Survivin - Survivin

BIRC5
Белок BIRC5 PDB 1e31.png
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыBIRC5, API4, EPR-1, бакуловирусный повтор IAP, содержащий 5
Внешние идентификаторыOMIM: 603352 MGI: 1203517 ГомолоГен: 37450 Генные карты: BIRC5
Расположение гена (человек)
Хромосома 17 (человек)
Chr.Хромосома 17 (человек)[1]
Хромосома 17 (человек)
Геномное расположение BIRC5
Геномное расположение BIRC5
Группа17q25.3Начинать78,214,186 бп[1]
Конец78,225,636 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE BIRC5 202094 в fs.png

PBB GE BIRC5 210334 x at fs.png

PBB GE BIRC5 202095 s на fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

332

11799

Ансамбль

ENSG00000089685

ENSMUSG00000017716

UniProt

O15392

O70201

RefSeq (мРНК)

NM_001012270
NM_001012271
NM_001168

NM_001012272
NM_001012273
NM_009689

RefSeq (белок)

NP_001012270
NP_001012271
NP_001159

NP_001012273
NP_033819

Расположение (UCSC)Chr 17: 78.21 - 78.23 МбChr 11: 117,85 - 117,86 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Survivin, также называемый бакуловирусный ингибитор апоптоза, содержащий повторы 5 или же BIRC5, это белок что у людей кодируется BIRC5 ген.[5][6]

Survivin является членом ингибитор апоптоза (ИП) семья. Белок сурвивин ингибирует каспаза активация, тем самым приводя к отрицательной регуляции апоптоза или запрограммированная гибель клеток. Это было продемонстрировано нарушением путей индукции сурвивина, приводящим к увеличению апоптоза и уменьшению роста опухоли. Белок сурвивин высоко экспрессируется в большинстве опухолей человека и тканях плода, но полностью отсутствует в терминально дифференцированных клетках.[7] Эти данные предполагают, что сурвивин может стать новой мишенью для лечения рака, которая позволит различать трансформированные и нормальные клетки. Экспрессия сурвивина также сильно регулируется клеточный цикл и выражается только в фазе G2-M. Известно, что Survivin локализуется на митотическое веретено путем взаимодействия с тубулин в течение митоз и может играть роль в регуляции митоза. Молекулярные механизмы регуляции сурвивина все еще недостаточно изучены, но регуляция сурвивина, по-видимому, связана с p53 белок. Это также прямой ген-мишень Wnt путь и регулируется бета-катенин.[8]

Семейство антиапоптотических белков IAP

Сурвивин является членом семейства антиапоптотических препаратов IAP. белки. Показано, что его функция сохраняется в процессе эволюции, поскольку гомологи белка обнаруживаются как в позвоночные и беспозвоночные.[9] Первые идентифицированные члены IAP были из бакуловирус IAP, Cp-IAP и Op-IAP, которые связываются с каспазами и ингибируют их в качестве механизма, который способствует их эффективному инфицированию и циклу репликации в хозяине.[9] Позже еще пять человеческих IAP, которые включали XIAP, c-IAPl, C-IAP2, NAIP, и сурвивин. Сурвивин, как и другие, был обнаружен благодаря его структурной гомологии с семейством белков IAP в организме человека. В-клеточная лимфома. Было показано, что человеческие IAP, XIAP, c-IAP1, C-IAP2 связываются с каспаза-3 и -7, которые являются эффекторными каспазами в сигнальном пути апоптоза.[9] Однако неизвестно с абсолютной уверенностью, каким образом IAP механически ингибируют апоптоз на молекулярном уровне.

Общая характеристика, которая присутствует во всех IAP в присутствии BIR (Baculovirus IAP Repeat, мотив из ~ 70 аминокислот) в одной-трех копиях. Это показал Тамм. и другие. что нокаутации BIR2 из XIAP было достаточно, чтобы вызвать потерю функции с точки зрения способности XIAPs ингибировать каспазы. Это дает возможность предположить, что именно в этих мотивах BIR содержится антиапоптотическая функция этих IAP. Один домен BIR Сурвивина показывает последовательность, аналогичную последовательности доменов BIR XIAP.[9]

Изоформы

Один ген сурвивина может дать начало четырем различным транскриптам с альтернативным сплайсингом:[10]

  1. Survivin, который имеет структуру из трех интронов и четырех экзонов как у мышей, так и у человека.
  2. Сурвивин-2Б, в который вставлен альтернативный экзон 2.
  3. Выживший-Дельта-Экс-3, у которого удален экзон 3. Удаление экзона 3 приводит к сдвигу рамки, который генерирует уникальный карбоксильный конец с новой функцией. Эта новая функция может включать сигнал ядерной локализации. Кроме того, также генерируется сигнал митохондриальной локализации.
  4. Сурвивин-3Б, в который вставлен альтернативный экзон 3.

Структура

Структурной особенностью, общей для всех белков семейства IAP, является то, что все они содержат по крайней мере один бакуловирусный повтор IAP (BIR ) домен, характеризующийся консервативным цинк-координирующим мотивом Cys / His на N-концевой половина белка.[11][12]

Survivin отличается от других членов семейства IAP тем, что имеет только один домен BIR.[11][12] Домен BIR сурвивина мышей и человека очень похож по структуре, за исключением двух различий, которые могут влиять на изменчивость функций. Человеческий сурвивин также содержит удлиненный C-терминал спираль, состоящая из 42 аминокислот.[11][12] Сурвивин имеет размер 16,5 кДа и является самым маленьким членом семейства IAP.[11][12]Рентгеновская кристаллография показала, что две молекулы выжившего человека соединяются, образуя димер в форме бабочки через гидрофобную поверхность раздела.[11][12] Этот интерфейс включает N-концевые остатки 6-10 непосредственно перед областью домена BIR и область из 10 остатков, соединяющую домен BIR с С-концевой спиралью.[11][12] Структурная целостность определенной кристаллической структуры сурвивина является достаточно надежной, поскольку для получения изображений использовались физиологические условия.

Функция

Апоптоз

Апоптоз, процесс запрограммированной гибели клеток, включает сложные сигнальные пути и каскады молекулярных событий. Этот процесс необходим для правильного развития во время роста эмбриона и плода, когда происходит разрушение и реконструкция клеточных структур. У взрослых организмов апоптоз необходим для поддержания дифференцированной ткани за счет установления баланса между пролиферацией и гибелью клеток. Известно, что внутриклеточные протеазы, называемые каспазами, разрушают клеточное содержимое клетки за счет протеолиза при активации пути смерти.

Клетки млекопитающих имеют два основных пути, ведущих к апоптозу.

