ULK1 - ULK1

ULK1
Доступные конструкции PDB Поиск ортолога: PDBe RCSB Список идентификационных кодов PDB 4WNO, 4WNP, 5CI7
Идентификаторы
Псевдонимы	ULK1, ATG1, ATG1A, UNC51, Unc51.1, hATG1, unc-51, подобная киназе 1, активирующей аутофагию
Внешние идентификаторы	OMIM: 603168 MGI: 1270126 ГомолоГен: 2640 Генные карты: ULK1
Расположение гена (человек) Chr. Хромосома 12 (человек)[1] Группа 12q24.33 Начинать 131,894,622 бп[1] Конец 131,923,150 бп[1]
Расположение гена (Мышь) Chr. Хромосома 5 (мышь)[2] Группа 5 | 5 F Начинать 110,784,488 бп[2] Конец 110,810,097 бп[2]
Экспрессия РНК шаблон Дополнительные данные эталонного выражения
Генная онтология Молекулярная функция • трансферазная активность • связывание нуклеотидов • активность протеинкиназы • активность протеин-серин / треонинкиназы • Связывание Rab GTPase • GO: 0001948 связывание с белками • Связывание АТФ • киназная активность • Связывание GTPase • идентичное связывание с белками • GO: 0032403 связывание макромолекулярного комплекса Сотовый компонент • цитоплазма • цитозоль • мембрана преаутофагосомальной структуры • внешний компонент мембраны омегасомы • Киназный комплекс ATG1 / ULK1 • внешний компонент мембраны преаутофагосомной структуры • преаутофагосомная структура • аутофагосома • внешний компонент мембраны аутофагосомы • мембрана эндоплазматического ретикулума • переработка эндосомы • комплекс гуанил-нуклеотидного фактора обмена • митохондриальная наружная мембрана • аксон • мембрана Биологический процесс • регенерация проекции нейрона • локализация белка • аксоногенез • фосфорилирование • отрицательная регуляция сборки белкового комплекса • фосфорилирование белков • фосфорилирование пептидил-серина • клеточный ответ на уровень питательных веществ • расширение аксона • ответ на голод • аутофосфорилирование • развитие проекции нейронов • преобразование сигнала • аутофагия • макроавтофагия • фосфорилирование пептидил-треонина • регуляция макроаутофагии • положительная регуляция сборки аутофагосом • сборка аутофагосом • регуляция аутофагии • положительное регулирование аутофагии Источники:Амиго / QuickGO
Ортологи
Разновидность	Человек	Мышь
Entrez	8408	22241
Ансамбль	ENSG00000177169	ENSMUSG00000029512
UniProt	O75385	O70405
RefSeq (мРНК)	NM_003565	NM_009469 NM_001347394
RefSeq (белок)	NP_003556	NP_001334323 NP_033495
Расположение (UCSC)	Chr 12: 131,89 - 131,92 Мб	Chr 5: 110,78 - 110,81 Мб
PubMed поиск	[3]	[4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человека Просмотр / редактирование мыши

ULK1 является фермент что у людей кодируется ULK1 ген.^[5][6]

Unc-51 как киназа, активирующая аутофагию (ULK1 / 2) две похожие изоформы фермент что у людей кодируются ULK1 / 2 гены.^[5][6] Это конкретно киназа, которая участвует в аутофагия, особенно в ответ на отмену аминокислот. Было проведено не так много исследований по сравнению двух изоформы, но были зафиксированы некоторые отличия.^[7]

Функция

Ulk1 / 2 является важным белком в аутофагии клеток млекопитающих и гомологичен ATG1 в дрожжах. Он является частью ULK1-комплекса, который необходим на ранних этапах биогенеза аутофагосом. Комплекс ULK1 также состоит из белка, взаимодействующего с киназой семейства FAK, с массой 200 кДа (FIP200 или RB1CC1) и белков ATG13 и ATG101, содержащих домен HORMA (Hop / Rev7 / Mad2).^[8] ULK1, в частности, оказывается наиболее важным для аутофагии и активируется в условиях дефицита питательных веществ несколькими вышестоящими сигналами, за которыми следует инициация аутофагии.^[9] Однако ULK1 и ULK2 демонстрируют высокую функциональную избыточность; исследования показали, что ULK2 может компенсировать потерю ULK1. Аутофагия, зависящая от питательных веществ, полностью подавляется только в том случае, если нокаутированы и ULK1, и ULK2.

