CDKL5 - CDKL5

CDKL5
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыCDKL5, EIEE2, ISSX, STK9, CFAP247, циклинзависимая киназа, подобная 5
Внешние идентификаторыOMIM: 300203 MGI: 1278336 ГомолоГен: 55719 Генные карты: CDKL5
Расположение гена (человек)
Х-хромосома (человек)
Chr.Х-хромосома (человек)[1]
Х-хромосома (человек)
Геномное расположение CDKL5
Геномное расположение CDKL5
ГруппаXp22.13Начинать18,425,583 бп[1]
Конец18,653,629 бп[1]
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

6792

382253

Ансамбль

ENSG00000008086

ENSMUSG00000031292

UniProt

O76039

Q3UTQ8

RefSeq (мРНК)

NM_001037343
NM_003159
NM_001323289

NM_001024624

RefSeq (белок)

NP_001032420
NP_001310218
NP_003150

NP_001019795

Расположение (UCSC)Chr X: 18.43 - 18.65 МбChr X: 160,77 - 160,99 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

CDKL5 это ген который содержит инструкции по изготовлению белок называется циклин-зависимая киназа-подобная 5 также известный как серин / треонинкиназа 9 (STK9), который необходим для нормального развития мозга. Мутации в гене могут вызвать дефицит белка. Ген регулирует морфологию нейронов посредством передачи сигналов цитоплазмы и контроля экспрессии генов.[5] Белок CDKL5 действует как киназа, который представляет собой фермент, который изменяет активность других белков, добавляя кластер кислород и фосфор атомы (а фосфат группа) на определенных позициях. В настоящее время исследователи работают над определением того, какие белки нацелены на белок CDKL5.[6]

Мутации

Дефицит CDKL5 рассматривался как вариант Синдром Ретта из-за некоторого сходства в клинической картине,[7] но теперь известно, что это независимая клиническая сущность, вызванная мутациями в отдельном X-сцепленном гене, и считается отдельным от синдрома Ретта, а не его вариантом.[8] Хотя CDKL5 в первую очередь ассоциируется с девочками, он также наблюдается у мальчиков.[9] Это расстройство включает многие черты классического синдрома Ретта (включая проблемы развития, потерю языковых навыков и повторяющиеся заламывания рук или мытье рук), но также вызывает повторяющиеся приступы, начиная с младенчества. Некоторые мутации CDKL5 изменяют один строительный блок белка (аминокислота ) в области белка CDKL5, которая важна для его киназной функции. Другие мутации приводят к образованию ненормально короткой нефункциональной версии белка.

Дополнительное подтверждение того, что CDKL5 является независимым заболеванием со своими собственными характеристиками, представлено в этом исследовании, опубликованном в апреле 2016 г., в котором был сделан вывод: «Существовали различия в представлении клинических признаков, возникающих при расстройстве CDKL5 и синдроме Ретта, что подтверждает концепцию того, что CDKL5 это независимое расстройство со своими отличительными характеристиками ».[10] Одно время считалось, что мутации в гене CDKL5 вызывают заболевание, называемое Х-сцепленный синдром инфантильного спазма (ISSX)[11][12] или же Синдром Веста.[13][14] но это исследование установило расстройство CDKL5 как отдельную клиническую сущность.

Исследования на животных

Ингибиторы GSK3β у мышей с нокаутом Cdkl5 (Cdkl5 - / Y) спасают развитие и обучение гиппокампа.[15] Точно так же обработка IGF-1 у мышей с нулевым CDKL5 восстанавливает синаптический дефицит.[16]

Терапия

В настоящее время нет одобренных препаратов для лечения дефицита CDKL5, за исключением противоэпилептических препаратов (AED) для лечения эпилептических припадков. Они имеют ограниченную эффективность, что указывает на острую необходимость в разработке новых стратегий лечения пациентов.[17]

Клиническое испытание Аталурен для бессмысленных мутаций в CDKL5 и Синдром Драве было объявлено.[18] Этот же препарат был одобрен британским Национальный институт здравоохранения и передового опыта (NICE) для лечения бессмысленных мутаций в Мышечная дистрофия Дюшенна.[19] Наконец-то CDKL5 белковая заместительная терапия находится в разработке.[20]

Место расположения

CDKL5 в Х-хромосоме

Ген CDKL5 расположен на коротком (p) плече X-хромосомы в положении 22.[21] Точнее, ген CDKL5 расположен от пары оснований 18 443 724 до пары оснований 18 671748 на Х-хромосоме.[6]