1. Внешний путь: Инициируется связыванием внешних лигандов с рецепторы смерти на поверхности клетки. Примером этого является связывание фактора некроза опухоли альфа (TNF-альфа ) к Рецептор TNF-альфа. Примером рецептора TNF является Fas (CD95 ), который рекрутирует активатор каспазы, такой как каспаза-8, при связывании TNF на поверхности клетки. Затем активация инициаторных каспаз запускает следующий каскад событий, который приводит к индукции эффекторных каспаз, которые функционируют при апоптозе.[9][13]

2. Внутренний путь: Этот путь инициируется внутриклеточными или экологическими стимулами. Он ориентирован на обнаружение неправильного функционирования митохондрии в клетке и, как следствие, активирует сигнальные пути для совершения самоубийства. Увеличивается проницаемость мембран митохондрий, и определенные белки попадают в цитоплазма что облегчает активацию инициаторных каспаз. Конкретный белок, выделяемый митохондриями, - это цитохром с. Цитохром c затем привязывается к Апаф-1 в цитозоле и приводит к активации инициатора каспазы-9. Затем активация каспаз-инициаторов запускает каскад событий, который приводит к индукции эффекторных каспаз, которые функционируют при апоптозе.[9][13]

Одно семейство белков, называемых IAP, играет роль в регулировании гибели клеток, подавляя этот процесс. IAP, такие как сурвивин, ингибируют апоптоз, физически связываясь и подавляя правильную функцию каспаз.[9] Функция IAPs эволюционно консервативна, поскольку было показано, что гомологи IAP у дрозофилы важны для выживания клеток.[9]

В исследованиях предполагается, что IAP оказывают регуляторное влияние на деление клеток. Дрожжевые клетки с нокаутами определенных генов IAP не проявляли проблем, связанных с гибелью клеток, но демонстрировали дефекты митоза, характеризующиеся неправильной сегрегацией хромосом или неудачным цитокинезом.[9]

Удаление определенных IAP, по-видимому, не оказывает глубокого влияния на путь клеточной смерти, поскольку существует избыточность функций многих IAP, которые существуют в клетке.[9] Однако предполагается, что они играют роль в поддержании антиапоптотической среды внутри клетки. Изменение экспрессии определенных IAP показало увеличение индукции спонтанной гибели клеток или повышение чувствительности к стимулам смерти.[9]

Механизм действия

Ингибирование апоптоза, индуцированного Bax и Fas

Тамм и другие. показали, что сурвивин подавляет оба Bax и Фас -индуцированные пути апоптоза.[9] Эксперимент включал трансфекцию HEK 293 клетки с плазмидой, кодирующей Bax, что привело к увеличению апоптоза (~ 7 раз), как измерено DAPI окрашивание.[9] Затем они заразили клетки 293 плазмидой, кодирующей Bax, и плазмидами, кодирующими сурвивин. Они наблюдали, что клетки, трансфицированные вместе с сурвивином, показали значительное снижение апоптоза (~ 3 раза). Аналогичный результат был также показан для клеток, трансфицированных плазмидой, сверхэкспрессирующей Fas. Иммуноблоты были выполнены и подтвердили, что сурвивин не ингибирует механизм предотвращения превращения белков Bax или Fas в полностью функциональные белки.[9] Следовательно, сурвивин должен действовать где-то ниже сигнального пути Bax или Fas, чтобы ингибировать апоптоз через эти пути.[9]

Взаимодействие с каспазой-3 и -7

В этой части эксперимента Тамм и другие. трансфицированный 293 ячейки с сурвивином и лизировал их с получением клеточного лизата. Лизаты инкубировали с различными формами каспаз, и сурвивин подвергали иммуноперципитации с антителом против сурвивина. Идея заключается в том, что если сурвивин физически связывается с каспазой, с которой он инкубируется, он будет соосажден вместе с сурвивином, в то время как все остальное в лизате смывается. Затем иммунопреципитаты обрабатывали на SDS-PAGE и затем проводили иммуноблоттинг для обнаружения желаемой каспазы. Если интересующая каспаза была обнаружена, это означало, что она была связана с сурвивином на стадии иммунопреципитации, подразумевая, что сурвивин и конкретная каспаза связались заранее. Активные каспазы-3 и -7 коиммунопреципитируются с сурвивином. Неактивные проформы каспазы-3 и -7 не связывали сурвивин.[9] Сурвивин также не связывается с активной каспазой-8.[9] Каспаза-3 и -7 являются эффекторными протеазами, тогда как каспаза-8 является инициаторной каспазой, которая находится выше по ходу апоптотического пути.[9] Эти результаты демонстрируют способность сурвивина связываться с определенными каспазами. in vitro, но не обязательно переводить на реальные физиологические условия. Позже исследование 2001 г. подтвердило, что сурвивин человека прочно связывает каспазы-3 и -7 при экспрессии в Кишечная палочка.[14]

Дальнейшие доказательства в поддержку идеи о том, что сурвивин блокирует апоптоз, напрямую ингибируя каспазы, были предоставлены Таммом. и другие. Клетки 293 трансфицировали либо переэкспонированной плазмидой, кодирующей каспазу-3, либо -7, и сурвивином. Они показали, что сурвивин ингибирует процессинг этих двух каспаз в их активные формы. Хотя было показано, что сурвивин, как упоминалось выше, связывается только с активными формами этих каспаз, вполне вероятно, что здесь сурвивин ингибирует активные формы каспаз, возникающие в результате расщепления и активации большего количества его собственных проформ. Таким образом, сурвивин действует, возможно, путем предотвращения такого каскада расщепления и усиления активации, что приводит к снижению апоптоза.[9]

Аналогичным образом, глядя на митохондриальный путь апоптоза, цитохром c был временно экспрессирован в клетках 293, чтобы посмотреть на ингибирующие эффекты сурвивина на этот путь. Хотя подробностей здесь нет, сурвивин также ингибирует цитохром. c и активация каспаз, вызванная каспазой-8.[9]

Регуляция цитокинеза

Хотя механизм, с помощью которого сурвивин может регулировать клеточную митоз и цитокинез неизвестно, наблюдения, сделанные по его локализации во время митоза, убедительно свидетельствуют о том, что он каким-то образом участвует в цитокинетическом процессе.

Пролиферирующие клетки Daoy помещали на покровное стекло, фиксировали и окрашивали флуоресцентными антителами к сурвивину и альфа-тубулину. Иммунофлуоресценция с использованием конфокальной микроскопии использовалась для изучения локализации сурвивина и тубулин во время клеточного цикла, чтобы искать какие-либо паттерны экспрессии сурвивина. Survivin отсутствовал в межфазный, но присутствует в G2 -M фаза.[10]

На разных стадиях митоза можно было видеть, что сурвивин следует определенной схеме локализации. В профаза и метафаза сурвивин в основном ядерный.[10] Во время профазы, поскольку хроматин конденсируется так, что это видно под микроскопом, сурвивин начинает перемещаться к центромерам.[10] В прометафазе, когда ядерная мембрана диссоциирует и микротрубочки веретена пересекают ядерную область, сурвивин остается на месте. центромеры.[10] В метафазе, когда хромосомы выравниваются по средней пластине и с высоким напряжением притягиваются к любому полюсу за счет прикрепления кинетохор, сурвивин затем связывается с кинетохорами.[10] В анафазе, когда происходит разделение хроматид, микротрубочки кинетохор укорачиваются по мере того, как хромосомы движутся к полюсам веретена, а сурвивин также движется к средней пластине.[10] Таким образом, сурвивин накапливается в средней пластине в телофазе.[10] Наконец, сурвивин локализуется в средней части тела в борозде деления.[10]