ULK1 имеет множество нижестоящих мишеней фосфорилирования, чтобы способствовать этой индукции изоляционной мембраны / аутофагосомы. Недавно был выяснен механизм аутофагии. Модели предположили, что активный ULK1 непосредственно фосфорилирует Beclin-1 по Ser 14 и активирует фосфоинозитид-3-киназу класса III проаутофагии (PI (3) K), VPS34 комплекс, способствующий индукции аутофагии и созреванию.^[10]

Ulk1 / 2 отрицательно регулируется mTORC1 активность, которая проявляется во время сигналов окружающей среды анаболического типа. Напротив, Ulk1 / 2 активируется AMPK активность от сигналов голодания.^[11]

Ulk1 / 2 может иметь критические роли помимо того, что выполняет ATG1 у дрожжей, включая рост и развитие нейронов.

Взаимодействия

В активном состоянии mTORC1 подавляет аутофагию, фосфорилируя как ULK1, так и ATG13, что снижает киназную активность ULK1. В условиях голодания mTORC1 ингибируется и диссоциирует от ULK1, позволяя ему стать активным. AMPK активируется, когда внутриклеточный AMP увеличивается, что происходит в условиях голодания, что инактивирует mTORC1 и, таким образом, напрямую активирует ULK1. AMPK также непосредственно фосфорилирует ULK1 по множеству сайтов в линкерной области между киназным и С-концевым доменами.^[8]

ULK1 может фосфорилировать себя так же, как ATG13 и RB1CC1, которые являются регуляторными белками; однако прямой субстрат ULK1 не был идентифицирован, хотя недавние исследования показывают, что он фосфорилирует Beclin-1.

Было обнаружено, что при протеотоксическом стрессе ULK1 фосфорилирует адаптерный белок. стр62, который увеличивает сродство связывания p62 с убиквитином.^[8][12]

ULK1 был показан взаимодействовать с Raptor, Beclin1, Класс-III-PI3K, ГАБАРАПЛ2,^[7] ГАБАРАП,^[7][8] SYNGAP1^[9] и SDCBP.^[9]

Структура

ULK1 представляет собой белок массой 112 кДа. Он содержит N-концевой домен киназы, богатую серином и пролином область и C-концевой взаимодействующий домен. Экспериментально показано, что богатая серин-пролином область является местом фосфорилирования mTORC1 и AMPK - отрицательного и положительного регуляторов активности ULK1, соответственно. С-концевой домен содержит два домена, взаимодействующие с микротрубочками и транспортный (MIT), и действует как каркас, который связывает ULK1, ATG13 и FIFP200 вместе с образованием комплекса, необходимого для инициации аутофагии. Домены нацеливания / привязки ранней аутофагии (EAT) на С-конце расположены как домены MIT, состоящие из двух трехспиральных пучков. Домены MIT также опосредуют взаимодействия с мембранами. N-конец содержит домен серин-треонинкиназы. ULK1 также содержит большой цикл активации положительно заряженный конец N и C. Эта область может регулировать активность киназы и играть роль в распознавании различных субстратов. ULK1 и ULK2 обладают значительной гомологией как в C-концевом, так и в N-концевом доменах.^[9]

Посттрансляционные модификации

ULK1 фосфорилируется AMPK на Ser317 и Ser777 для активации аутофагии; mTOR участвует в ингибирующем фосфорилировании ULK1 на Ser757.^[13] Кроме того, ULK1 может аутофосфорилироваться по Thr180 для облегчения самоактивации.^[14]

Нацеливание вируса на ULK1, по-видимому, нарушает аутофагию хозяина. Вирусная протеиназа 3C вируса Коксаки B3 может протеолитически обрабатывать ULK1 путем расщепления остатка 524 глутамина (Q), отделяя N-концевой домен киназы от C-концевого домена нацеливания / связывания (EAT) ранней аутофагии.^[15]

Сопутствующие заболевания

Учитывая роль ULK1 в аутофагии, многие заболевания, такие как рак,^[16] нейродегенеративные расстройства, нарушения нервного развития,^[17] и болезнь Крона^[18] может быть связано с нарушениями регулирования аутофагии.

