Комплекс Рагулятор-Тряпка - Ragulator-Rag complex

Комплекс Рагулятор-Тряпка, неактивный.

Комплекс Рагулятор-Тряпка, активный

В Комплекс Рагулятор-Тряпка является регулятором лизосомный сигнализация и торговля эукариотический клетки, играющие важную роль в регуляции клеточный метаболизм и рост в ответ на доступность питательных веществ в клетке.^[1] Комплекс Ragulator-Rag состоит из пяти субъединиц LAMTOR, которые регулируют MAPK и mTOR комплекс 1.^[2] Субъединицы LAMTOR образуют комплекс с Rag GTPase и v-АТФаза, которая находится на лизосомах клетки и определяет доступность аминокислот.^[1] Если комплекс Ragulator получает сигналы о низком количестве аминокислот, он запускает процесс катаболизации клетки. Если клетке доступно множество аминокислот, комплекс Ragulator будет сигнализировать о том, что клетка может продолжать расти.^[1]Белки-рагуляторы бывают двух разных форм: Rag A / Rag B и Rag C / Rag D. Они взаимодействуют с образованием гетеродимеров друг с другом.

Lamtor1
Идентификаторы
Символ	26068
Альт. символы	p18
Альт. имена	p18
Ген NCBI	55004
OMIM	613510
RefSeq	NM_017907.2
UniProt	Q6IAA8
Прочие данные
Locus	Chr. 11 q13.4
Искать Структуры Швейцарская модель Домены ИнтерПро

Ламтор2
Идентификаторы
Символ	29796
Альт. символы	стр. 14
Ген NCBI	28956
OMIM	610389
RefSeq	NM_014017.3
UniProt	Q9Y2Q5
Прочие данные
Locus	Chr. 1 q22
Искать Структуры Швейцарская модель Домены ИнтерПро

Lamtor3
Идентификаторы
Символ	15606
Альт. символы	MP1
Ген NCBI	8649
OMIM	603296
RefSeq	NM_021970.3
UniProt	Q9UHA4
Прочие данные
Locus	Chr. 4 q23
Искать Структуры Швейцарская модель Домены ИнтерПро

Lamtor4
Идентификаторы
Символ	33772
Альт. символы	c7orf59
Ген NCBI	389541
RefSeq	NM_001008395.3
UniProt	Q0VGL1
Прочие данные
Locus	Chr. 7 q22.1
Искать Структуры Швейцарская модель Домены ИнтерПро

Lamtor5
Идентификаторы
Символ	17955
Альт. символы	HBXIP
Ген NCBI	10542
OMIM	608521
RefSeq	NM_006402.2
UniProt	O43504
Прочие данные
Locus	Chr. 1 p13.3
Искать Структуры Швейцарская модель Домены ИнтерПро

История

mTORC1 - это комплекс внутри лизосома мембрана, которая инициирует рост под воздействием стимула, например факторов роста. ГТФаза является ключевым компонентом передачи сигналов в клетке, и в 2010 году в лизосомах клеток было обнаружено четыре комплекса RAG. В 2008 году считалось, что эти комплексы РАГ будут тормозить аутофагия и активируют рост клеток, взаимодействуя с mTORC1.^[3] Однако в 2010 году Рагулятор был обнаружен. Исследователи определили, что функция этого Ragulator заключается во взаимодействии с комплексами RAG A, B, C и D для стимулирования роста клеток. Это открытие также привело к первому использованию термина «комплекс Rag-Ragulator» из-за взаимодействия между ними.^[4]

На уровень аминокислот, рост клеток и другие важные факторы влияет путь mTOR Complex 1. На лизосомальной поверхности аминокислоты сигнализируют об активации четырех белков Rag (RagA, RagB, RagC и RagD) для перемещения mTORC1 к месту активации.^[5]

Исследование 2014 года отметило, что АМПК (AMP-активированная протеинкиназа) и mTOR играют важную роль в управлении различными метаболическими программами. Также было обнаружено, что белковый комплекс v-ATPase-Ragulator необходим для активации mTOR и AMPK. Комплекс v-АТФаза-рагулятор также используется в качестве инициирующего сенсора для энергетического стресса и служит эндосомным стыковочным сайтом для LKB1-опосредованной активации AMPK путем образования комплекса v-АТФаза-рагулятор-AXIN / LKB1-AMPK. Это позволяет переключаться между катаболизм и анаболизм.