Взаимодействие и локализация в митохондриях

Было показано, что сурвивин может гетеродимеризоваться индивидуально с двумя вариантами сплайсинга - сурвивин-2В и сурвивин-дельтаEx3.[10] Доказательства гетеродимеризации вариантов сплайсинга сурвивина с сурвивином были продемонстрированы в экспериментах по совместной иммунопреципитации после котрансфекции соответствующими вариантами сурвивина с сурвивином. Для определения локализации экзогенно экспрессируемых сурвивин-2B и сурвивин-дельтаEx3 слитые конструкции белков получали с GFP и HcRed соответственно, а клетки Daoy трансфицировали плазмидными конструкциями. Сурвивин также был помечен флуоресцентным белком. Слияние вариантов сурвивина с флуоресцентными молекулами позволяет легко определять местоположение клеток с помощью флуоресцентной микроскопии. Сурвивин-2B сам по себе локализован как в ядерном, так и в цитоплазматическом компартментах, тогда как сурвивин-дельтаEx3 локализован только в ядре.[10] Однако локализация трех вариантов (сурвивин, сурвивин-2B и сурвивин-дельтаEx3) различается при котрансфекции вместе, а не по отдельности.[10]

Чтобы увидеть, какие субклеточные компартменты содержат комплексы вариантов сплайсинга сурвивина, использовали флуоресцентные маркеры антител для различных органелл в клетке. Предполагается, что при флуоресцентной микроскопии, если конкретный комплекс сурвивина расположен в этом конкретном клеточном компартменте, можно будет наблюдать перекрытие флуоресценции, испускаемой меченым комплексом сурвивина, и меченым компартментом. Флуоресценция разного цвета используется для отличия компартмента от сурвивина.

  • Эндоплазматический ретикулум и лиосомы: без колокализации
  • Митохондрии и Гольджи: как сурвивин / сурвивин-2B, так и сурвивин / сурвивин-дельтаEx3 колокализуются

Чтобы проверить эти наблюдения, они фракционировали субклеточные компартменты и выполнили вестерн-блот-анализ, чтобы окончательно сказать, что комплексы сурвивина действительно локализовались в этих компартментах.

Роль в раке

Экспрессия в различных карциномах

Известно, что сурвивин экспрессируется во время развития плода и в большинстве типов опухолевых клеток, но редко присутствует в нормальных незлокачественных взрослых клетках.[15] Тамм и другие. показали, что сурвивин экспрессируется во всех 60 различных линиях опухолей человека, используемых в Национальный институт рака программа скрининга противоопухолевых препаратов, с самыми высокими уровнями экспрессии в линиях рака груди и легких и самыми низкими уровнями в почечный раки.[9] Знание относительных уровней экспрессии сурвивина в разных типах опухолей может оказаться полезным, поскольку терапия, связанная с сурвивином, может быть назначена в зависимости от уровня экспрессии и зависимости типа опухоли от сурвивина для устойчивости к апоптозу.

Как онкоген

Сурвивин можно рассматривать как онкоген, поскольку его аберрантная сверхэкспрессия в большинстве раковых клеток способствует их устойчивости к апоптотическим стимулам и химиотерапевтическим методам лечения, тем самым способствуя их продолжающемуся выживанию.

Геномная нестабильность

Было обнаружено, что в большинстве случаев рака человека наблюдается прирост или потеря хромосом, что может быть связано с хромосомная нестабильность (КИН). Одна из причин, вызывающих CIN, - это инактивация генов, которые контролируют правильную сегрегацию сестринских хроматид во время митоза. Чтобы лучше понять функцию сурвивина в митотической регуляции, ученые изучили область геномной нестабильности. Известно, что сурвивин связывается с микротрубочками митотического веретена в начале митоза.[16]

В литературе показано, что отключение сурвивина из раковых клеток нарушает формирование микротрубочек и приводит к полиплоидия а также массивный апоптоз.[16] Также было показано, что истощенные сурвивином клетки выходят из митоза без достижения надлежащего выравнивания хромосом и затем реформируют одиночные тетраплоидные ядра.[16] Дальнейшие данные также предполагают, что сурвивин необходим для поддержания остановки митоза при столкновении с проблемами митоза.[16] Вышеупомянутые данные указывают на то, что сурвивин играет важную регулирующую роль как в развитии митоза, так и в поддержании остановки митоза. Это кажется странным, так как сурвивин, как известно, сильно активирован в большинстве раковых клеток (которые обычно содержат характеристики хромосомной нестабильности), и его функция заключается в том, что способствует правильной регуляции митоза.

Регулирование с помощью p53

p53 подавляет экспрессию сурвивина на уровне транскрипции

Дикого типа p53 было показано, что он подавляет экспрессию сурвивина на уровне мРНК.[17] Используя аденовирусный вектор для р53 дикого типа, трансфицировали линию клеток рака яичников человека 2774qw1 (которая экспрессирует мутантный р53). Уровни мРНК сурвивина анализировали с помощью количественной ПЦР в реальном времени (ОТ-ПЦР ) и продемонстрировали зависящую от времени понижающую регуляцию уровней мРНК сурвивина, когда клетки инфицировали р53 дикого типа.[17] Через 16 часов после начала инфекции наблюдалось снижение уровня мРНК сурвивина в 3,6 раза, а через 24 часа после заражения - в 6,7 раза.[17] Результаты вестерн-блоттинга действительно показывают, что действительно существует p53 из аденовирусного вектора, который экспрессировался в клетках с использованием антитела, специфичного для p53. Экспрессия уровней p53, указывающая на его роль в репрессии сурвивина, показывает, что p53 начал экспрессироваться через 6 часов после инфицирования и имел самый высокий уровень через 16-24 часа.[17] Чтобы еще раз подтвердить, что эндогенный р53 дикого типа действительно вызывает подавление экспрессии гена сурвивина, авторы индуцировали ДНК клетки A549 (линия клеток рака легких человека с р53 дикого типа) и T47D (линия клеток рака груди человека с мутантным р53). -разрушающий агент адриамицин для запуска физиологического апоптотического ответа p53 в этих раковых клетках и сравнения уровней сурвивина, измеренных в тех же клетках без индукции повреждения ДНК. Линия A549, которая изначально имеет функционирующий p53 дикого типа, показала значительное снижение уровней сурвивина по сравнению с неиндуцированными клетками.[17] Такой же эффект не наблюдался в клетках T47D, несущих мутантный неактивный p53.[17]

Нормальная функция P53 - регулировать гены, контролирующие апоптоз. Поскольку сурвивин является известным ингибитором апоптоза, можно предположить, что репрессия сурвивина p53 является одним из механизмов, с помощью которого клетки могут подвергаться апоптозу после индукции апоптотическими стимулами или сигналами. Когда сурвивин чрезмерно экспрессируется в клеточных линиях, упомянутых в предыдущем абзаце, апоптотический ответ от повреждающего ДНК агента адриамицина снижается дозозависимым образом.[17] Это говорит о том, что подавление сурвивина с помощью p53 важно для опосредованного p53 пути апоптоза, чтобы успешно привести к апоптозу. Известно, что определяющей характеристикой большинства опухолей является сверхэкспрессия сурвивина и полная потеря р53 дикого типа.[17] Доказательства, представленные Мирзой и др. показывает, что существует связь между сурвивином и p53, которая, возможно, может объяснить критическое событие, которое способствует прогрессированию рака.