В частности, при раке ULK1 стал привлекательной терапевтической мишенью.^{[нужна цитата ]} Поскольку аутофагия является признаком выживания клеток, она позволяет опухолям (если они уже сформированы) пережить энергетическую депривацию и другие стрессы, такие как химиотерапевтические препараты. По этой причине может оказаться полезным подавление аутофагии. Таким образом, ингибиторы нацелены на ULK1.^[19]

Рекомендации

1. ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000177169 - Ансамбль, Май 2017
2. GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000029512 - Ансамбль, Май 2017
3. "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
4. "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
5. Куроянаги Х., Ян Дж., Секи Н., Яманучи Й., Сузуки Й., Такано Т. и др. (Июль 1998 г.). «Человеческая ULK1, новая серин / треониновая киназа, родственная UNC-51 киназе Caenorhabditis elegans: клонирование кДНК, экспрессия и хромосомное распределение». Геномика. 51 (1): 76–85. Дои:10.1006 / geno.1998.5340. PMID  9693035.
6. «Ген Entrez: ULK1 unc-51-подобная киназа 1 (C. elegans)».
7. Ro SH, Jung CH, Hahn WS, Xu X, Kim YM, Yun YS и др. (Декабрь 2013). «Отличительные функции Ulk1 и Ulk2 в регуляции липидного обмена в адипоцитах». Аутофагия. 9 (12): 2103–14. Дои:10.4161 / авто.26563. ЧВК  4028344. PMID  24135897.
8. Лин М.Г., Херли Дж. Х. (апрель 2016 г.). «Структура и функция комплекса ULK1 в аутофагии». Текущее мнение в области клеточной биологии. 39: 61–8. Дои:10.1016 / j.ceb.2016.02.010. ЧВК  4828305. PMID  26921696.
9. Лазарус МБ, Новотный CJ, Шокат К.М. (январь 2015). «Структура киназы ULK1, инициирующей аутофагию человека в комплексе с мощными ингибиторами». ACS Химическая биология. 10 (1): 257–61. Дои:10.1021 / cb500835z. ЧВК  4301081. PMID  25551253.
10. Рассел Р.К., Тиан Й., Юань Х., Пак Х.В., Чанг Й.И., Ким Дж. И др. (Июль 2013). «ULK1 вызывает аутофагию, фосфорилируя Beclin-1 и активируя липидкиназу VPS34». Природа клеточной биологии. 15 (7): 741–50. Дои:10.1038 / ncb2757. ЧВК  3885611. PMID  23685627.
11. Ким Дж., Кунду М., Виоллет Б., Гуань К.Л. (февраль 2011 г.). «AMPK и mTOR регулируют аутофагию посредством прямого фосфорилирования Ulk1». Природа клеточной биологии. 13 (2): 132–41. Дои:10.1038 / ncb2152. ЧВК  3987946. PMID  21258367.
12. Лим Дж., Лахенмайер М.Л., Ву С., Лю В., Кунду М., Ван Р. и др. (2015). «Протеотоксический стресс индуцирует фосфорилирование p62 / SQSTM1 с помощью ULK1, чтобы регулировать селективный аутофагический клиренс белковых агрегатов». PLoS Genetics. 11 (2): e1004987. Дои:10.1371 / journal.pgen.1004987. ЧВК  4344198. PMID  25723488.
13. Ким Дж., Кунду М., Виоллет Б., Гуань К.Л. (февраль 2011 г.). «AMPK и mTOR регулируют аутофагию посредством прямого фосфорилирования Ulk1». Природа клеточной биологии. 13 (2): 132–41. Дои:10.1038 / ncb2152. ЧВК  3987946. PMID  21258367.
14. Xie Y, Kang R, Sun X, Zhong M, Huang J, Klionsky DJ, Tang D (02.01.2015). «Посттрансляционная модификация белков, связанных с аутофагией, в макроаутофагии». Аутофагия. 11 (1): 28–45. Дои:10.4161/15548627.2014.984267. ЧВК  4502723. PMID  25484070.
15. Мохамуд И., Ши Дж., Тан Х, Сян П, Сюэ Ю.С., Лю Х. и др. (Ноябрь 2020 г.). «Инфекция, вызванная вирусом Коксаки, вызывает неканоническую аутофагию, независимую от комплексов ULK и PI3K». Научные отчеты. 10 (1): 19068. Дои:10.1038 / s41598-020-76227-7. PMID  33149253.
16. Чен МБ, Цзи XZ, Лю YY, Цзэн П, Сюй XY, Ма Р. и др. (Май 2017). «Сверхэкспрессия Ulk1 при раке желудка человека коррелирует с Т-классификацией пациентов и рецидивом рака». Oncotarget. 8 (20): 33704–33712. Дои:10.18632 / oncotarget.16734. ЧВК  5464904. PMID  28410240.
17. Ли К.М., Хван С.К., Ли Дж.А. (сентябрь 2013 г.). «Нейрональная аутофагия и расстройства нервного развития». Экспериментальная нейробиология. 22 (3): 133–42. Дои:10.5607 / en.2013.22.3.133. ЧВК  3807000. PMID  24167408.
18. Хенкертс Л., Клейнен И., Бринар М., Джон Дж. М., Ван Стин К., Рутгертс П., Вермейр С. (июнь 2011 г.). «Генетические вариации в гене аутофагии ULK1 и риск болезни Крона». Воспалительные заболевания кишечника. 17 (6): 1392–7. Дои:10.1002 / ibd.21486. PMID  21560199. S2CID  44342825.
19. Иган Д.Ф., Чун М.Г., Вамос М., Цзоу Х., Ронг Дж., Миллер С.Дж. и др. (Июль 2015 г.). «Ингибирование малых молекул киназы аутофагии ULK1 и идентификация субстратов ULK1». Молекулярная клетка. 59 (2): 285–97. Дои:10.1016 / j.molcel.2015.05.031. ЧВК  4530630. PMID  26118643.