МКБ-10

G40.42

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000008086 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000031292 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ Килструп-Нильсен С., Рускони Л., Ла Монтанара П., Чичери Д., Берго А., Бедони Ф., Ландсбергер Н. (2012). «Что мы знаем и хотели бы знать о CDKL5 и его участии в эпилептической энцефалопатии». (вторичный). Нейронная пластичность. 2012: 1–11. Дои:10.1155/2012/728267. ЧВК  3385648. PMID  22779007.
  6. ^ а б CDKL5 в домашнем справочнике по генетике
  7. ^ Weaving LS, Ellaway CJ, Gécz J, Christodoulou J (январь 2005 г.). «Синдром Ретта: клинический обзор и генетическое обновление». (вторичный). Журнал медицинской генетики. 42 (1): 1–7. Дои:10.1136 / jmg.2004.027730. ЧВК  1735910. PMID  15635068.
  8. ^ Фер С., Уилсон М., Даунс Дж., Уильямс С., Мурджа А., Сартори С., Векки М., Хо Дж., Полли Р., Псони С., Бао Х, де Клерк Н., Леонард Х, Христодулу Дж. (Март 2013 г.). «Расстройство CDKL5 является независимым клиническим субъектом, связанным с энцефалопатией с ранним началом». (начальный). Европейский журнал генетики человека. 21 (3): 266–73. Дои:10.1038 / ejhg.2012.156. ЧВК  3573195. PMID  22872100.
  9. ^ Wong VC, Kwong AK (апрель 2015 г.). «Вариант CDKL5 у мальчика с детской эпилептической энцефалопатией: история болезни». Мозг и развитие. 37 (4): 446–8. Дои:10.1016 / j.braindev.2014.07.003. PMID  25085838.
  10. ^ Мангатт М., Вонг К., Андерсон Б., Эпштейн А., Ходжеттс С., Леонард Х., Даунс Дж. (01.01.2016). «Распространенность и начало сопутствующих заболеваний при расстройстве CDKL5 отличаются от синдрома Ретта». Журнал редких заболеваний Orphanet. 11: 39. Дои:10.1186 / s13023-016-0418-у. ЧВК  4832563. PMID  27080038.
  11. ^ «Синдром детского спазма, Х-сцепленный». Архивировано из оригинал на 2011-02-27. Получено 2010-06-05.
  12. ^ Кальшойер В.М., Тао Дж., Доннелли А., Холлуэй Дж., Швингер Э., Кюбарт С., Мензель С., Хельценбейн М., Томмеруп Н., Эйр Н., Харборд М., Хаан Е., Сазерленд Г. Р., Роперс Н. Х., Гек Дж. (Июнь 2003 г.). «Нарушение гена серин / треонинкиназы 9 вызывает тяжелые Х-сцепленные детские спазмы и умственную отсталость». (начальный). Американский журнал генетики человека. 72 (6): 1401–11. Дои:10.1086/375538. ЧВК  1180301. PMID  12736870.
  13. ^ Синдром Веста
  14. ^ Като М (август 2006 г.). «Новая парадигма синдрома Веста, основанная на молекулярной и клеточной биологии». (вторичный). Исследования эпилепсии. 70 Приложение 1: S87–95. Дои:10.1016 / j.eplepsyres.2006.02.008. PMID  16806828.
  15. ^ Fuchs C, Rimondini R, Viggiano R, Trazzi S, De Franceschi M, Bartesaghi R, Ciani E (2015). «Ингибирование GSK3β спасает развитие и обучение гиппокампа на мышиной модели нарушения CDKL5». Нейробиология болезней. 82: 298–310. Дои:10.1016 / j.nbd.2015.06.018. PMID  26143616.
  16. ^ Делла Сала Дж., Путиньяно Э., Челини Дж., Мелани Р., Кальканьо Э, Мишель Ратто Дж., Амендола Э, Гросс СТ, Джустетто М., Пиццоруссо Т. (2015). «Нестабильность дендритного позвоночника на мышиной модели заболевания CDKL5 спасена с помощью инсулиноподобного фактора роста 1» (PDF). Биологическая психиатрия. 80 (4): 302–311. Дои:10.1016 / j.biopsych.2015.08.028. PMID  26452614.
  17. ^ Мюллер А., Хельбиг И., Янсен С., Баст Т., Геррини Р., Ян Дж. И др. (Январь 2016 г.). «Ретроспективная оценка низкой долгосрочной эффективности противоэпилептических препаратов и кетогенной диеты у 39 пациентов с эпилепсией, связанной с CDKL5». Европейский журнал детской неврологии. 20 (1): 147–51. Дои:10.1016 / j.ejpn.2015.09.001. HDL:10067/1315500151162165141. PMID  26387070.
  18. ^ Номер клинического исследования NCT02758626 для "Аталурена для бессмысленной мутации при CDKL5 и синдроме Драве" в ClinicalTrials.gov
  19. ^ «NICE рекомендует аталурен для лечения мышечной дистрофии Дюшенна, вызванной бессмысленной мутацией». Национальный институт здравоохранения и передового опыта. 15 апреля 2016 г.
  20. ^ «Доклиническая программа при дефиците циклинзависимой киназы 5 (CDKL5)». Пресс-релиз Amicus Therapeutics. 6 июля 2016 г.
  21. ^ Монтини Э., Андольфи Дж., Карузо А., Бюхнер Дж., Уолпол С. М., Мариани М., Консалес Дж., Трамп Д., Баллабио А., Франко Б. (август 1998 г.). «Идентификация и характеристика нового гена серин-треонинкиназы из области Xp22». (начальный). Геномика. 51 (3): 427–33. Дои:10.1006 / geno.1998.5391. PMID  9721213.