p53 подавление экспрессии сурвивина

Чтобы увидеть, оказывает ли повторная экспрессия p53 в раковых клетках (которые потеряли экспрессию p53) подавляющий эффект на промотор гена сурвивина, была создана конструкция репортера люциферазы. Изолированный промотор сурвивина помещали перед репортерным геном люциферазы. В анализе репортера люциферазы, если промотор активен, ген люциферазы транскрибируется и транслируется в продукт, который испускает свет, который можно измерить количественно и, таким образом, представляет активность промотора. Эта конструкция была трансфицирована в раковые клетки, которые имели либо р53 дикого типа, либо мутантный. Высокая активность люциферазы была измерена в клетках с мутантным p53, а значительно более низкие уровни люциферазы были измерены для клеток с p53 дикого типа.[17]

Трансфекция различных типов клеток р53 дикого типа была связана с сильной репрессией промотора сурвивина.[17] Не было показано, что трансфекция мутантным p53 сильно подавляет промотор сурвивина.[17] Было приготовлено больше люциферазных конструкций с различной степенью делеции с 5'-конца промоторной области сурвивина. В какой-то момент произошла делеция, из-за которой уровни сурвивина были безразличны к присутствию плазмиды сверхэкспрессии р53, что указывает на наличие специфической области, проксимальной к сайт начала транскрипции это необходимо для подавления сурвивина р53.[17] Хотя было обнаружено, что два сайта связывания p53 расположены на промоторе гена сурвивина, анализ с использованием делеций и мутаций показал, что эти сайты не являются существенными для инактивации транскрипции.[17]

Вместо этого наблюдается, что модификация хроматина внутри промоторной области может быть ответственна за репрессию транскрипции гена сурвивина. Это объясняется ниже в разделе эпигенетической регуляции.[17]

Регуляция клеточного цикла

Показано, что сурвивин четко регулируется клеточным циклом, так как его экспрессия оказывается доминирующей только в фазе G2 / M.[13] Эта регуляция существует на уровне транскрипции, поскольку есть доказательства присутствия боксов области гомологии гена / элемента, зависящей от клеточного цикла (CDE / CHR), расположенных в промоторной области сурвивина.[13] Дальнейшие доказательства, подтверждающие этот механизм регуляции, включают доказательства того, что суривин полиубихинируется и расщепляется протеасомами во время интерфазы клеточного цикла.[13] Более того, было показано, что сурвивин локализуется в компонентах митотического веретена во время метафазы и анафазы митоза.[13] Показана физическая связь между полимеризованным тубулином и сурвивином. in vitro также.[13] Также показано, что посттранскрипционная модификация сурвивина, включающая фосфорилирование Thr34, приводит к повышению стабильности белка в фазе G2 / M клеточного цикла.[13]

Известно от Мирзы и другие. что репрессия сурвивина p53 не является результатом какой-либо прогрессивной регуляции клеточного цикла. Тот же эксперимент Мирзы и другие. в отношении определения p53 подавление сурвивина на уровне транскрипции было повторено, но на этот раз для клеток, арестованных на разных стадиях клеточного цикла. Было показано, что, хотя р53 в разной степени задерживает количество клеток в разных фазах, измеренные уровни мРНК сурвивина и белка были одинаковыми для всех образцов, трансфицированных р53 дикого типа. Это показывает, что р53 действует независимо от клеточного цикла, подавляя экспрессию сурвивина.[17]

Эпигенетическая и генетическая регуляция

Как видно из литературы, сурвивин чрезмерно экспрессируется во многих типах опухолей. Ученые не уверены в механизме, который вызывает эту аномальную сверхэкспрессию сурвивина; однако уровень p53 подавляется почти при всех видах рака, поэтому есть соблазн предположить, что сверхэкспрессия сурвивина происходит из-за неактивности p53. Вагнер и другие. исследовали возможный молекулярный механизм, связанный с избыточной экспрессией сурвивина при остром миелоидном лейкозе (AML). В своих экспериментах они провели как эпигенетический, так и генетический анализ промоторной области гена сурвивина у пациентов с ОМЛ и сравнили наблюдения с тем, что наблюдалось в мононуклеарных клетках периферической крови (PBMC), которые, как было показано, не экспрессируют сурвивин. Предполагая, что молекулярный механизм повторной экспрессии сурвивина в раковых клетках находится на уровне транскрипции, авторы решили изучить определенные части промоторной области сурвивина, чтобы увидеть, что происходит в раковых клетках, чего не происходит в нормальных клетках, которые вызывает такой высокий уровень экспрессии сурвивина. Что касается эпигенетического механизма регуляции гена сурвивина, авт. Измерили статус метилирования промотора сурвивина, так как считается, что метилирование генов играет важную роль в канцерогенезе за счет подавления определенных генов или наоборот. Авторы использовали специфические для метилирования полимеразной цепной реакции с бисульфитное секвенирование методы для измерения статуса метилирования промотора в AML и PBMC и обнаружили неметилированные промоторы сурвивина в обеих группах.[18] Этот результат показывает, что статус метилирования ДНК не является важным регулятором повторной экспрессии сурвивина во время лейкемогенеза.[18] Однако Де Карвалью и другие. провели скрининг метилирования ДНК и определили, что метилирование ДНК IRAK3 играет ключевую роль в повышении регуляции сурвивина при различных типах рака,[19] предполагая, что эпигенетические механизмы косвенно влияют на аномальную сверхэкспрессию сурвивина. Что касается генетического анализа промоторной области сурвивина, выделенную ДНК AML и PBMC обрабатывали бисульфитом, а последовательность промоторной области сурвивина амплифицировали с помощью ПЦР и секвенировали для поиска каких-либо конкретных генетических изменений в последовательности ДНК между двумя группы. Были идентифицированы три однонуклеотидных полиморфизма (SNP), которые все присутствовали как у пациентов с AML, так и у здоровых доноров. Этот результат предполагает, что наличие этих SNP в промоторной области гена сурвивина также, по-видимому, не имеет значения для экспрессии сурвивина.[18] Однако еще не исключено, что могут быть другие возможные эпигенетические механизмы, которые могут быть ответственны за высокий уровень экспрессии сурвивина, наблюдаемый в раковых клетках, а не в нормальных клетках. Например, можно также изучить профиль ацетилирования промоторной области сурвивина. Различные типы рака и тканей могут иметь небольшие или значительные различия в способах регуляции экспрессии сурвивина в клетке, и, таким образом, статус метилирования или генетические различия в промоторе сурвивина могут быть разными в разных тканях. Таким образом, необходимо провести дальнейшие эксперименты по оценке эпигенетического и генетического профиля различных типов опухолей.

