  21. ^ Чен Д., Чжу Ц., Ван X, Фэн X, Панг С., Хуанг В., Хоули Р. Г., Ян Б. (март 2013 г.). «Новый и функциональный вариант в промоторе гена ATG5 при спорадической болезни Паркинсона». Письма о неврологии. 538: 49–53. Дои:10.1016 / j.neulet.2013.01.044. PMID  23384565. S2CID  25784787.
  22. ^ Мартин Л.Дж., Гупта Дж., Джиотула С.С., Бутш Ковачич М., Бьяджини Майерс Дж. М., Паттерсон Т.Л., Эриксен МБ, Хе Х, Гибсон А.М., Бай TM, Амирисетти С., Цорас А.М., Ша Й, Эйсса Н.Т., Херши Г. «Функциональный вариант в промоторе 5 гена, связанного с аутофагией [sic] ассоциируется с детской астмой ». PLOS ONE. 7 (4): e33454. Дои:10.1371 / journal.pone.0033454. ЧВК  3335039. PMID  22536318.
  23. ^ Ли X, Ли Ц, Чжу Л. Х. (январь 2015 г.). «[Корреляция гена Atg5, связанного с аутофагией, с онкогенезом рака простаты]». Чжунхуа Нан ​​Кэ Сюэ = Национальный журнал андрологии. 21 (1): 31–4. PMID  25707136.
  24. ^ Ан СН, Ким М.С., Ю Нью-Джерси, Пак С.В., Ли С.Х. (июль 2011 г.). «Мутационный и экспрессионный анализ ATG5, гена, связанного с аутофагией, при раке желудочно-кишечного тракта». Патология, исследования и практика. 207 (7): 433–7. Дои:10.1016 / j.prp.2011.05.002. PMID  21664058.
  25. ^ Чо Д.Х., Чо Ю.К., Ким С.К., Пак Эй Джей, Ким Дж.С. (сентябрь 2012 г.). «Пониженная экспрессия ATG5 при колоректальном раке». Противораковые исследования. 32 (9): 4091–6. PMID  22993366.
  26. ^ Лю Х, Хе З, Саймон Хью (февраль 2014 г.). «Аутофагия подавляет онкогенез меланомы, вызывая старение». Аутофагия. 10 (2): 372–3. Дои:10.4161 / авто.27163. ЧВК  5396100. PMID  24300435.
  27. ^ Kimmey JM, Huynh JP, Weiss LA, Park S, Kambal A, Debnath J, Virgin HW, Stallings CL (декабрь 2015 г.). «Уникальная роль ATG5 в опосредованной нейтрофилами иммунопатологии при инфекции M. tuberculosis». Природа. 528 (7583): 565–9. Bibcode:2015Натура.528..565K. Дои:10.1038 / природа16451. ЧВК  4842313. PMID  26649827.
  28. ^ Кума А., Хатано М., Мацуи М., Ямамото А., Накая Х., Йошимори Т., Осуми Ю., Токухиса Т., Мидзусима Н. (декабрь 2004 г.). «Роль аутофагии в период раннего неонатального голодания». Природа. 432 (7020): 1032–6. Bibcode:2004 Натур. 432.1032K. Дои:10.1038 / природа03029. PMID  15525940. S2CID  4424974.
  29. ^ Хара Т., Накамура К., Мацуи М., Ямамото А., Накахара И., Сузуки-Мигишима Р., Йокояма М., Мисима К., Сайто И., Окано Н., Мидзусима Н. (июнь 2006 г.). «Подавление базовой аутофагии в нервных клетках вызывает нейродегенеративное заболевание у мышей». Природа. 441 (7095): 885–9. Bibcode:2006Натура.441..885H. Дои:10.1038 / природа04724. PMID  16625204. S2CID  4370762.
  30. ^ Пё Джо, Ю С.М., Ан Х.Х., На Дж., Хон Ш., Кам Т.И., Юнг С., Юнг Ю.К. (2013). «Сверхэкспрессия Atg5 у мышей активирует аутофагию и увеличивает продолжительность жизни». Nature Communications. 4: 2300. Bibcode:2013НатКо ... 4.2 300P. Дои:10.1038 / ncomms3300. ЧВК  3753544. PMID  23939249.
  31. ^ Ван С., Ли Б., Цяо Х, Ур X, Лян Ц., Ши З, Ся В., Цзи Ф, Цзяо Дж. (Октябрь 2014 г.). «Ген Atg5, связанный с аутофагией, необходим для дифференциации астроцитов в развивающейся коре головного мозга мыши». EMBO отчеты. 15 (10): 1053–61. Дои:10.15252 / наб.201338343. ЧВК  4253845. PMID  25227738.
  32. ^ Ур X, Цзян Х., Ли Б., Лян Ц., Ван С., Чжао Ц., Цзяо Дж. (Август 2014 г.). «Решающая роль Atg5 в корковом нейрогенезе на раннем этапе развития мозга». Научные отчеты. 4: 6010. Bibcode:2014НатСР ... 4Э6010Л. Дои:10.1038 / srep06010. ЧВК  4127499. PMID  25109817.

внешние ссылки

дальнейшее чтение