дальнейшее чтение

  • Ricciardi S, Kilstrup-Nielsen C, Bienvenu T, Jacquette A, Landsberger N, Broccoli V (декабрь 2009 г.). «CDKL5 влияет на активность сплайсинга РНК, связывая его с молекулярным механизмом ядерных спеклов» (PDF). Молекулярная генетика человека. 18 (23): 4590–602. Дои:10.1093 / hmg / ddp426. PMID  19740913.
  • Grosso S, Brogna A, Bazzotti S, Renieri A, Morgese G, Balestri P (май 2007 г.). «Судороги и результаты электроэнцефалографии при мутациях CDKL5: клинический случай и обзор». Мозг и развитие. 29 (4): 239–42. Дои:10.1016 / j.braindev.2006.09.001. PMID  17049193.
  • Росас-Варгас Х, Бахи-Бюиссон Н., Филипп С., Некту Дж., Жирар Б., Н'Гуен Морель М.А., Житио С., Лазаро Л., Одент С., Жонво П., Челли Дж., Бьенвеню Т. (март 2008 г.). «Нарушение ядерной локализации CDKL5 как причина тяжелой детской энцефалопатии». Журнал медицинской генетики. 45 (3): 172–8. Дои:10.1136 / jmg.2007.053504. PMID  17993579.
  • Bahi-Buisson N, Kaminska A, Boddaert N, Rio M, Afenjar A, Gérard M, Giuliano F, Motte J, Héron D, Morel MA, Plouin P, Richelme C, des Portes V, Dulac O, Philippe C, Chiron C , Nabbout R, Bienvenu T (июнь 2008 г.). «Три стадии эпилепсии у пациентов с мутациями CDKL5». Эпилепсия. 49 (6): 1027–37. Дои:10.1111 / j.1528-1167.2007.01520.x. PMID  18266744.
  • Мей Д., Марини С., Новара Ф., Бернардина Б. Д., Граната Т., Фонтана Е., Паррини Е., Феррари А. Р., Мурджа А., Дзуффарди О., Геррини Р. (апрель 2010 г.). «Геномные делеции Xp22.3 с участием гена CDKL5 у девочек с ранним началом эпилептической энцефалопатии». Эпилепсия. 51 (4): 647–54. Дои:10.1111 / j.1528-1167.2009.02308.x. PMID  19780792.
  • Bahi-Buisson N, Nectoux J, Rosas-Vargas H, Milh M, Boddaert N, Girard B, Cances C, Ville D, Afenjar A, Rio M, Héron D, N'guyen Morel MA, Arzimanoglou A, Philippe C, Jonveaux П., Челли Дж., Бьенвеню Т. (октябрь 2008 г.). «Ключевые клинические особенности для выявления девочек с мутациями CDKL5». Мозг. 131 (Пт 10): 2647–61. Дои:10.1093 / мозг / awn197. PMID  18790821.
  • Nabbout R, Depienne C, Chipaux M, Girard B, Souville I, Trouillard O, Dulac O, Chelly J, Afenjar A, Héron D, Leguern E, Beldjord C, Bienvenu T, Bahi-Buisson N (ноябрь 2009 г.). «Мутации CDKL5 и ARX не ответственны за раннее начало тяжелой миоклонической эпилепсии в младенчестве». Исследования эпилепсии. 87 (1): 25–30. Дои:10.1016 / j.eplepsyres.2009.07.004. PMID  19734009.
  • Рускони Л., Сальватони Л., Джудичи Л., Бертани И., Килструп-Нильсен К., Брокколи В., Ландсбергер Н. (октябрь 2008 г.). «Экспрессия CDKL5 модулируется во время развития нейронов, и его субклеточное распределение жестко регулируется С-концевым хвостом». Журнал биологической химии. 283 (44): 30101–11. Дои:10.1074 / jbc.M804613200. ЧВК  2662074. PMID  18701457.
  • Немос С., Ламберт Л., Джулиано Ф., Доре Б., Руберти А., Гольденберг А., Делобель Б., Лайет В., Н'гуен М.А., Сонье А., Верно Ф., Жонво П., Филипп С. (октябрь 2009 г.). «Мутационный спектр CDKL5 при энцефалопатиях с ранним началом: исследование большой коллекции французских пациентов и обзор литературы». Клиническая генетика. 76 (4): 357–71. Дои:10.1111 / j.1399-0004.2009.01194.x. PMID  19793311.