Как мишень для наркотиков

Экспрессия в раке как инструмент противораковой терапии

Известно, что сурвивин высоко экспрессируется в большинстве типов опухолевых клеток и отсутствует в нормальных клетках, что делает его хорошей мишенью для лечения рака.[20][21][22][23][24] Использование сверхактивного промотора сурвивина в большинстве типов раковых клеток позволяет доставлять лекарственные средства только в раковые клетки и удалять их из нормальных клеток.[25]

Малая интерферирующая РНК (siRNA) представляют собой синтетические антисмысловые олигонуклеотиды к мРНК интересующего гена, которые работают, чтобы заглушить экспрессию конкретного гена за счет его комплементарного связывания. миРНК, такие как LY2181308, связанный с соответствующей мРНК, приводит к нарушению трансляции этого конкретного гена и, таким образом, к отсутствию этого белка в клетке. Таким образом, использование миРНК имеет большой потенциал в качестве терапевтического средства для человека, поскольку оно может нацеливать и подавлять экспрессию потенциально любого белка, который вы хотите. Проблема возникает, когда экспрессию siRNA в клетке невозможно контролировать, что позволяет ее конститутивной экспрессии вызывать токсические побочные эффекты. Что касается практического лечения рака, необходимо либо доставлять миРНК специфически в раковые клетки, либо контролировать экспрессию миРНК. Предыдущие методы терапии миРНК включают использование последовательностей миРНК, клонированных в векторы под контролем конститутивно активных промоторов.[25] Это вызывает проблему, поскольку эта модель неспецифична для раковых клеток и также повреждает нормальные клетки.[25] Зная, что сурвивин сверхэкспрессируется конкретно в раковых клетках и отсутствует в нормальных клетках, можно предположить, что промотор сурвивина активен только в раковых клетках. Таким образом, использование этого различия между раковыми и нормальными клетками позволит проводить соответствующую терапию, направленную только на те клетки пациента, которые являются вредными. В эксперименте, демонстрирующем эту идею, Trang et al. создали специфичный для рака вектор, экспрессирующий миРНК зеленого флуоресцентного белка (GFP) под промотором сурвивина человека. Клетки рака молочной железы MCF7 котрансфицировали этим вектором, а также вектором, экспрессирующим GFP. Их главный вывод заключался в том, что клетки MCF7, трансфицированные вектором siRNA для GFP под промотором сурвивина, имели значительное снижение экспрессии GFP, чем клетки, трансфицированные вектором siRNA под неспецифическим промотором рака.[25] Более того, нормальные незлокачественные клетки, трансфицированные таким же образом, как указано выше, не показали значительного снижения экспрессии GFP.[25] Это означает, что в нормальных клетках промотор сурвивина не активен, и, следовательно, siRNA не будет экспрессироваться под неактивным промотором сурвивина.[25]

Антисмысловые олигонуклеотиды, нацеленные на мРНК сурвивина

Как известно, сурвивин чрезмерно экспрессируется при большинстве видов рака, что может способствовать устойчивости раковых клеток к апоптотическим стимулам из окружающей среды. Использование антисмысловой терапии сурвивином надеется сделать раковые клетки восприимчивыми к апоптозу за счет устранения экспрессии сурвивина в раковых клетках.[8]

Olie et al. разработали различные 20-мерные фосфоротиоатные антисмысловые олигонуклеотиды, которые нацелены на различные области мРНК гена сурвивина. Антисмысловая функция олигонуклеотидов позволяет связываться с выжившей мРНК и, в зависимости от области, с которой она связывается, может ингибировать трансляцию выжившей мРНК в функциональный белок. ПЦР в реальном времени использовали для оценки уровней мРНК, присутствующей в клеточной линии аденокарциномы легкого A549, которая сверхэкспрессирует сурвивин. Был идентифицирован лучший антисмысловой олигонуклеотид, который эффективно подавлял уровни мРНК сурвивина и приводил к апоптозу клеток. Роль сурвивина в развитии рака в контексте сигнального пути заключается в его способности ингибировать активацию нижестоящих каспаз-3 и -7 от стимулов, индуцирующих апоптоз. Сверхэкспрессия сурвивина в опухолях может способствовать увеличению устойчивости опухолей к апоптозу и, таким образом, способствовать бессмертию клеток даже при наличии стимулов к смерти.[25] В этом эксперименте было обнаружено, что олигонуклеотид 4003, нацеленный на нуклеотиды 232–251 мРНК сурвивина, оказался наиболее эффективным в подавлении уровней мРНК сурвивина в опухолевой линии A549.[25] Олигонуклеотиды 4003 вводили в опухолевые клетки путем трансфекции. Затем были проведены дальнейшие эксперименты с 4003. Один из дополнительных экспериментов включал определение дозозависимого эффекта 4003 на подавление уровней мРНК сурвивина. Было обнаружено, что концентрация 400 нМ приводила к максимальному подавлению 70% присутствующей исходной мРНК сурвивина.[25] Другой эксперимент с 4003 включал оценку любого биологического или цитотоксического эффекта 4003, подавляющего мРНК сурвивина на клетки A549, с использованием анализа МТТ. Количество клеток A549, трансфицированных 4003, значительно снижалось с увеличением концентрации 4003 по сравнению с клетками, трансфицированными либо формой с несовпадением 4003, либо липофектином контроля.[25] Было сделано множество физических наблюдений, которые подтвердили индукцию апоптоза 4003. Например, лизаты обработанных 4003 клеток показали повышенные уровни активности протеазы, подобной каспазе-3; ядра были конденсированы, а хроматин фрагментирован.

Иммунотерапия рака

В последние годы сурвивин стал объектом внимания в иммунотерапии рака, так как это антиген, который экспрессируется в основном в раковых клетках и отсутствует в нормальных клетках. Это потому, что сурвивин считается решающим игроком в выживании опухоли. За прошедшие годы накопилось много доказательств, показывающих, что сурвивин является сильным антигеном, активирующим Т-клетки, и уже были начаты клинические испытания, чтобы доказать его полезность в клинике.[26]

Активация адаптивной иммунной системы

A. Клеточный Т-клеточный ответ

Первое свидетельство сурвивин-специфического распознавания и уничтожения CTL было показано в анализе, в котором цитотоксические Т-клетки (CTL) индуцировали лизис В-клеток, трансфицированных для представления пептидов сурвивина на своей поверхности.[26] Наивные CD8 + Т-клетки были примированы дендритными клетками и поэтому могли распознавать специфические пептиды сурвивина, представленные на поверхностных молекулах главного комплекса гистосовместимости I (MHC I) В-клеток.

Б. Гуморальный ответ антител

Взяв образцы крови у онкологических больных, ученые обнаружили антитела, специфичные для сурвивина.[26] Эти антитела отсутствовали в образцах крови здоровых здоровых пациентов.[26] Таким образом, это показывает, что сурвивин способен вызывать полный гуморальный иммунный ответ. Это может оказаться полезным, поскольку можно измерить уровень специфических антител к сурвивину в крови пациента в качестве монитора прогрессирования опухоли.[26] При получении гуморального ответа на опухолевые антигены, такие как сурвивин, CD4 + Т-клетки активируются, чтобы побудить В-клетки продуцировать антитела, направленные против определенных антигенов.

