Белок туберозного склероза - Tuberous sclerosis protein
| туберозный склероз 1 | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||||||
| Символ | TSC1 | ||||||
| Альт. символы | TSC | ||||||
| Ген NCBI | 7248 | ||||||
| HGNC | 12362 | ||||||
| OMIM | 605284 | ||||||
| RefSeq | NM_000368 | ||||||
| UniProt | Q92574 | ||||||
| Прочие данные | |||||||
| Locus | Chr. 9 q34 | ||||||
| |||||||
| туберозный склероз 2 | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||||||
| Символ | TSC2 | ||||||
| Альт. символы | TSC4 | ||||||
| Ген NCBI | 7249 | ||||||
| HGNC | 12363 | ||||||
| OMIM | 191092 | ||||||
| RefSeq | NM_000548 | ||||||
| UniProt | P49815 | ||||||
| Прочие данные | |||||||
| Locus | Chr. 16 p13.3 | ||||||
| |||||||
Белки туберозного склероза 1 и 2, также известные как TSC1 (гамартин) и TSC2 (туберин) образуют белковый комплекс. Кодирующие два гена TSC1 и TSC2. Комплекс известен как супрессор опухолей. Мутации в этих генах могут вызывать комплекс туберозного склероза. В зависимости от степени заболевания умственная отсталость, эпилепсия и опухоли кожи, сетчатки, сердца, почек и центральной нервной системы могут быть симптомами.
Физиологические роли
TSC1 / TSC2-комплекс объединяет экологические сигналы, такие как стресс и энергетический статус в дрожжи стресс, энергетический статус и факторы роста у млекопитающих в TOR сигнализация. В случае стресса (Повреждение ДНК, гипоксия ) или низкой доступности энергии, он активируется и регулирует синтез белка вниз. Факторы роста приводят к угнетению комплекса и положительно влияют на синтез белка. Дефекты в его генах приводят к меньшему контролю роста клеток и могут вызывать туберозный склероз или комплекс туберозного склероза (TSC).[1] TSC - редкое генетическое заболевание, вызывающее рост доброкачественных опухолей в головном мозге и других жизненно важных органах. Комбинация симптомов может включать судороги, задержку развития, поведенческие проблемы, кожные аномалии, заболевания легких и почек.
Регулирование
Белки TSC1 и TSC2 образуют гетеродимерный комплекс, который действует как важный интегратор различных сигнальных путей, контролирующих передачу сигналов mTOR, регулируя особенно mTORC1 Мероприятия.[2] TSC2 содержит Белок, активирующий ГТФазу (GAP) домен, который, как было показано, стимулирует (подавляет) активность GTPase малой GTPase Реб,[3] который в своей связанной с GTP форме является активатором mTORC1. TSC1 не имеет домена GAP, но действует как стабилизатор TSC2, защищая его от деградации.[4] Активность комплекса TSC1-TSC2 регулируется фосфорилированием различных Сер и Thr сайты, опосредованные следующими путями:
- Сигнализация PI3K-AKT: AKT ингибирует TSC1-TSC2 путем фосфорилирования TSC2 на 2-5 сайтах. Однако молекулярный механизм еще неизвестен, поскольку эти события фосфорилирования не оказывают заметного влияния на активность GAP TSC2.[5][6]
- Низкий уровень энергии и стресс: АМФ-зависимая протеинкиназа АМПК фосфорилирует и тем самым активирует TSC1-TSC2 путем фосфорилирования по крайней мере 2 остатков TSC2.[7]
- Гипоксия: Фактор, индуцируемый гипоксией α HIFα побуждает REDD1 при низком уровне кислорода. Было показано, что REDD1 активирует TSC1-TSC2 путем нейтрализации AKT-зависимого ингибирования.[8]
- Сигнализация ERK-RSK: когда она активирована ERK, RSK фосфорилирует и ингибирует TSC1-TSC2. TSC2 имеет 3 сайта фосфорилирования для RSK. Два из них также являются субстратами AKT.[9]
Ген
Ген TSC1 расположен на хромосома 9q 34 и кодирует 130 кДа белок гамартин, содержащий 1163 аминокислоты. Ген TSC2 расположен на хромосоме 16p13.3 и кодирует белок туберин 200 кДа, содержащий 1807 аминокислот.
Белковая структура
Выявлены следующие функции туберина:
- Функция белка, ускоряющего ГТФазу (GAP) для Rap1a ГТФаза.[10]
- С-концевые домены активации транскрипции.[11]
- Селективная модуляция транскрипции, опосредованная членами группы стероидный рецептор надсемейство.[12]
Рекомендации
- ^ Inoki K, Ouyang H, Zhu T, Lindvall C, Wang Y, Zhang X, Yang Q, Bennett C, Harada Y, Stankunas K, Wang CY, He X, MacDougald OA, You M, Williams BO, Guan KL (сентябрь 2006 г. ). «TSC2 интегрирует Wnt и энергетические сигналы посредством координированного фосфорилирования AMPK и GSK3 для регулирования роста клеток». Клетка. 126 (5): 955–68. Дои:10.1016 / j.cell.2006.06.055. PMID 16959574. S2CID 16047397.