дальнейшее чтение

• Рассел Р.К., Тиан Й., Юань Х., Пак Х.В., Чанг Й.И., Ким Дж. И др. (Июль 2013). «ULK1 вызывает аутофагию, фосфорилируя Beclin-1 и активируя липидкиназу VPS34». Природа клеточной биологии. 15 (7): 741–50. Дои:10.1038 / ncb2757. ЧВК  3885611. PMID  23685627.
• Нагасе Т., Исикава К., Суяма М., Кикуно Р., Миядзима Н., Танака А. и др. (Октябрь 1998 г.). «Прогнозирование кодирующих последовательностей неидентифицированных генов человека. XI. Полные последовательности 100 новых клонов кДНК из мозга, которые кодируют большие белки in vitro». ДНК исследования. 5 (5): 277–86. Дои:10.1093 / днарес / 5.5.277. PMID  9872452.
• Хартли Дж. Л., Темпл Г. Ф., Браш Массачусетс (ноябрь 2000 г.). «Клонирование ДНК с использованием сайт-специфической рекомбинации in vitro». Геномные исследования. 10 (11): 1788–95. Дои:10.1101 / гр.143000. ЧВК  310948. PMID  11076863.
• Окадзаки Н., Ян Дж., Юаса С., Уэно Т., Коминами Э., Масухо Ю. и др. (Декабрь 2000 г.). «Взаимодействие Unc-51-подобной киназы и белков, связанных с легкой цепью 3, связанных с микротрубочками, в головном мозге: возможная роль везикулярного транспорта в удлинении аксонов». Исследование мозга. Молекулярное исследование мозга. 85 (1–2): 1–12. Дои:10.1016 / S0169-328X (00) 00218-7. PMID  11146101.
• Tomoda T, Kim JH, Zhan C, Hatten ME (март 2004 г.). «Роль Unc51.1 и его партнеров по связыванию в росте аксонов ЦНС». Гены и развитие. 18 (5): 541–58. Дои:10.1101 / gad.1151204. ЧВК  374236. PMID  15014045.
• Young AR, Chan EY, Hu XW, Köchl R, Crawshaw SG, High S, et al. (Сентябрь 2006 г.). «Голодание и ULK1-зависимый цикл Atg9 млекопитающих между TGN и эндосомами». Журнал клеточной науки. 119 (Pt 18): 3888–900. Дои:10.1242 / jcs.03172. PMID  16940348.
• Олсен Дж. В., Благоев Б., Гнад Ф, Мачек Б., Кумар С., Мортенсен П., Манн М. (ноябрь 2006 г.). «Глобальная, in vivo и сайт-специфическая динамика фосфорилирования в сигнальных сетях». Клетка. 127 (3): 635–48. Дои:10.1016 / j.cell.2006.09.026. PMID  17081983. S2CID  7827573.
• Wissing J, Jänsch L, Nimtz M, Dieterich G, Hornberger R, Kéri G, et al. (Март 2007 г.). «Протеомический анализ протеинкиназ с помощью селективного по целевым классам префракционирования и тандемной масс-спектрометрии». Молекулярная и клеточная протеомика. 6 (3): 537–47. Дои:10.1074 / mcp.T600062-MCP200. PMID  17192257.
• Юинг Р.М., Чу П., Элизма Ф., Ли Х., Тейлор П., Клими С. и др. (2007). «Крупномасштабное картирование белок-белковых взаимодействий человека с помощью масс-спектрометрии». Молекулярная системная биология. 3 (1): 89. Дои:10.1038 / msb4100134. ЧВК  1847948. PMID  17353931.
• Чан Е.Ю., Кир С., Туз С.А. (август 2007 г.). «Скрининг siRNA кинома идентифицирует ULK1 как мультидоменный модулятор аутофагии». Журнал биологической химии. 282 (35): 25464–74. Дои:10.1074 / jbc.M703663200. PMID  17595159.