Выделение антител, специфичных для пептидов сурвивина, полезно, поскольку можно посмотреть на структуру и последовательность бороздки связывания эпитопа антитела и, следовательно, вывести возможные эпитопы, которые могут соответствовать этой конкретной бороздке антитела.[26] Следовательно, можно определить конкретную пептидную часть белка сурвивина, которая связывается наиболее эффективно и чаще всего гуморальными антителами, генерируемыми против сурвивина. Это приведет к производству более специфических вакцин сурвивина, которые содержат определенную часть белка сурвивина, который, как известно, вызывает хороший иммунный ответ, генерирует иммунную память и обеспечивает защиту от развития опухоли.

Чрезмерная экспрессия в опухолях и метастатических тканях

Xiang et al. обнаружили новый подход к подавлению роста опухоли и метастазирования путем одновременной атаки как опухоли, так и ее сосудистой сети с помощью ответа цитотоксических Т-клеток (CTL) на белок сурвивин, что позже приведет к активации апоптоза в опухолевых клетках.[27]

Идея и общий принцип его техники описаны ниже. Мышей иммунизировали оральной вакцинацией, а затем подвергали заражению опухолью путем инъекции им в грудную клетку определенного количества опухолевых клеток и Матригель предварительно сформированный внеклеточный матрикс для удержания опухолевых клеток вместе. Мышей умерщвляли, и ткань эндотелия окрашивали флуоресцентным красителем, который помог бы в количественной оценке неоваскуляризации опухоли с использованием анализа Matrigel. Было обнаружено существенное различие между контрольной и тестовой группами, при этом у мышей, которым вводили вакцину, наблюдался меньший ангиогенез от заражения опухолью, чем у контрольных мышей, которым не вводили никакую вакцину до заражения опухолью.[27] Также были проведены анализы in vitro и другие тесты, чтобы подтвердить идею возникновения реального иммунного ответа, подтверждающего то, что они наблюдали у мышей.[27] Например, селезенку зараженных мышей выделяли и измеряли на наличие каких-либо цитокинов и специфически активированных групп иммунных клеток, что указывало бы на то, что специфический иммунный ответ действительно возник после вакцинации. Выделенные CTL, специфичные для белка сурвивина, после вакцинации мышей использовали в анализах цитотоксичности, в которых было показано, что опухолевые клетки мышей, экспрессирующие сурвивин, погибают при инкубации со специфическими CTL.[27]

Используя пероральную ДНК-вакцину, содержащуюся в аттенуированной невирулентной форме Salmonella typhimurium, которая кодирует секреторный хемокин CCL21 и белок сурвивин у мышей C57BL / 6J, Xiang и другие. были способны вызвать иммунный ответ, осуществляемый дендритными клетками (DC) и CTL, для устранения и подавления легочных метастазов немелкоклеточной карциномы легкого. Активация иммунного ответа, скорее всего, происходит во вторичном лимфоидном органе, называемом пейеровым пятном в тонкой кишке, где DC захватывают белок сурвивин путем фагоцитоза и представляют их на своих поверхностных рецепторах наивным CD8 + Т-клеткам (неактивированным CTL) для достичь специфического иммунного ответа, направленного исключительно на сурвивин.[27] Активированные CTL, специфичные для определенного антигена, убивают свои клетки-мишени, сначала узнавая части белка сурвивина, экспрессируемого на белках MHC I (иммуногистосовместимости), представленных на поверхности опухолевых клеток и сосудистой сети, а затем высвобождая гранулы, которые вызывают апоптоз опухолевых клеток. ДНК-вакцина содержала секреторный хемокин CCL21 как способ повысить вероятность возникновения иммунного ответа за счет лучшего опосредования физического взаимодействия антигенпрезентирующих ДК и наивных CD8 + Т-клеток, что привело к большей вероятности иммунной активации.[27]

Сенсибилизация, опосредованная ресвератролом

Было показано Fulda et al. что встречающееся в природе соединение ресвератрол (полифенол, содержащийся в винограде и красном вине) может использоваться в качестве сенсибилизатора для апоптоза, вызванного противораковыми лекарственными средствами, за счет действия, вызывающего остановку клеточного цикла.[28] Эта остановка клеточного цикла вызывает резкое снижение уровней сурвивина в клетках, поскольку из литературы известно, что экспрессия сурвивина тесно связана с фазовым состоянием клеточного цикла. Таким образом, снижение сурвивина, который является фактором, способствующим резистентности к химиотерапии и терапии индукции апоптоза, может сделать раковые клетки более склонными к такому лечению рака. Fulda et al. продемонстрировали преимущества ресвератрола в серии экспериментов. Во-первых, авторы статьи проверили внутренние цитотоксические эффекты ресвератрола. Они обнаружили, что он вызывает умеренный апоптоз только в клетках нейробластомы SHEP.[28] После этого они протестировали ресвератрол в сочетании с несколькими известными противораковыми средствами. Они обнаружили последовательное увеличение уровня апоптоза, вызванного лекарствами, когда также присутствовал ресвератрол.[28] Более того, они изменили порядок, в котором лекарства или ресвератрол вводились в раковые клетки, чтобы определить, оказывает ли последовательность лечения какой-либо важный эффект. Было обнаружено, что самые высокие уровни индукции апоптоза наблюдались при добавлении ресвератрола перед лечением противоопухолевыми препаратами.[28] Затем авторы проверили любую дифференциальную чувствительность к апоптозу, связанную с фазой клеточного цикла, в которой находились клетки. Анализ проточной цитометрией выявил накопление клеток в S-фазе после обработки ресвератролом. Клетки также останавливали в различных фазах клеточного цикла с помощью специальных соединений, а затем обрабатывали противораковыми препаратами. Они обнаружили, что клетки, остановившиеся в S-фазе, были значительно более чувствительны к цитотоксическим эффектам лекарств.[28]

Чтобы определить участие сурвивина в опосредованной ресвератролом сенсибилизации, авторы решили проверить, будет ли подавление экспрессии специфического белка сурвивина оказывать аналогичное влияние на фенотип обработанных ресвератролом клеток. Что касается того, на каком уровне действует ресвератрол, они провели нозерн-блоттинг и обнаружили, что лечение ресвератролом приводит к снижению уровней мРНК сурвивина,[28] таким образом подразумевая ингибирующее действие ресвератрола на уровне транскрипции. Чтобы дополнительно выяснить, играет ли сурвивин ключевую роль в сенсибилизации раковых клеток к цитотоксическим лекарствам, были использованы антисмысловые олигонуклеотиды сурвивина для подавления любой мРНК сурвивина, и, таким образом, возможность его трансляции также исключена. siRNA для сурвивина являются последовательными комплементами последовательности мРНК, кодирующей сурвивин. Когда эти siRNA для сурвивина вводятся в клетки, они будут связываться с соответствующей комплементарной мРНК и, таким образом, предотвращать ее трансляцию, поскольку теперь мРНК препятствует правильному физическому взаимодействию с механизмом трансляции. Таким образом, siRNA для сурвивина эффективно подавляют уровень экспрессии сурвивина в клетке. Клетки, обработанные антисмысловыми олигонуклеотидами для сурвивина, показали такую ​​же сенсибилизацию к цитотоксическим препаратам, что и клетки, обработанные ресвератролом, что подтверждает механизм действия ресвератрола.[28]