В 2016 году было установлено, что RagA и Lamtor4 были ключевыми микроглия функционирование и биогенез регуляция внутри лизосомы. Дальнейшие исследования также показывают, что комплекс Ragulator-Rag взаимодействует с белками, отличными от mTORC1, включая взаимодействие с v-АТФазой, которая облегчает функции в микроглии лизосомы.^[6]

В 2017 году считалось, что Ragulator регулирует положение лизосомы и взаимодействует с BORC, многосубъединичным комплексом, расположенным на поверхности лизосомальной мембраны.^[7] И BORC, и mTORC1 работают вместе, активируя GTPases, чтобы изменить положение лизосомы. Был сделан вывод, что BORC и GTPases конкурируют за сайт связывания в белке LAMTOR 2 для репозиции лизосомы.^[8]

Функция

Хотя сложные функции Комплекса Рагулятор-Тряпка до конца не изучены, известно, что Комплекс Рагулятор-Тряпка ассоциируется с лизосома и играет ключевую роль в mTOR (мишень рапамицина у млекопитающих) регуляция сигналов.^[9] Передача сигналов mTOR чувствительна к концентрациям аминокислот в цитоплазме клетки, а комплекс Ragulator работает для определения концентрации аминокислот и передачи сигналов, которые активируют или подавляют, mTORC1.^[10]

Рагулятор вместе с Тряпкой GTPases и v-АТФазы, являются частью пути идентификации аминокислот и необходимы для локализации mTORC1 на поверхности лизосом. Рагулятор и v-АТФазы располагаются на лизосомальной поверхности. ГТФазы Rag не могут быть напрямую связаны с лизосомами, поскольку в них отсутствуют белки, необходимые для связывания с его липидным бислоем, поэтому вместо этого ГТФазы Rag должны быть прикреплены к Ragulator.^[11] Рагулятор связывается с поверхностью через V-АТФазу.^[12] Рагулятор представляет собой кристаллическую структуру, состоящую из пяти различных субъединиц; LAMTOR 1, LAMTOR 2, LAMTOR 3, LAMTOR 4, LAMTOR 5. В комплексе есть два набора облигатных гетеродимеров, LAMTOR 2/3, который расположен прямо над LAMTOR 4/5.^[11] Димер LAMTOR 1 не имеет такой же структуры, как другие субъединицы. ЛАМТОР 1 окружает большую часть двух гетеродимеры, обеспечивая структурную поддержку и удерживая гетеродимеры на месте. Когда присутствуют аминокислоты, субъединицы складываются и располагаются таким образом, чтобы позволить Rag-GTPases закрепиться на его первичном сайте стыковки LAMTOR 2/3 на Ragulator.^[11] Rag-GTPases состоят из двух наборов гетеродимеров; ТРЯПКИ A / B и ТРЯПЫ C / D. Прежде чем Rag-GTPases смогут связываться с Ragulator, Rag A / B должен быть загружен через GTP. факторы обмена гуаниновых нуклеотидов (ГЭФ) и RAG C / D должны быть загружены ВВП.^[13] После связывания Rag-GTPases с регуляторным комплексом mTORC1 может быть перемещен на поверхность лизосомы. На лизосомальной поверхности mTORC1 затем свяжется с Реб, но только если Rheb был сначала загружен в GTP через GEF.^[12] Если количество питательных веществ и концентрация аминокислот достаточны, mTORC1 будет активирован.

Активация mTORC1

Лизосомная мембрана - это основная область, в которой активируется mTORC1. Однако некоторая активация может происходить в аппарате Гольджи и пероксисоме.^[14] В клетках млекопитающих GTPase RagA и RagB являются гетеродимерами с RagC и RagD соответственно. Когда присутствует достаточное количество аминокислот, RagA / B GTPase активируется, что приводит к транслокации mTORC1 из цитоплазмы на поверхность лизосомы через Raptor. Этот процесс приближает mTORC1 к Rheb достаточно близко для Rheb, чтобы либо (1) вызвать конформационное изменение mTORC1, приводящее к увеличению оборота субстрата, либо (2) индуцировать киназную активность mTORC1. Тряпки не содержат нацеленных на мембрану последовательностей и, как результат, зависят от всего комплекса Ragulator-Rag для связывания с лизосомой, активируя mTORC1.^[15]

В то время как большинство аминокислот косвенно активируют mTORC1 у млекопитающих, лейцин обладает способностью напрямую активировать mTORC1 в клетках, обедненных аминокислотами. Дрожжи содержат LRS (лейцилРНК-синтетазу), которая представляет собой молекулу, которая может взаимодействовать с тряпками, напрямую активируя молекулу.^[15]

Структура

Комплекс Ragulator с Lamtor 1 зеленым, Lamtor 2 синим, Lamtor 3 красным, Lamtor 4 желтым, Lamtor 5 фиолетовым. (PDB: 5Y39​)

Комплекс состоит из пяти подразделений,^[2] по имени ЛАМТОР 1-5 (Поздний эндосомальный / лизосомальный адаптер, активатор mapk и mtor 1 ), однако у некоторых есть альтернативные имена.