- ^ Хуанг Дж., Мэннинг Б.Д. (февраль 2009 г.). «Сложное взаимодействие между Akt, TSC2 и двумя комплексами mTOR». Biochem. Soc. Транс. 37 (Пт 1): 217–22. Дои:10.1042 / BST0370217. ЧВК 2778026. PMID 19143635.
- ^ Иноки К., Ли И, Сюй Т., Гуань К.Л. (август 2003 г.). «Rheb GTPase является прямой мишенью для активности TSC2 GAP и регулирует передачу сигналов mTOR». Genes Dev. 17 (15): 1829–34. Дои:10.1101 / gad.1110003. ЧВК 196227. PMID 12869586.
- ^ Бенвенуто Дж., Ли С., Браун С. Дж., Браверман Р., Васс В. К., Чидл Дж. П., Халли Д. Д., Сэмпсон Дж. Р., Винеке Р., ДеКлю Д. Е. (декабрь 2000 г.). «Продукт гена туберозного склероза-1 (TSC1) гамартин подавляет рост клеток и увеличивает экспрессию продукта TSC2 туберина путем ингибирования его убиквитинирования». Онкоген. 19 (54): 6306–16. Дои:10.1038 / sj.onc.1204009. PMID 11175345.
- ^ Manning BD, Tee AR, Logsdon MN, Blenis J, Cantley LC (июль 2002 г.). "Идентификация продукта гена супрессора опухоли комплекса-2 туберозного склероза туберин в качестве мишени пути фосфоинозитид-3-киназа / akt". Мол. Клетка. 10 (1): 151–62. Дои:10.1016 / S1097-2765 (02) 00568-3. PMID 12150915.
- ^ Хуанг Дж., Мэннинг Б.Д. (июнь 2008 г.). «Комплекс TSC1-TSC2: молекулярный коммутатор, контролирующий рост клеток». Biochem. J. 412 (2): 179–90. Дои:10.1042 / BJ20080281. ЧВК 2735030. PMID 18466115.
- ^ Иноки К., Чжу Т., Гуань К.Л. (ноябрь 2003 г.). «TSC2 опосредует клеточный энергетический ответ для контроля роста и выживания клеток». Клетка. 115 (5): 577–90. Дои:10.1016 / S0092-8674 (03) 00929-2. PMID 14651849. S2CID 18173817.
- ^ Депутат ДеЯнга, Хорак П., Софер А., Сгрой Д., Эллисен Л.В. (январь 2008 г.). «Гипоксия регулирует передачу сигналов TSC1 / 2-mTOR и подавление опухоли посредством REDD1-опосредованного перемещения 14-3-3». Genes Dev. 22 (2): 239–51. Дои:10.1101 / gad.1617608. ЧВК 2192757. PMID 18198340.
- ^ Ру П.П., Баллиф Б.А., Анджум Р., Гиги С.П., Бленис Дж. (Сентябрь 2004 г.). «Стимулирующие опухоль сложные эфиры форбола и активированный Ras инактивируют опухолевый супрессорный комплекс туберозного склероза через рибосомную киназу S6 p90». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 101 (37): 13489–94. Bibcode:2004PNAS..10113489R. Дои:10.1073 / pnas.0405659101. ЧВК 518784. PMID 15342917.
- ^ Wienecke R, König A, DeClue JE (июль 1995 г.). «Идентификация туберина, продукта туберозного склероза-2. Туберин обладает специфической активностью Rap1GAP». J. Biol. Chem. 270 (27): 16409–14. Дои:10.1074 / jbc.270.27.16409. PMID 7608212.
- ^ Цутия Х., Оримото К., Кобаяси К., Хино О. (февраль 1996 г.). «Присутствие мощных доменов активации транскрипции в генном продукте предрасполагающего к туберозному склерозу (Tsc2) крысиной модели Eker». Рак Res. 56 (3): 429–33. PMID 8564946.
- ^ Генри К.В., Юань Х, Кошевски Н.Дж., Онда Х., Квятковски Д.И., Нунан Д.Дж. (август 1998 г.). «Продукт гена 2 туберозного склероза модулирует транскрипцию, опосредованную членами семейства рецепторов стероидных гормонов». J. Biol. Chem. 273 (32): 20535–9. Дои:10.1074 / jbc.273.32.20535. PMID 9685410.
дальнейшее чтение
- ван Слегтенхорст М., Неллист М., Нагелькеркен Б., Чидл Дж., Снелл Р., ван ден Оувеланд А., Ройзер А., Сэмпсон Дж., Халли Д., ван дер Слуис П. (июнь 1998 г.). «Взаимодействие между гамартином и туберином, продуктами генов TSC1 и TSC2». Гм. Мол. Genet. 7 (6): 1053–7. Дои:10.1093 / hmg / 7.6.1053. PMID 9580671.