  • Элия ​​М., Фалько М., Ферри Р., Спаллетта А., Боттитта М., Калабрезе Дж., Каротенуто М., Musumeci SA, Ло Джудис М., Фичера М. (сентябрь 2008 г.). «Мутации CDKL5 у мальчиков с тяжелой энцефалопатией и трудноизлечимой эпилепсией с ранним началом». Неврология. 71 (13): 997–9. Дои:10.1212 / 01.wnl.0000326592.37105.88. PMID  18809835.
  • Барбе Л., Лундберг Е., Оксволд П., Стениус А., Левин Е., Бьёрлинг Е., Асплунд А., Понтен Ф., Брисмар Х., Улен М., Андерссон-Сван Х (март 2008 г.). «К конфокальному субклеточному атласу протеома человека». Молекулярная и клеточная протеомика. 7 (3): 499–508. Дои:10.1074 / mcp.M700325-MCP200. PMID  18029348.
  • Руссо С., Марчи М., Коглиати Ф., Бонати М. Т., Пинтауди М., Венеселли Э., Салетти В., Балестрини М., Бен-Зеев Б., Ларицца Л. (июль 2009 г.). «Новые мутации в гене CDKL5, прогнозируемые эффекты и связанные фенотипы» (PDF). Нейрогенетика. 10 (3): 241–50. Дои:10.1007 / s10048-009-0177-1. PMID  19241098.
  • Ли М.Р., Пан Х., Бао XH, Чжу XW, Цао Г.Н., Чжан Ю.З., Ву XR (февраль 2009 г.). «[Ген Methyl-CpG-связывающего белка 2 и мутация гена CDKL5 у пациентов с синдромом Ретта: анализ 177 китайских педиатрических пациентов]». Чжунхуа И Сюэ За Чжи. 89 (4): 224–9. PMID  19552836.
  • Ли М.Р., Пан Х., Бао XH, Чжан Ю.З., Ву XR (2007). «Анализ мутаций генов MECP2 и CDKL5 у китайских пациентов с синдромом Ретта». Журнал генетики человека. 52 (1): 38–47. Дои:10.1007 / s10038-006-0079-0. PMID  17089071.
  • Fichou Y, Bieth E, Bahi-Buisson N, Nectoux J, Girard B, Chelly J, Chaix Y, Bienvenu T. (июль 2009 г.). «Мутации Re: CDKL5 у мальчиков с тяжелой энцефалопатией и трудноизлечимой эпилепсией с ранним началом». Неврология. 73 (1): 77–8, ответ автора 78. Дои:10.1212 / 01.wnl.0000349658.05677.d7. PMID  19564592.
  • Pintaudi M, Baglietto MG, Gaggero R, Parodi E, Pessagno A, Marchi M, Russo S, Veneselli E (февраль 2008 г.). «Клинические и электроэнцефалографические особенности у пациентов с мутациями CDKL5: два новых случая в Италии и обзор литературы». Эпилепсия и поведение. 12 (2): 326–31. Дои:10.1016 / j.yebeh.2007.10.010. PMID  18063413.
  • Эрез А., Патель А.Дж., Ван Х, Ся З., Бхатт С.С., Крейген В., Чунг С.В., Льюис Р.А., Фанг П., Давенпорт С.Л., Станкевич П., Лалани С.Р. (октябрь 2009 г.). «Alu-специфические микрогомологические делеции в CDKL5 у женщин с ранним началом судорожного расстройства». Нейрогенетика. 10 (4): 363–9. Дои:10.1007 / s10048-009-0195-z. PMID  19471977.
  • Псони С., Виллемс П.Дж., Канавакис Э., Мавру А., Фриссира Х., Трэгер-Синодинос Дж., Софоклеус С., Макританассис П., Китсиу-Цели С. (март 2010 г.). «Новая мутация p.Arg970X в последнем экзоне гена CDKL5, приводящая к припадочному расстройству с поздним началом». Европейский журнал детской неврологии. 14 (2): 188–91. Дои:10.1016 / j.ejpn.2009.03.006. PMID  19428276.
  • Ву С., Ма М.Х., Браун К.Р., Гейслер М., Ли Л., Цзэн Э., Цзя С.Й., Юрисица И., Ли С.С. (июнь 2007 г.). «Систематическая идентификация опосредованных доменом SH3 взаимодействий белок-белок человека путем скрининга мишеней пептидного массива». Протеомика. 7 (11): 1775–85. Дои:10.1002 / pmic.200601006. PMID  17474147.

внешняя ссылка