• LAMTOR1
• LAMTOR2
• LAMTOR3 (MAP2K1IP1)
• LAMTOR4
• LAMTOR5 (HBXIP)

использованная литература

1. Эфеян А., Зонджу Р., Сабатини Д.М. (сентябрь 2012 г.). «Аминокислоты и mTORC1: от лизосом к болезни». Тенденции в молекулярной медицине. 18 (9): 524–33. Дои:10.1016 / j.molmed.2012.05.007. ЧВК  3432651. PMID  22749019.
2. Чжан, Тяньлун; Ван, Ронг; Ван, Чжицзин; Ван, Сянсян; Ванга, Фанг; Дин, Цзяньпин (2017-11-09). «Структурная основа для функционирования Ragulator как каркаса в закреплении мембран Rag GTPases и mTORC1». Nature Communications. 8 (1): 1394. Bibcode:2017 НатКо ... 8.1394Z. Дои:10.1038 / s41467-017-01567-4. ISSN  2041-1723. ЧВК  5680233. PMID  29123114.
3. Ким Э., Горакша-Хикс П., Ли Л., Нойфельд Т.П., Гуан К.Л. (август 2008 г.). «Регулирование TORC1 с помощью Rag GTPases в ответ на питательные вещества». Природа клеточной биологии. 10 (8): 935–45. Дои:10.1038 / ncb1753. ЧВК  2711503. PMID  18604198.
4. Санджак Ю., Бар-Пелед Л., Зонку Р., Маркхард А.Л., Нада С., Сабатини Д.М. (апрель 2010 г.). «Комплекс Ragulator-Rag нацелен на mTORC1 на лизосомную поверхность и необходим для его активации аминокислотами». Ячейка. 141 (2): 290–303. Дои:10.1016 / j.cell.2010.02.024. ЧВК  3024592. PMID  20381137.
5. Бар-Пелед Л., Швейцер Л.Д., Зонку Р., Сабатини Д.М. (сентябрь 2012 г.). «Рагулятор - это GEF для лоскутных GTPases, которые сигнализируют об уровнях аминокислот на mTORC1». Ячейка. 150 (6): 1196–208. Дои:10.1016 / j.cell.2012.07.032. ЧВК  3517996. PMID  22980980.
6. Шен К., Сидик Х, Талбот В.С. (январь 2016 г.). «Комплекс Rag-Ragulator регулирует функцию лизосом и фагоцитарный поток в микроглии». Отчеты по ячейкам. 14 (3): 547–559. Дои:10.1016 / j.celrep.2015.12.055. ЧВК  4731305. PMID  26774477.
7. Пу Дж., Шиндлер С., Цзя Р., Ярник М., Баклунд П., Бонифачино Дж. С. (апрель 2015 г.). «BORC, мультисубъединичный комплекс, который регулирует расположение лизосом». Клетка развития. 33 (2): 176–88. Дои:10.1016 / j.devcel.2015.02.011. ЧВК  4788105. PMID  25898167.
8. Colaço A, Jäättelä M (декабрь 2017 г.). «Рагулятор - многогранный регулятор лизосомальной сигнализации и трафика». Журнал клеточной биологии. 216 (12): 3895–3898. Дои:10.1083 / jcb.201710039. ЧВК  5716293. PMID  29138253.
9. Бар-Пелед Л., Сабатини Д.М. (июль 2014 г.). «Регулирование mTORC1 аминокислотами». Тенденции в клеточной биологии. 24 (7): 400–6. Дои:10.1016 / j.tcb.2014.03.003. ЧВК  4074565. PMID  24698685.
10. Лапланте М, Сабатини Д.М. (апрель 2012 г.). «Передача сигналов mTOR в контроле роста и болезни». Ячейка. 149 (2): 274–93. Дои:10.1016 / j.cell.2012.03.017. ЧВК  3331679. PMID  22500797.
11. Су М.Ю., Моррис К.Л., Ким Диджей, Фу И, Лоуренс Р., Степанович Г., Зонку Р., Херли Дж. Х. (декабрь 2017 г.). «Гибридная структура комплекса активации RagA / C-Ragulator mTORC1». Молекулярная клетка. 68 (5): 835–846.e3. Дои:10.1016 / j.molcel.2017.10.016. ЧВК  5722659. PMID  29107538.
12. Вольфсон Р.Л., Сабатини Д.М. (август 2017 г.). "Начало века аминокислотных сенсоров для пути mTORC1". Клеточный метаболизм. 26 (2): 301–309. Дои:10.1016 / j.cmet.2017.07.001. ЧВК  5560103. PMID  28768171.
13. Cherfils J (декабрь 2017 г.). "Аллостерия кодирования в передаче сигналов mTOR: структура комплекса Rag GTPase / Ragulator". Молекулярная клетка. 68 (5): 823–824. Дои:10.1016 / j.molcel.2017.11.027. PMID  29220648.
14. Яо И, Джонс Э, Иноки К. (июль 2017 г.). «Лизосомная регуляция mTORC1 аминокислотами в клетках млекопитающих». Биомолекулы. 7 (3): 51. Дои:10.3390 / biom7030051. ЧВК  5618232. PMID  28686218.
15. Groenewoud MJ, Zwartkruis FJ (август 2013 г.). «Реб и Рэгс объединяются в лизосоме, чтобы активировать mTORC1». Сделки Биохимического Общества. 41 (4): 951–5. Дои:10.1042 / BST20130037. PMID  23863162. S2CID  8237502.