Рак простаты

Было замечено, что развитие резистентности к гормонам при раке простаты может быть связано с активацией антиапоптотических генов, одним из которых является сурвивин.[29]

Чжан и другие. выдвинули гипотезу, что если сурвивин вносит значительный вклад в развитие резистентности к гормональной терапии в раковых клетках простаты, то нацеливание на сурвивин и его блокирование повысит чувствительность клеток рака простаты к антиандрогенной терапии. (В антиандрогенной терапии используются препараты для устранения присутствия андрогенов в клетке и клеточной среде, поскольку известно, что такие андрогены увеличивают бессмертие опухоли в клетках рака простаты.) Чжан и другие. сначала оценили уровень экспрессии сурвивина LNCaP (линия клеток андроген-зависимого рака простаты, которая экспрессирует интактные рецепторы андрогенов) с помощью количественного вестерн-анализа и обнаружили высокую экспрессию сурвивина в этих клетках.[29] Клетки, подвергшиеся воздействию дигидротестостерона (DHT), экзогенного андрогена, показали повышенный уровень экспрессии только сурвивина, а не других членов семейства IAP.[29] Этот результат предполагает, что андрогены могут активировать сурвивин, что способствует устойчивости опухолевых клеток к апоптозу.[29] Далее с добавлением флутамид (антиандроген) к клеткам, уровни сурвивина значительно снизились.[29] Клетки LNCaP трансдуцировали отдельно разными конструкциями гена сурвивина (мутантного или дикого типа), обрабатывали флутамидом и оценивали на уровень апоптоза. Было показано, что обработанные флутамидом клетки, трансдуцированные мутантом сурвивина, значительно увеличивают апоптоз в два раза по сравнению с обработкой одним флутамидом.[29] С другой стороны, было обнаружено, что сверхэкспрессия сурвивина дикого типа значительно снижает уровни апоптоза при лечении флутамидом по сравнению с лечением только флутамидом.[29] Таким образом, эти результаты подтверждают гипотезу о том, что сурвивин играет роль в антиапоптотической природе линии раковых клеток LNCaP и что ингибирование сурвивина в клетках рака простаты, по-видимому, усиливает терапевтический эффект флутамида.

Взаимодействия

Survivin было показано взаимодействовать с:

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000089685 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000017716 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ Альтиери, округ Колумбия (февраль 1994 г.). «Молекулярное клонирование рецептора протеазы-1 эффекторных клеток, нового рецептора клеточной поверхности для фактора протеазы Ха». J. Biol. Chem. 269 (5): 3139–42. PMID  8106347.
  6. ^ Альтиери, округ Колумбия (ноябрь 1994 г.). «Сплайсинг мРНК рецептора-1 эффекторной клеточной протеазы модулируется необычным удерживаемым интроном». Биохимия. 33 (46): 13848–55. Дои:10.1021 / bi00250a039. PMID  7947793.
  7. ^ Сах Н.К., Хан З., Хан Г.Дж., Бисен П.С. (декабрь 2006 г.). «Структурная, функциональная и терапевтическая биология сурвивина». Рак Lett. 244 (2): 164–71. Дои:10.1016 / j.canlet.2006.03.007. PMID  16621243.
  8. ^ а б Оли Р.А., Симоэс-Вюст А.П., Бауманн Б., Лич С.Х., Фаббро Д., Стахел Р.А., Зангемейстер-Виттке У. (июнь 2000 г.). «Новый антисмысловой олигонуклеотид, нацеленный на экспрессию сурвивина, вызывает апоптоз и повышает чувствительность клеток рака легких к химиотерапии». Рак Res. 60 (11): 2805–9. PMID  10850418.
  9. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п о п q р s т ты Тамм И., Ван И, Сосвилл Э., Скудьеро Д.А., Винья Н., Олтерсдорф Т., Рид Дж.С. (декабрь 1998 г.). «Белок семейства IAP сурвивин ингибирует активность каспаз и апоптоз, вызванный Fas (CD95), Bax, каспазами и противораковыми препаратами». Рак Res. 58 (23): 5315–20. PMID  9850056.
  10. ^ а б c d е ж грамм час я j k л Калдас Х., Цзян И., Член парламента Холлоуэя, Фангусаро Дж., Махотка С., Конвей Е.М., Альтура РА (март 2005 г.). «Варианты сплайсинга сурвивина регулируют баланс между пролиферацией и гибелью клеток». Онкоген. 24 (12): 1994–2007. Дои:10.1038 / sj.onc.1208350. PMID  15688031.
  11. ^ а б c d е ж Verdecia MA, Huang H, Dutil E, Kaiser DA, Hunter T, Noel JP (июль 2000 г.). «Структура выжившего человеческого антиапоптотического белка обнаруживает димерное расположение». Nat. Struct. Биол. 7 (7): 602–8. Дои:10.1038/76838. PMID  10876248. S2CID  30730657.
  12. ^ а б c d е ж Шанталат Л., Скуфиас Д.А., Клеман Дж. П., Юнг Б., Дидеберг О., Марголис Р. Л. (июль 2000 г.). «Кристаллическая структура человеческого сурвивина показывает димер в форме галстука-бабочки с двумя необычными альфа-спиральными расширениями». Мол. Клетка. 6 (1): 183–9. Дои:10.1016 / с1097-2765 (00) 00019-8. PMID  10949039.
  13. ^ а б c d е ж грамм час Альтиери, округ Колумбия (январь 2003 г.). «Подтверждение сурвивина в качестве терапевтической мишени для лечения рака». Nat. Преподобный Рак. 3 (1): 46–54. Дои:10.1038 / nrc968. PMID  12509766. S2CID  8567453.
  14. ^ а б c Shin S, Sung BJ, Cho YS, Kim HJ, Ha NC, Hwang JI, Chung CW, Jung YK, Oh BH (январь 2001 г.). «Антиапоптотический белок сурвивин человека является прямым ингибитором каспазы-3 и -7». Биохимия. 40 (4): 1117–23. Дои:10.1021 / bi001603q. PMID  11170436.
  15. ^ Амброзини Г., Адида С., Альтиери, округ Колумбия (1997). «Новый антиапоптотический ген, сурвивин, экспрессирующийся при раке и лимфоме». Nat. Med. 3 (8): 917–21. Дои:10,1038 / нм0897-917. PMID  9256286. S2CID  3062648.
  16. ^ а б c d Кастедо М., Перфеттини Дж. Л., Румье Т., Андрео К., Медема Р., Кремер Дж. (Апрель 2004 г.). «Смерть клетки в результате митотической катастрофы: молекулярное определение». Онкоген. 23 (16): 2825–37. Дои:10.1038 / sj.onc.1207528. PMID  15077146.
  17. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п о Мирза А., МакГирк М., Хокенберри Т.Н., Ву К., Ашар Х., Блэк С., Вэнь С.Ф., Ван Л., Киршмайер П., Бишоп В.Р., Нильсен Л.Л., Пикетт С.Б., Лю С. (апрель 2002 г.). «Сурвивин человека негативно регулируется р53 дикого типа и участвует в р53-зависимом пути апоптоза». Онкоген. 21 (17): 2613–22. Дои:10.1038 / sj.onc.1205353. PMID  11965534.
  18. ^ а б c Wagner M, Schmelz K, Dörken B, Tamm I (июль 2008 г.). «Эпигенетический и генетический анализ промотора сурвивина при остром миелоидном лейкозе». Лейк. Res. 32 (7): 1054–60. Дои:10.1016 / j.leukres.2007.11.013. PMID  18206228.
  19. ^ Де Карвалью Д.Д., Шарма С., Ю Дж.С., Су С.Ф., Таберлей П.С., Келли Т.К., Ян Х, Лян Джи, Джонс, Пенсильвания (май 2012 г.). «Скрининг метилирования ДНК выявляет драйверные эпигенетические события выживания раковых клеток». Раковая клетка. 21 (5): 655–67. Дои:10.1016 / j.ccr.2012.03.045. ЧВК  3395886. PMID  22624715.
  20. ^ Заффарони Н., Пеннати М., Дайдон М.Г. (2005). «Выживание как цель для новых противоопухолевых вмешательств». J. Cell. Мол. Med. 9 (2): 360–72. Дои:10.1111 / j.1582-4934.2005.tb00361.x. ЧВК  6740253. PMID  15963255.
  21. ^ Альтиери, округ Колумбия (март 2006 г.). «Таргетная терапия путем отключения перекрестных сигнальных сетей: парадигма выживания». Мол. Рак Ther. 5 (3): 478–82. Дои:10.1158 / 1535-7163.MCT-05-0436. PMID  16546961.
  22. ^ Пеннати М., Фолини М., Заффарони Н. (июнь 2007 г.). «Ориентация на сурвивин в терапии рака: выполненные обещания и открытые вопросы». Канцерогенез. 28 (6): 1133–9. Дои:10.1093 / carcin / bgm047. PMID  17341657.
  23. ^ Mita AC, Mita MM, Nawrocki ST, Giles FJ (август 2008 г.). «Сурвивин: ключевой регулятор митоза и апоптоза и новая мишень для лечения рака». Clin. Рак Res. 14 (16): 5000–5. Дои:10.1158 / 1078-0432.CCR-08-0746. PMID  18698017.
  24. ^ Пеннати М., Фолини М., Заффарони Н. (апрель 2008 г.). «Ориентация на сурвивин в терапии рака». Мнение эксперта. Ther. Цели. 12 (4): 463–76. Дои:10.1517/14728222.12.4.463. PMID  18348682. S2CID  84568177.
  25. ^ а б c d е ж грамм час я j Huynh T, Wälchli S, Sioud M (декабрь 2006 г.). «Транскрипционное нацеливание малых интерферирующих РНК в раковые клетки». Biochem. Биофиз. Res. Сообщество. 350 (4): 854–9. Дои:10.1016 / j.bbrc.2006.09.127. PMID  17034763.
  26. ^ а б c d е ж Фридрихс Б., Зигель С., Андерсен М. Х., Шмитц Н., Цейс М. (июнь 2006 г.). «Сурвивин-производные пептидные эпитопы и их роль в индукции противоопухолевого иммунитета при гематологических злокачественных новообразованиях». Лейк. Лимфома. 47 (6): 978–85. Дои:10.1080/10428190500464062. PMID  16840186. S2CID  27915488.
  27. ^ а б c d е ж Xiang R, Mizutani N, Luo Y, Chiodoni C, Zhou H, Mizutani M, Ba Y, Becker JC, Reisfeld RA (январь 2005 г.). «ДНК-вакцина, нацеленная на сурвивин, сочетает апоптоз с подавлением ангиогенеза при эрадикации опухоли легкого». Рак Res. 65 (2): 553–61. PMID  15695399.
  28. ^ а б c d е ж грамм Фульда С., Дебатин К.М. (сентябрь 2004 г.). «Сенсибилизация апоптоза, вызванного противоопухолевыми препаратами, химиопрофилактическим агентом ресвератролом». Онкоген. 23 (40): 6702–11. Дои:10.1038 / sj.onc.1207630. PMID  15273734.
  29. ^ а б c d е ж грамм Zhang M, Latham DE, Delaney MA, Chakravarti A (апрель 2005 г.). «Сурвивин опосредует устойчивость к антиандрогенной терапии при раке простаты». Онкоген. 24 (15): 2474–82. Дои:10.1038 / sj.onc.1208490. PMID  15735703.
  30. ^ а б Уитли С.П., Карвалью А., Вагнарелли П., Эрншоу В.К. (июнь 2001 г.). «INCENP необходим для правильного нацеливания сурвивина на центромеры и веретено анафазы во время митоза». Curr. Биол. 11 (11): 886–90. Дои:10.1016 / s0960-9822 (01) 00238-х. PMID  11516652. S2CID  381637.
  31. ^ Chen J, Jin S, Tahir SK, Zhang H, Liu X, Sarthy AV, McGonigal TP, Liu Z, Rosenberg SH, Ng SC (январь 2003 г.). «Сурвивин усиливает активность киназы Aurora-B и локализует Aurora-B в клетках человека». J. Biol. Chem. 278 (1): 486–90. Дои:10.1074 / jbc.M211119200. PMID  12419797.
  32. ^ Sampath SC, Ohi R, Leismann O, Salic A, Pozniakovski A, Funabiki H (июль 2004 г.). «Хромосомный комплекс-пассажир необходим для индуцированной хроматином стабилизации микротрубочек и сборки веретена». Клетка. 118 (2): 187–202. Дои:10.1016 / j.cell.2004.06.026. PMID  15260989. S2CID  17795816.
  33. ^ Гассманн Р., Карвалью А., Хенцинг А.Дж., Рушо С., Хадсон Д.Ф., Хонда Р., Нигг Е.А., Герлофф Д.Л., Эрншоу В.К. (июль 2004 г.). «Бореалин: новый хромосомный пассажир, необходимый для стабильности биполярного митотического веретена». J. Cell Biol. 166 (2): 179–91. Дои:10.1083 / jcb.200404001. ЧВК  2172304. PMID  15249581.
  34. ^ а б Тамм И., Ван И, Сосвилл Э., Скудьеро Д.А., Винья Н., Олтерсдорф Т., Рид Дж.С. (декабрь 1998 г.). «Белок семейства IAP сурвивин ингибирует активность каспаз и апоптоз, вызванный Fas (CD95), Bax, каспазами и противоопухолевыми препаратами». Рак Res. 58 (23): 5315–20. PMID  9850056.
  35. ^ Сон З, Яо Х, Ву М. (июнь 2003 г.). «Прямое взаимодействие между сурвивином и Smac / DIABLO необходимо для антиапоптотической активности сурвивина во время апоптоза, вызванного таксолом». J. Biol. Chem. 278 (25): 23130–40. Дои:10.1074 / jbc.M300957200. PMID  12660240.

дальнейшее чтение